JPH0125754B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、新規セフアム化合物およびその製
造法に関するものである。さらに詳しく述べる
と、この発明は、それ自身抗菌活性を有し、抗生
物質として有用であると同時に、他の抗生物質、
例えば７−アシルアミノ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸類を製造するに用いられる中間体として
も有用な、新規な３，７−ジ置換セフアム−４−
カルボン酸化合物（）、その医薬上許容される
塩類、およびそれらの製造法に関するものであ
る。 この発明の目的する３，７−ジ置換セフアム−
４−カルボン酸化合物は、新規であり、下記一般
式（）で示される。 （式中、R¹はアミノ基、またはフエニル（低
級）アルカノイルアミノ基または低級アルコキシ
イミノで置換されたアミノチアゾリル（低級）ア
ルカノイルアミノ基、R²はカルボキシ基、また
は保護されたカルボキシ基、R³はホルミル基、
ヒドロキシメチル基、またはアシルオキシメチレ
ン基、ＸはＳ、またはSOをそれぞれ意味する） この発明の製造法は、下記の反応式で示され
る。 （式中、R^1aは保護されたアミノ基、R^2aは保
護されたカルボキシ基、R^2bはエステル化された
カルボキシ基、R⁴はアシル基、R⁵は低級アルキ
ル基をそれぞれ意味し、R¹，R²，R³およびＸは
前と同じ意味） 化合物（），（），（）および（）の適当
な塩類としては、ナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
等のアルカリ土類金属塩のような金属塩、アンモ
ニウム塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸
塩、炭酸塩、重炭酸塩のような無機酸塩等の無機
塩基または無機酸との塩類、およびトリメチルア
ミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロ
カイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン塩、
Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキ
シメチルアミノ）メタン塩、フエネチルベンジル
アミン塩のようなアミン塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩のよ
うな有機カルボン酸またはスルホン酸塩、アルギ
ニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リ
ジン塩、セリン塩のような塩基性または酸性アミ
ノ酸塩等の有機塩基または有機塩基との塩類が挙
げられる。 従来、化合物（ａ）は、下記の反応式で示す
ように、(i)化合物（）を還元して化合物（）
および化合物（）の混合物を得、(ii)混合物中か
ら化合物（）を単離し、次いで(iii)化合物（）
を酸化することにより、製造されることが知られ
ている。 （式中、R¹およびR²は前と同じ意味） しかしながら、従来の方法によると、副生成物
として、化合物（ａ）に導き得ない化合物
（）が大量に生成し、しかも化合物（）の物
理的性質が化合物（）のそれと似ているため
に、化合物（）の単離が困難であるという欠点
があつた。 これに対して、この発明の方法によると、上記
のような欠点がなく、化合物（）が容易に製造
できるという利点がある。 上記および下記の説明において、この発明にお
ける種々の定義に含まれる適当な例を説明する
と、次の通りである。 低級の語は、特にことわらない限り、炭素数１
ないし６個の基を含むものを意味する。 低級アルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル等が含まれる。 保護されたアミノ基としては、アミノ基が後記
のようなアシル基、またはベンジル、ベンズヒド
リル、トリチル等のアル（低級）アルキル基のよ
うな慣用されるアミノ保護基で置換されたものが
含まれる。 アシル基およびアシルオキシメチレン基におけ
るアシル部分としては、脂肪族アシル基、芳香族
アシル基、複素環式アシル基、および芳香環また
は複素環で置換された脂肪族アシル基が含まれ
る。 脂肪族アシル基としては、飽和または不飽和、
非環式または環式の基が含まれ、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、
ヘキサノイル等の低級アルカノイル基、メシル、
エタンスルホニル、プロパンスルホニル等の低級
アルカンスルホニル基、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル
基、アクリロイル、メタアクリロイル、クロトノ
イル等の低級アルケノイル基、シクロヘキサンカ
ルボニル等の炭素数３〜７個のシクロアルカンカ
ルボニル基等が含まれる。 芳香族アシル基としてはベンゾイル、トルオイ
ル、キシロイル等のアロイル基、ベンゼンスルホ
ニル、トシル等のアレンスルホニル基等が含まれ
る。 複素環式アシルとしては、フロイル、テノイ
ル、ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリ
ルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、テト
ラゾリルカルボニル等の複素環カルボニル基が含
まれる。 芳香環（１個以上）で置換された脂肪族アシル
基としては、フエニルアセチル、フエニルプロピ
オニル、フエニルヘキサノイル等のフエニル（低
級）アルカノイル基が含まれる。 複素環（１個以上）で置換された脂肪族アシル
基としては、チエニルアセチル、イミダゾリルア
セチル、フリルアセチル、テトラゾリルアセチ
ル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチ
ル、チエニルプロピオニル、チアジアゾリルプロ
ピオニル等が含まれる。 上記アシル基は、さらに１個以上の適当な置換
基を有していてもよい。適当な置換基としては、
カルボキシ基、アミノ基、保護されたアミノ基、
シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ基、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等の低級アルキル基、クロロ、ブロ
モ、ヨード、フルオロ等のハロ基、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の低級ア
ルコキシ基、メチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチル
チオ、ヘキシルチオ等の低級アルキルチチオ基、
メトキシイミノ、エトキシイミノ等の低級アルコ
キシイミノ基等が含まれる。このような置換基を
有するアシル基の適当な例としては、アミノ部分
が、α−クロロアセチル、α，α−ジクロロプロ
ピオニル、α，α−ジブロモブチリル等のハロ
（低級）アルカノイル基、ベンゾイル、フタロイ
ル等のアロイル基、エチルカルバモイル、フエニ
ルカルバモイル、４−クロロフエニルカルバモイ
ル等の低級アルキルもしくはフエニルもしくはハ
ロフエニルで置換されたカルバモイル基、第３級
ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニ
ル基、イソボルニルオキシカルボニル基等のアシ
ル基で保護された５−アミノ−５−カルボキシバ
レリル基等が含まれる。保護されたカルボキシ基
としては、エステル化されたカルボキシ基、およ
びアミド化されたカルボキシ基が含まれる。 エステル化されたカルボキシ基おける適当なエ
ステルとしては、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、
ブチルエステル、イソブチルエステル、第３級ブ
チルエステル、ペンチルエステル、第３級ペンチ
ルエステル、ヘキシルエステル等の低級アルキル
エステル、ビニルエステル、アリルエステル等の
低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プ
ロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、
メトキシメチルエステル、エトキシメチルエステ
ル、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキ
シエチルエステル、１−エトキシエチルエステル
等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステル、
メチルチオメチルエステル、エチルチオメチルエ
ステル、エチルチオエチルエステル、イソプロピ
ルチオメチルエステル等の低級アルキルチオ（低
級）アルキルエステル、２−ヨードエチルエステ
ル、２，２，２−トリクロロエチルエステル等の
ハロ（低級）アルキルエステル、アセトキシメチ
ルエステル、プロピオニルオキシメチルエステ
ル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオ
キシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエ
ステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、２
−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニル
オキシエチルエステル等の低級アルカノイルオキ
シ（低級）アルキルエステル、メシルメチルエス
テル、２−メシルエチルエステル等の低級アルカ
ンスルホニル（低級）アルキルエステル、ベンジ
ルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４
−ニトロベンジルエステル、フエネチルエステ
ル、トリチルエステル、ジフエニルメチルエステ
ル、ビス（メトキシフエニル）メチルエステル、
３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒド
ロキシ−３，５−ジ第３級ブチルベンジルエステ
ル等の１個以上の置換基を有していてもよいフエ
ニル（低級）アルキルエステル、フエニルエステ
ル、トリルエステル、第３級ブチルフエニルエス
テル、キシリルエステル、メシチルエステル、ク
メニルエステル、サリチルエステル等の１個以上
の置換基を有していてもよいアリールエステル、
トリ（低級）アルキルシリル化合物、ジ（低級）
アルキル（低級）アルコキシシリル化合物、また
はトリ（低級）アルコキシシリル化合物等のシリ
ル化合物とのエステル、例えばトリメチルシリル
エステル、トリエチルシリルエステル等のトリ
（低級）アルキルシリルエステル、ジメチルメト
キシシリルエステル、ジメチルエトキシシリルエ
ステル、ジエチルメトキシシリルエステル等のジ
（低級）アルキル（低級）アルコキシシリルエス
テル、トリメトキシシリルエステル、トリエトキ
シシリルエステル等のトリ（低級）アルコキシシ
リルエステル等が含まれる。 R¹，R^1a，R²，R^2a，R^2b，R³，R⁴およびR⁵の
さらに好ましい例を説明すると、次の通りであ
る。 R¹の好ましい例としては、アミノ基、および
フエニルアセトアミド、フエニルプロピオンアミ
ド等のフエニル（低級）アルカノイルアミノ基、
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド等の低級アルコキシイ
ミノで置換されたアミノチアゾリル（低級）アル
カノイルアミノ基等が挙げられる。 R^1aの好ましい例としては、フエニルアセトア
ミド、フエニルプロピオンアミド等のフエニル
（低級）アルカノイルアミノ基、フエノキシアセ
トアミド等のフエノキシ（低級）アルカノイルア
ミノ基等が挙げられる。 R²の好ましい例としては、カルボキシ基、お
よびエステル化されたカルボキシ基、例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、第３級ブトキシカルボニル等の低
級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル、ジフエニルメトキシカルボニル、トリチ
ルオキシカルボニル等のモノ（もしくはジもしく
はトリ）フエニル（低級）アルコキシカルボニル
基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル等のニ
トロフエニル（低級）アルコキシカルボニル基が
挙げられる。 R^2aおよびR^2bの好ましい例としては、R²につ
いて例示したようなエステル化されたカルボキシ
基が挙げられる。 R³の好ましい例としては、ホルミル基、ヒド
ロキシメチル基、ホルミルオキシメチレン、アセ
トキシメチレン、プロピオニルオキシメチレン等
の低級アルカノイルオキシメチレン基等が挙げら
れる。 R⁴の好ましい例としては、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル等の低級アルカノイル基等が挙
げられる。 R⁵の好ましい例としては、メチル、エチル、
プロピル等が挙げられ、最も好ましいのはメチル
である。 この発明の方法をさらに詳細に説明すると、次
の通りである。 方法 １ 化合物（ａ）またはその塩類は、化合物
（）またはその塩類を還元することにより製造
される。 原料化合物（）またはその塩類は、公知の化
合物であり、例えば下式で示すように、化合物
（ａ）に３ハロゲン化ほう素を反応させ、得られ
る化合物を水で処理することにより製造される。 （式中、X′はハロゲンを意味し、R¹およびR²
は前と同じ意味） 化合物（）またはその塩類の還元反応は、２
−セフエム化合物をセフアム化合物に変換するた
めに慣用される方法によつて行なわれ、そのうち
好ましい方法としては、塩酸、硫酸、ぎ酸、酢酸
等の酸と亜鉛、鉄、銅等の金属、ナトリウムアマ
ルガム、亜鉛アマルガム、アルミニウムアマルガ
ム等の金属アマルガム、亜鉛−銅カツプル、塩化
第１クロム、臭化第１クロム、酢酸第１クロム等
の酸化され得る金属塩等による方法、およびパラ
ジウム炭素、パラジウムスポンジ、ラネーニツケ
ル、白金、白金黒、酸化白金、ロジウム炭素、ロ
ジウムアルミナ、ルテニウム炭素、ウイルキンソ
ン型ロジウム（）コンプレツクス等の慣用触媒
を用いる慣用される接触還元等が含まれる。 この反応は、通常、水、メタノール、エタノー
ル等のアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン等の慣用される溶媒、そ
の他この反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行な
われる。反応温度は特に限定されないが、冷却下
ないしやや加温する程度で行なうのが好ましい。 方法 ２ 化合物（a′）またはその塩類は、化合物（
ａ）またはその塩類を、−Ｓ−を−SO−に変換す
るために慣用される方法にしたがつて酸化するこ
とにより製造される。 方法 ３ 化合物（ｂ）またはその塩類は、化合物（
ａ）もしくは化合物（a′）またはそれらの塩類
を酸化することにより製造される。 酸化反応は、ヒドロキシメチル基をホルミル基
に変換するために慣用される方法によつて行なわ
れ、そのうち好ましい方法としては、強い酸化
剤、例えば酸化クロム、クロム酸ナトリウム、ク
ロム酸カリウム、酸化クロム−ピリジンコンプレ
ツクス等のクロム化合物またはその塩類、２酸化
マンガン、マンガン酸カリウム、マンガン酸ナト
リウム、過マンガン酸カリウム等のマンガン化合
物またはその塩類、臭素等のハロゲン等、硫酸銅
等の銅化合物、酸化銀等の銀化合物、アルデヒド
もしくはケトン、例えばアセトン等とナトリウム
第３級ブトキサイド等のアルカリ金属アルコキサ
イドもしくはアルミニウムイソプロポキサイド等
のアルミニウムアルコキサイドとの組合せ、Ｎ−
ブロモサクシンイミド、Ｎ−クロロサクシンイミ
ド等のＮ−ハロイミド、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド等のカルボジイミドとジメチル
スルホキサイドとの組合せ等を用いる方法が含ま
れる。 カルボジイミドとメチルスルホキサイドとの組
合せを用いる場合、反応はピリジン、トリエチル
アミン等の塩基、比較的強い酸、例えば塩酸等の
無機酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸等のハ
ロアルカン酸、メタンスルホン酸等のアルカンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸等のアレーンスルホン酸のような有機カ
ルボン酸もしくはスルホン酸の存在下に行なうの
が好ましい。 これらの反応は、通常ベンゼン、クロロホル
ム、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、
メタノール、エタノール等の溶媒、その他この反
応に悪影響及ぼさない溶媒中で行なわれる。反応
温度は特に限定されないが、冷却下ないし加熱下
に行なうのが好ましい。 反応生成物（ｂ）は、下式で示されるフエノ
ール型互変異性体を含むものである。 また、この酸化反応をアシル化剤の存在下に行
なうと、化合物（ｃ）が直接得られる。 方法 ４ 化合物（ｃ）またはその塩類は、化合物（
ｂ）またはその塩類にアシル化剤を反応させるこ
とにより製造される。 アシル化剤としては、下式 R⁴−OH （） （式中、R⁴はアシル基を意味する） で示される酸もしくはそのカルボキシ基における
反応性誘導体またはそれらの塩類が用いられる。 カルボキシ基における反応性誘導体の適当な例
としては、例えば酸ハライド、酸無水物、活性ア
ミド、活性エステル等が含まれるが、さらに好ま
しいものとしては、酸クロライド、酸ブロマイド
等の酸ハライド、置換燐酸（例えばジアルキル燐
酸、フエニル燐酸、ジフエニル燐酸、ジベンジル
燐酸、ハロゲン化燐酸等）混合無水物、ジアルキ
ル亜燐酸混合無水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫
酸混合無水物、硫酸混合無水物、アルキル炭酸混
合無水物、脂肪酸カルボン酸（例えばピパリン
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチルブ
タン酸、トリクロロ酢酸等）混合無水物、芳香族
カルボン酸（例えば安息香酸等）混合無水物等の
混合無水物、対称型酸無水物、イミダゾール、４
−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリ
アゾール、テトラゾール等との活性アミド、シア
ノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジ
メチルアミノメチルエステル、ビニルエステル、
プロバルギルエステル、ｐ−ニトロフエニルエス
テル、２，４−ジニトロフエニルエステル、トリ
クロロフエニルエステル、ペンタクロロフエニル
エステル、メシルフエニルエステル、フエニルア
ゾフエニルエステル、フエニルチオエステル、ｐ
−ニトロフエニルチオエステル、ｐ−クレジルチ
オエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピ
ラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジル
エステル、８−キノリルチオエステル、Ｎ−ヒド
ロキシ化合物（例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキ
シルアミン、１−ヒドロキシ−２（1H）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロベンゾトリ
アゾール等）とのエステル等の活性エステルが含
まれる。 上記化合物（）の反応性誘導体は、用いられ
る化合物（）の種類および反応条件に応じて適
宜選択される。 化合物（）の適当な塩類としては、ナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩の
ような無機塩基との塩類、トリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
塩、ピリジン塩等の第３級アミン塩のような有機
塩基との塩類が含まれる。 この反応は、通常、水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、
メチレンクロライド、エチレンクロライド、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ピリジン等の慣用される溶媒、そ
の他この反応に悪影響を及ぼさない溶媒、または
それらの混合物中で行なわれる。 この反応において、アシル化剤を遊離酸または
その塩の形で用いる際には、例えばＮ，N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキ
シル−N′−モルホリノエチルカルボジイミド、
Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノ
シクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，N′−ジ
エチルカルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソプロピ
ルカルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボ
ジイミド化合物、Ｎ，N′−カルボニルビス（２
−メチルイミダゾール）等のビスイミダゾリド化
合物、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシ
ルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキシ
ルイミン等のイミン化合物、エトキシアセチレ
ン、β−クロロビニルエチルエーテル等のオレフ
イン系またはアセチレン系化合物、１−（４−ク
ロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−
1H−ベンゾトリアゾール、Ｎ−エチルベンズイ
ソオキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−ス
ルホフエニル）イソオキサゾリウムヒドロキサイ
ド分子内塩、ポリ燐酸、トリアルキルホスフアイ
ト、ポリ燐酸エチルエステル、ポリ燐酸イソプロ
ピルエステル、オキシ塩化燐、３塩化燐、ジエチ
ルクロロホスフアイト、オルトフエニレン、クロ
ロホスフアイト等の燐化合物、塩化チオニル、塩
化オキサリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと
塩化チオニル、オキシ塩化燐、ホスゲン等との反
応で得られるビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存
在下に行なうのが好ましい。 反応温度は特に限定されないが、冷却下ないし
加熱下に行なうのが好ましい。 この反応において、原料化合物として、R¹が
アミノ基である化合物（ｂ）またはその塩類を
用いた場合には、そのアミノ基がアシル化される
ことがあるが、この場合もこの発明に含まれる。 方法 ５ 化合物（c″）またはその塩類は、化合物（
c′）またはその塩類を、アミノ保護基の脱離反応
に付すことにより製造される。 脱離反応は、加水分解、還元等の脱離反応に慣
用される方法にしたがつて行なわれる。これらの
方法は、脱離される保護基の種類に応じて選択さ
れる。 加水分解には、酸を用いる方法（酸性加水分
解）、塩基を用いる方法（塩基性加水分解）、ヒド
ラジンを用いる方法等が含まれる。 これらの方法のうち、酸を使用する方法はアシ
ル基のような保護基の脱離に用いられる最も一般
的な方法の１つであり、例えば置換もしくは非置
換低級アルカノイル、置換もしくは非置換低級ア
ルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アル
（低級）アルコキシカルボニル、低級シクロアル
コキシカルボニル、置換フエニルチオ、置換アル
キリデン、置換アラルキリデン、置換シクロアル
キリデン等の基の脱離に適用される。酸性加水分
解に使用される酸としては、ぎ酸、トリフルオロ
酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、塩酸、陽イオン交換樹脂等の有機および無
機の酸が挙げられる。これらのうち、ぎ酸、トリ
フルオロ酢酸、塩酸等のように、例えば中和、減
圧蒸留等の慣用される方法で容易に反応混合物か
ら除去できるものが好ましい。これらの酸は、原
料化合物（c′）および目的化合物（c″）の化
合的性質、並びに脱離される保護基の種類に応じ
て適宜選択される。酸性加水分解は、溶媒の存在
下または不存在下に行なわれる。適当な溶媒とし
ては、水、慣用される有機溶媒またはそれらの混
合物等のこの反応に悪影響を及ぼさないものが用
いられる。トリフルオロ酢酸を用いる酸性加水分
解は、通常アニソールの添加によつて促進され
る。 塩基を使用する方法は、例えばアシル基、好ま
しくはトリフルオロアセチル等のハロアルカノイ
ル基等の脱離に適用される。使用される塩基とし
ては、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水酸化マグ
ネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ
土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭
酸アルカリ金属、炭酸マグネシウム、炭酸カルシ
ウム等の炭酸アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金
属、燐酸マグネシウム、燐酸カルシウム等の燐酸
アルカリ土類金属、燐酸水素２ナトリウム、燐酸
水素２カリウム等の燐酸水素アルカリ金属等、お
よび有機塩基、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム等の酢酸アルカリ金属、トリメチルアミン、
トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコ
リン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕−
５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，
２〕オクタン、１，５−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕−７−ウンデセン、陰イオン交換樹脂等
が挙げられる。塩基を用いる加水分解は、水、慣
用される有機溶媒またはそれらの混合物中で行な
われることが多い。 ヒドラジンを用いる加水分解は、サクシニル、
フタロイル等の２塩基性アシル基の脱離に用いら
れる。 還元的脱離方法は、アシル基、例えばトリクロ
ロエトキシカルボニル等のハロ（低級）アルコキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル等の置換もし
くは非置換アル（低級）アルコキシカルボニル
基、２−ピリジルメトキシカルボニル基等、およ
びベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のアラ
ルキル基の脱離に適用される。還元方法として
は、例えば水素化ほう素ナトリウム等の水素化ほ
う素アルカリ金属による還元、慣用される接触還
元等が含まれる。 さらに、保護基がハロ（低級）アルコキシカル
ボニルまたは８−キノリルオキシカルボニル等の
場合には、銅、亜鉛等の重金属で処理することに
より脱離される。 また、アシル基は、オキシ塩化燐等のイミノハ
ロゲン化剤、およびメタノール、エタノール等の
低級アルカノールのようなイミノエーテル化剤で
処理し、必要に応じて加水分解することによつて
も脱離される。 反応温度は特に限定されず、原料化合物および
目的化合物の化学的性質、保護基の種類、並びに
用いられる脱離方法に応じて適宜選択されるが、
冷却下、室温ないし僅かに加温する程度の緩和な
条件下に反応を行なうことが望ましい。 さらに、この方法には、R²の保護されたカル
ボキシ基がこの反応中または後処理中に遊離のカ
ルボキシ基に変換される場合をも包含する。 方法 ６ 化合物（ｃ）またはその塩類は、化合物
（c″）もしくはそのアミノ基における反応性誘
導体またはそれらの塩類に、化合物（）もしく
はそのカルボキシ基における反応性誘導体または
それらの塩類を反応させることにより製造され
る。 化合物（c″）のアミノ基における反応性誘導
体としては、イソシアナト、イソチオシアナト、
化合物（c″）とトリメチルシリルアセトアミ
ド、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド等の
シリル化合物との反応生成物、アセトアルデヒ
ド、イソペントアルデヒド、ベンズアルデヒド、
サリチルアルデヒド、フエニルアセトアルデヒ
ド、ｐ−ニトロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベ
ンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、
ヒドロキシナフトアルデヒド、フルフラール、チ
オフエンカルボアルデヒド等のアルデヒド化合
物、または対応する水化物、アセタール、ヘミア
セタールもしくはエノレートとの反応生成物、ア
セトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、アセチルアセトン、アセト酢酸エチル等
のケトン化合物または対応するケタール、ヘミケ
タール、もしくはエノレートとの反応生成物、オ
キシ塩化燐、３塩化燐等の燐化合物との反応生成
物、および塩化チオニル等の硫黄化合物との反応
生成物等、アミド化反応において慣用される反応
性誘導体が挙げられる。 化合物（）のカルボキシ基における反応性誘
導体としては、例えば酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステル等が含まれるが、特に好
ましいものとしては、酸クロリド、酸ブロミド等
の酸ハライド、置換燐酸（例えばジアルキシ燐
酸、フエニル燐酸、ジフエニル燐酸、ジベンジル
燐酸、ハロゲン化燐酸等）混合無水物、ジアルキ
ル亜燐酸混合無水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫
酸混合無水物、硫酸混合無水物、アルキル炭酸混
合無水物、脂肪族カルボン酸（例えばピパリン
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチルブ
タン酸、トリクロロ酢酸等）混合無水物、芳香族
カルボン酸（例えば安息香酸等）混合無水物等の
混合無水物、対称型酸無水物、イミダゾール、４
−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリ
アゾール、テトラゾール等との活性アミド、シア
ノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジ
メチルアミノメチルエステル、ビニルエステル、
プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフエニルエス
テル、２，４−ジニトロフエニルエステル、トリ
クロロフエニルエステル、ペンタクロロフエニル
エステル、メシルフエニルエステル、フエニルア
ゾフエニルエステル、フエニルチオエステル、ｐ
−ニトロフエニルチオエステル、ｐ−クレジルチ
オエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピ
ラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジル
エステル、８−キノリルチオエステル、Ｎ−ヒド
ロキシ化合物（例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキ
シアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロベンゾトリ
アゾール等）とのエステル等の活性エステルなど
が含まれる。 上記化合物（）の反応性誘導体は、用いられ
る化合物（）の種類および反応条件に応じて適
宜選択される。 この反応は、通常、水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、
メチレンクロライド、エチレンクロライド、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ピリジン等の慣用される溶媒、そ
の他この反応に悪影響を及ぼさない溶媒、または
それらの混合物中で行なわれる。 この反応において、アシル化剤（）が遊離酸
またはその塩の形で用いられる際には、例えば
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ
−シクロヘキシル−N′−モルホリノエチルカル
ボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−ジ
エチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、
Ｎ，N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，N′−ジ
イソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−
N′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ，N′−カル
ボニルビス（２−メチルイミダゾール）等のビス
イミダゾリド化合物、ペンタメチレンケテン−Ｎ
−シクロヘキシルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ
−シクロヘキシルイミン等のイミン化合物、エト
キシアセチレン、β−クロロビニルエチルエーテ
ル等のオレフイン系またはアセチレン系化合物、
１−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６
−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール、Ｎ−エチ
ルベンズイソオキサゾリウム塩、２−エチル−５
−（ｍ−スルホフエニル）イソオキサゾリウムヒ
ドロキサイド分子内塩、ポリ燐酸、トリアルキル
ホスフアイト、ポリ燐酸エチルエステル、ポリ燐
酸イソプロピルエステル、オキシ塩化燐、３塩化
燐、ジエチルクロロホスフアイト、オルトフエニ
レンクロロホスフアイト等の燐化合物、塩化チオ
ニル、塩化オキサリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドと塩化チオニル、オキシ塩化燐、ホスゲン
等との反応で得られるビルスマイヤー試薬等の縮
合剤の存在下に行なうのが好ましい。 反応温度は特に限定されないが、冷却下ないし
加温下に行なうのが好ましい。 方法 ７ 化合物（ｅ）またはその塩類は、化合物（
ｄ）またはその塩類を、カルボキシ保護基の脱離
反応に付すことにより製造される。 この反応に用いる方法には、加水分解、還元等
の慣用される方法が含まれる。 この方法における加水分解には、酸、塩基等を
用いる慣用方法が含まれる。 酸および塩基の適当な例としては、方法５につ
いて例示したものが含まれる。さらに酸性または
塩基性加水分解は、方法５と同様に行なわれる。 この方法における還元方法も、方法５と同様に
行なわれる。 方法 ８ 化合物（ｆ）またはその塩類は、化合物（
ｅ）またはその塩類にエステル化剤を反応させる
ことにより製造される。 エステル化剤としては、ヒドロキシ化合物およ
びその反応性均等物が含まれる。 ヒドロキシ化合物の適当な例としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、第３級ブチル
アルコール等の低級アルカノール、ジフエニルメ
タノール等のジフエニル（低級）アルカノール、
４−ニトロベンジルアルコール等のニトロフエニ
ル（低級）アルカノール等が含まれる。 ヒドロキシ化合物の反応性均等物としては、ブ
ロマイド、ヨーダイド等のハライド、ジアゾ化合
物等の慣用されるものが含まれる。 この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスル
ホキサイド、その他この反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒等のような溶媒の存在下または不存在下に
行なわれる。反応温度は特に限定されないが、冷
却下ないし加熱下に行なうのが好ましい。また、
ヒドロキシ化合物が液体であるときには、溶媒を
兼ねて用いることができる。 この反応は、方法５で例示したような無機また
は有機塩基の存在下に行なうのが好ましい。 方法 ９ 化合物（）またはその塩類は、化合物（
ｃ）またはその塩類に、炭素−炭素二重結合を開
裂し得る酸化剤を反応させることにより製造され
る。 適当な酸化剤としては、オゾンまたは過マンガ
ン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム等のマン
ガン化合物、４酸化オスミウム等のオスミウム化
合物等が含まれる。 酸化剤としてオゾンを用いる場合には、得られ
る化合物（すなわちオゾナイド）を方法１で例示
した還元剤、または水素化ほう素ナトリウム、ジ
ボラン等のほう素化合物、ジメチルスルフイド等
のジ（低級）アルキルスルフイド等で処理するこ
とが必要である。 この反応は、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノー
ル等の低級アルカノール、クロロホルム、メチレ
ンクロライド、アセトン、テトラヒドロフラン、
ベンゼン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、その他この反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒中で行なうのが好ましい。反応温度は特
に限定されないが、冷却下ないし加熱下に行なう
のが好ましい。 この反応において、反応条件によつては、Ｘが
−Ｓ−である化合物（ｃ）からＸが−SO−で
ある化合物（）が得られることがあるが、この
場合もこの発明に含まれる。 化合物（）は、下式 （式中、R¹，R²およびＸは前と同じ意味） で示される平衡状態にあるが、これら互変異性体
（）および（′）の両者は、何れもこの発明に
含まれる。 目的化合物（）およびその医薬上許容される
塩類は、高い抗菌力を示し、グラム陽性菌および
グラム陰性菌を含む広範囲の病原微生物の生育を
阻害するので、抗菌性物質として有用である。 目的化合物（）の有用性を明らかにするため
に、化合物（）のうち代表的なものについて試
験結果を示すと、次の通りである。 試験管内抗菌活性 (1) 試験方法 下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗
菌活性を測定した。 トリプチケース・ソーイ・ブロス中で一夜培養
した試験菌株の１白金耳を、各濃度の化合物を含
むハート・インフユージヨン・アガー（HI寒天）
に接種し、37℃で20時間培養した後、最低発育阻
止濃度（MIC）をμｇ／ml単位で測定した。 (2) 試験化合物 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセ
トキシメチレンセフアム−４−カルボン酸（シン
異性体） (3) 試験結果

【表】 この発明の化合物（）を予防および／または
治療の目的で投与するにあたつては、この発明の
化合物（）を有効成分とし、これに医薬上許容
される担体、例えば経口、非経口、もしくは外用
の有機もしくは無機、固体または液体の賦形薬を
加えた製剤の形で使用できる。このような製剤と
しては、カプセル、錠剤、顆粒剤、軟膏、坐剤等
の固体、および液剤、けんだく剤、乳剤等の液体
が含まれる。さらに、必要に応じて前記製剤中に
補助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、その
他繁用される添加剤を含有させることができる。 化合物の投与量は、患者の年令、状態、疾病の
種類、病状、および化合物（）の種類により異
なるがこの発明の目的化合物を平均１回につき50
mg、100mg、250mgまたは500mgの量を投与すれば、
病原菌による疾病に対して有効であることが判明
した。一般に、化合物（）は、１mg／Kgないし
100mg／Kg、好ましくは５mg／Kgないし50mg／Kg
の量で投与することができる。 さらに、目的化合物（）およびその塩類は、
他の抗生物質、例えば７−アシルアミノ−３−セ
フエム−４−カルボン酸およびその塩類の合成中
間体としても有用である。この発明によつて化合
物（）またはその塩類から導かれる化合物
（）またはその塩類は、ドイツ特許公開明細書
第2810922号に記載されているように、７−アシ
ルアミノ−３−セフエム−４−カルボン酸に導く
ことができる。 次に、この発明を、実施例および製造例によつ
てさらに詳細に説明する。 実施例 １ (1) ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−ヒド
ロキシメチル−２−セフエム−４−カルボン酸
第３級ブチルエステル（9.0ｇ）をエタノール
（300ml）に溶かした溶液に、10％パラジウム炭
素（16ｇ）および酢酸（50ml）のけんだく液を
加え、この混合物を20気圧の水素中65℃で９時
間接触還元する。不溶物を去し、液を減圧
下に濃縮する。残留物を酢酸エチル（150ml）
に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7.5
に調整する。有機層を分取し、塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に濃縮する。残留物を石油エーテル
で粉末化し、粉末を収すると、７−（２−フ
エニルアセトアミド）−３−ヒドロキシメチル
セフアム−４−カルボン酸第３級ブチルエステ
ル（5.0ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3270，1750，1720，1640cm^-1 NMRスペクトル、δ（DMSO−d₆，ppm） 1.45（9H，ｓ） 2.90（2H，ｍ） 3.55（2H，ｓ） 3.67（2H，ｍ） 4.47（1H，ｍ） 4.83（1H，ｔ，Ｊ＝５Hz） 5.03（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 5.35（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz） 7.27（5H，ｓ） 9.07（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (2) ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−ヒド
ロキシメチルセフアム−４−カルボン酸第３級
ブチルエステル（7.1ｇ）をジメチルスルホキ
サイド（30ml）およびベンゼン（80ml）に溶か
した溶液に、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（10.8ｇ）およびピリジン（1.4ｇ）
を加える。この溶液に、トリフルオロ酢酸
（1.0ｇ）を室温で撹拌下に加え、一夜撹拌す
る。不溶物を去し、液に酢酸エチル（100
ml）および水（100ml）を加える。過後、有
機層を分取してPH3.0に調整し、水および塩化
ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物
を石油エーテルで粉末化すると、７−（２−フ
エニルアセトアミド）−３−ホルミルセフアム
−４−カルボン酸第３級ブチルエステル（7.0
ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3270，2110，1760，1730，1650cm^-1 NMRスペクトル、δ（DMSO−d₆，ppm） 1.58（9H，ｓ） 3.20（3H，ｍ） 3.50（2H，ｓ） 5.0（2H，ｍ） 5.35（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz） 7.23（5H，ｓ） 9.93（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 9.57（1H，ｓ） (3) ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−ホル
ミルセフアム−４−カルボン酸第３級ブチルエ
ステル（2.0ｇ）を無水酢酸（５ml）に溶かし
た溶液に、無水酢酸ナトリウム（1.0ｇ）を加
え、65ないし70℃で１時間撹拌する。得られる
溶液液に、水（200ml）および酢酸エチル（200
ml）を加え、PH8.0に調整する。有機層を分取
し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶液を減圧下に濃縮する
と、mp178〜183℃の７−（２−フエニルアセト
アミド）−３−アセトキシメチレンセフアム−
４−カルボン酸第３級ブチルエステル（1.6ｇ）
を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3250，1770，1730，1645cm^-1 NMRスペクトル、δ（CDCl₃，ppm） 1.43（9H，ｓ） 2.15（3H，ｓ） 3.40（2H，AB−ｑ，Ｊ＝15Hz） 3.60（2H，ｓ） 5.37（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 5.50（1H，ｓ） 5.82（1H，dd，Ｊ＝５Hz，９Hz） 6.20（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 7.28（6H，ｓ） (4) ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−アセ
トキシメチレンセフアム−４−カルボン酸第３
級ブチルエステル（1.9ｇ）を酢酸エチル（16
ml）およびメタノール（16ml）に溶かした溶液
に、オゾンガスを通じる。得られる溶液に、ジ
メチルスルフイド（0.5ml）を加え、室温で30
分間撹拌する。溶液を酢酸エチル（200ml）に
加え、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残留
物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラ
フイーに付し、酢酸エチル：ジイソプロピルエ
ーテル（１：５）混合物で溶離する。溶離液を
減圧下に濃縮すると、７−（２−フエニルアセ
トアミド）−３−ヒドロキシ−３−セフエム−
４−カルボン酸第３級ブチルエステル（0.83
ｇ）を得る。 IRスペクトル（CHCl₃） 3410，3310，1773，1724，1672cm^-1 NMRスペクトル、δ（CDCl₃，ppm） 1.55（9H，ｓ） 3.35（2H，AB−ｑ，Ｊ＝12Hz） 3.66（2H，ｓ） 4.95（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz） 5.34（１／3H，ｓ） 5.64（1H，dd，Ｊ＝９Hz，４Hz） 6.77（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 7.34（5H，ｓ） 11.96（２／3H，ブロードｓ） 実施例 ２ ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−アセト
キシメチレンセフアム−４−カルボン酸第３級ブ
チルエステル（0.5ｇ）をメチレンクロライド
（10ml）およびエタノール（５ml）に溶かした溶
液に、オゾンガスを−60℃で10分間通じた後、窒
素ガスを通して過剰のオゾンを除く。得られる溶
液に、ジメチルスルフイド（0.16ml）を室温で加
え、１時間撹拌する。溶液に酢酸エチル（100ml）
および水（200ml）を加え、有機層を分取し、水
および塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮すると、７
−（２−フエニルアセトアミド）−３−ヒドロキシ
−３−セフエム−４−カルボン酸第３級ブチルエ
ステル−１−オキサイド（0.35ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3250，1780，1720，1660cm^-1 NMRスペクトル、δ（CDCl₃，ppm） 1.60（9H，ｓ） 3.67（2H，ｓ） 3.73（２，ｍ） 4.50（1H，ｍ） 5.00（1H，ｍ） 7.13（1H，ｍ） 7.35（5H，ｓ） 実施例 ３ (1) ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−ヒド
ロキシメチル−２−セフエム−４−カルボン酸
（19.0ｇ）を酢酸（150ml）および水（50ml）に
溶かした溶液に、パラジウム炭素（20ｇ）およ
び酢酸（50ml）のけんだく液を加え、この混合
物を20Kg／cm²の水素中、70℃で５時間接触還元
する。過後、液を減圧下に濃縮する。残留
物を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸
エチルで洗浄し、PH3.0に調整し、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
濃縮すると、７−（２−フエニルアセトアミド）
−３−ヒドロキシメチルセフアム−４−カルボ
ン酸（14ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3270，1740，1650cm^-1 NMRスペクトル、δ（DMSO−d₆，ppm） 2.95（2H，ｍ） 3.58（2H，ｓ） 3.67（2H，ｍ） 4.58（1H，ｍ） 5.06（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 5.33（3H，ｍ） 7.33（5H，ｓ） 9.06（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (2) ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−ヒド
ロキシメチルセフアム−４−カルボン酸（7.0
ｇ）を酢酸エチル（100ml）およびテトラヒド
ロフラン（20ml）に溶かした溶液に、ジフエニ
ルジアゾメタン（４ｇ）を含む酢酸エチル溶液
を撹拌下に加え、室温で１時間撹拌する。得ら
れる溶液に酢酸を加え、減圧下に濃縮する。残
留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラ
フイーに付し、酢酸エチル：ジイソプロピルエ
ーテル混合物で溶離する。溶離液を減圧下に濃
縮すると、７−（２−フエニルアセトアミド）−
３−ヒドロキシメチルセフアム−４−カルボン
酸ジフエニルメチルエステル（2.5ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3250，1740，1660cm^-1 NMRスペクトル、δ（CDCl₃，ppm） 2.73（2H，ｍ） 3.55（2H，ｍ） 3.70（4H，ｍ） 4.87（1H，ｍ） 5.13（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 5.83（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz） 6.93（1H，ｓ） 7.3（15H，ｍ） 7.50（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (3) ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−ヒド
ロキシメチルセフアム−４−カルボン酸ジフエ
ニルメチルエステル（1.5ｇ）をジメチルスル
ホキサイド（７ml）およびベンゼン（15ml）に
溶かした溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（1.8ｇ）およびピリジン（0.23ｇ）を加
える。得られる溶液に、トリフルオロ酢酸
（0.17ｇ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌す
る。過後、液を酢酸エチル（100ml）およ
び水（100ml）の混合物中に注入する。溶液を
PH3.0に調整し、酢酸エチル層を分取し、塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下に濃縮す
る。不溶物を去し、液をシリカゲルを用い
てカラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エチ
ル：メチレンクロライト混合液で溶離する。溶
離液を減圧下に濃縮すると、７−（２−フエニ
ルアセトアミド）−３−ホルミルセフアム−４
−カルボン酸ジフエニルメチルエステル（0.6
ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3300，1760，1720，1660cm^-1 NMRスペクトル、δ（CDCl₃，ppm） 3.06（2H，ｍ） 3.57（2H，ｍ） 5.13（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 5.40（1H，ｍ） 5.65（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz） 6.97（1H，ｓ） 7.00（1H，ｍ） 7.33（15H，ｍ） 9.58（1H，ｓ） (4) ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−ホル
ミルセフアム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステル（0.5ｇ）を無水酢酸（２ml）に溶
かした溶液に、酢酸ナトリウム（0.23ｇ）を加
え、50℃で1.5時間撹拌する。得られる溶液を、
酢酸エチル（60ml）および水（50ml）の混合物
に加え、炭酸水素ナトリウムでPH7.2に調整す
る。有機層を分取し、塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を
減圧下に濃縮すると、７−（２−フエニルアセ
トアミド）−３−アセトキシメチレンセフアム
−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
（0.4ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3300，1760，1740，1685cm^-1 NMRスペクトル、δ（CDCl₃，ppm） 2.10，2.18（3H，ｓ，ｓ） 3.26（2H，ｍ） 3.62（2H，ｓ） 5.11−5.78（3H，ｍ） 6.40（1H，ｍ） 6.83，6.90（1H，ｓ，ｓ） 7.3（15H，ｍ） (5) ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−アセ
トキシメチレンセフアム−４−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル（0.3ｇ）を酢酸エチル
（５ml）およびメタノール（５ml）に溶かした
溶液に、オゾンガスを−60℃で通じる。得られ
る溶液に、ジメチルスルフイド（0.1ml）を加
え、室温で１時間撹拌する。溶液を減圧下に濃
縮し、残留物をシリカゲルを用いてカラムクロ
マトグラフイーに付し、酢酸エチル：ジイソプ
ロピルエーテル混液で溶離する。溶離液を減圧
下に濃縮すると、７−（２−フエニルアセトア
ミド）−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステル（0.09
ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3340，1760，1660，1630cm^-1 NMRスペクトル、δ（CDCl₃，ppm） 3.28（2H，ｍ） 3.63（2H，ｍ） 5.08（2H，ｍ） 5.67（1H，ｍ） 6.53（1H，ｍ） 6.90（1H，ｓ） 7.33（15H，ｍ） 実施例 ４ (1) ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−ヒド
ロキシメチルセフアム−４−カルボン酸（2.0
ｇ）をジメチルスルホキサイド（20ml）に溶か
した溶液に、４−ニトロベンジルブロマイド
（1.64ｇ）およびトリエチルアミン（0.73ｇ）
を加え、室温で１時間撹拌する。得られる溶液
を、水（200ml）および酢酸エチル（200ml）の
混合液中に注入し、有機層を分取する。有機層
に水（200ml）を加え、炭酸水素ナトリウムで
PH7.5に調整する。有機層を分取し、水および
塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残
留物をジイソプロピルエーテルで粉末化する
と、７−（２−フエニルアセトアミド）−３−ヒ
ドロキシメチルセフアム−４−カルボン酸４−
ニトロベンジルエステル（2.1ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3250，1750，1740，1655，1600cm^-1 NMRスペクトル、δ（CDCl₃，ppm） 2.60（2H，ｍ） 3.17（1H，ｍ） 3.60（2H，ｓ） 3.70（2H，ｍ） 4.13（1H，ｍ） 4.87（1H，ｍ） 5.15（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 5.28（2H，ｓ） 5.55（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz） 7.3（6H，ｍ） 7.50（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 8.25（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (2) ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−ヒド
ロキシセフアム−４−カルボン酸４−ニトロベ
ンジルエステル（1.5ｇ）を、ジメチルスルホ
キサイド（15ml）および無水酢酸（15ml）の混
液に加え、室温で５時間撹拌する。得られる混
合物を水中に加え、これに酢酸エチルを加え、
PH7.5に調整し、１時間撹拌する。酢酸エチル
層を分取し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を減圧
下に濃縮し、残留物をシリカゲルを用いてカラ
ムクロマトグラフイーに付し、ジイソプロピル
エーテル：酢酸エチル（５：１）混液で溶離す
ると、７−（２−フエニルアセトアミド）−３−
アセトキシメチレンセフアム−４−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル（660mg）を得る。 IRスペクトル（CHCl₃） 3340，1768，1744（肩），1674，1601cm^-1 NMRスペクトル、δ（CDCl₃，ppm） 2.06（3H，ｓ） 3.45，3.75（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14Hz） 3.59（2H，ｓ） 4.56（1H，ｓ） 5.13（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 5.25（2H，ｓ） 5.57（1H，dd，Ｊ＝６Hz，12Hz） 6.64（1H，ｄ，Ｊ＝12Hz） 7.30（5H，ｓ） 7.50，8.25（4H，AB−ｑ，Ｊ＝12Hz） 4.68，5.28（1H，ｍ） (3) ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−アセ
トキシメチレンセフアム−４−カルボン酸４−
ニトロベンジルエステル（1.97ｇ）を酢酸エチ
ル（30ml）およびメタノール（7.5ml）に溶か
した溶液を、実施例１(4)と同様にオゾンで処理
すると、７−（２−フエニルアセトアミド）−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル（400mg）を得る。 IRスペクトル（CHCl₃） 3650，1770，1730，1670，1606cm^-1 NMRスペクトル、δ（CDCl₃，ppm） 3.1−3.7（2H，ｍ） 3.64（2H，ｓ） 5.16（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz） 5.28（1H，ｓ） 5.32（2H，ｓ） 5.62（1H，dd，Ｊ＝４Hz，10Hz） 6.76（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz） 7.35（5H，ｓ） 7.53，8.30（4H，AB−ｑ，Ｊ＝10Hz） 実施例 ５ ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−ヒドロ
キシメチルセフアム−４−カルボン酸（４ｇ）、
ジメチルスルホキサイド（20ml）および無水酢酸
（20ml）を、実施例４(2)と同様に処理すると、７
−（２−フエニルアセトアミド）−３−アセトキシ
メチレンセフアム−４−カルボン酸（２ｇ）を得
る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3260，1742，1655cm^-1 NMRスペクトル、δ（DMSO−d₆，ppm） 2.16（3H，ｓ） 3.61（2H，ｓ） 3.78（2H，ｍ） 4.55（1H，ｓ） 5.07（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz） 5.42（1H，dd，Ｊ＝４Hz，８Hz） 7.31（5H，ｓ） 9.17（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 4.70，5.15（1H，ｍ） 実施例 ６ (1) ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−ヒド
ロキシメチル−２−セフエム−４−カルボン酸
ジフエニルメチルエステル（30.0ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（500ml）およびエタノール（100
ml）に溶かした溶液に、10％パラジウム炭素
（30ｇ）および酢酸（300ml）のけんだく液を加
え、この混合物を10Kg／cm²の水素中50ないし55
℃で４時間接触還元する。得られる混合物から
不溶物を去し、液を減圧下に濃縮する。残
留物に酢酸エチル（500ml）を加え、炭酸水素
ナトリウム水溶液でPH7.5に調整する。有機層
を分取し、水および塩化ナトリウム飽和水溶液
で順次洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥する。溶
液を減圧下に濃縮すると、７−（２−フエニル
アセトアミド）−３−ヒドロキシメチルセフア
ム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
（17ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3250，1740，1660cm^-1 NMRスペクトル、δ（CDCl₃，ppm） 2.73（2H，ｍ） 3.55（2H，ｍ） 3.70（4H，ｍ） 4.87（1H，ｍ） 5.13（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 5.83（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz） 6.93（1H，ｓ） 7.3（15H，ｍ） 7.50（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (2) ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−ヒド
ロキシメチルセフアム−４−カルボン酸（10.0
ｇ）をジメチルスルホキサイド（20ml）に溶か
した溶液に、無水酢酸（20ml）を加え、室温で
15時間撹拌する。得られる溶液を、水（450ml）
および酢酸エチル（400ml）の混合物中に注入
する。有機層を分取し、炭酸水素ナトリウム水
溶液でPH7.5に調整する。有機層を分取し、水
および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を減圧
下に濃縮すると、７−（２−フエニルアセトア
ミド）−３−アセトキシメチレンセフアム−４
−カルボン酸ジフエニルメチルエステル（5.3
ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3280，1760，1740，1660cm^-1 NMRスペクトル、δ（CDCl₃，ppm） 2.12（ｓ）および2.18（ｓ）（3H） 3.63（2H，ｓ） 3.70（2H，ｍ） 4.63（1H，ｓ） 4.77（ｍ）および5.37（ｍ）（1H） 5.17（1H，ｍ） 5.67（1H，ｍ） 6.58（1H，ｍ） 6.90（ｓ）および6.97（ｓ）（1H） 7.0（15H，ｍ） 実施例 ７ ５塩化燐（3.1ｇ）をメチレンクロライド（30
ml）に溶かした溶液に、ピリジン（1.2ｇ）を５
ないし７℃で加え、同温度で30分間撹拌する。こ
の溶液に、７−（２−フエニルアセトアミド）−３
−アセトキシメチレンセフアム−４−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル（5.4ｇ）を−10℃
で加え、同温度で1.5時間撹拌する。溶液にメタ
ノール（８ml）を−30℃で加え、０℃で40分間撹
拌する。溶液に水（10ml）およびメチレンクロラ
イド（50ml）を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液
でPH5.0に調整する。有機層を分取し、水（30ml
×２）で洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液でPH
7.5に調整する。有機層を分取し、塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶液を活性炭で処理した後、減圧下に濃縮
する。残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化
し、沈殿を取すると、７−アミノ−３−アセト
キシメチレンセフアム−４−カルボン酸４−ニト
ロベンジルエステル（3.0ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3300，1760，1670cm^-1 NMRスペクトル、δ（DMSO−d₆，ppm） 2.08（ｓ）および2.16（ｄ，Ｊ＝２Hz）（3H） 3.64（2H，ｍ） 4.55（ｍ）および4.68（ｓ）（1H） 5.24（2H，ｍ） 5.35（2H，ｓ） 7.65（2H，ｍ） 8.22（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ８ (1) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸（シン異性体、1.8ｇ）
およびテトラヒドロフラン（20ml）のけんだく
液に、オキシ塩化燐（1.7ｇ）、トリメチルシリ
ルアセトアミド（１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（0.73ｇ）を５℃で加える。得
られる溶液を、７−アミノ−３−アセトキシメ
チレンセフアム−４−カルボン酸４−トロベン
ジルエステル（2.9ｇ）、トリメチルシリルアセ
トアミド（5.4ｇ）およびテトロヒドロフラン
（30ml）の溶液に−20℃で一度に加え、混合物
を−10ないし−15℃で１時間撹拌する。水（10
ml）を−30℃で加えた後、得られる混合物を酢
酸エチル（200ml）および水（200ml）の混合物
中に注入し、炭酸水素ナトリウムでPH7.5に調
整する。有機層を分取し、塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、活性炭で処理する。溶液を減
圧下に濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテ
ルで粉末化し、粉末を取すると、７−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメ
チレンセフアム−４−カルボン酸４−ニトロベ
ンジルエステル（シン異性体、2.7ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 1760，1740，1670cm^-1 NMRスペクトル、δ（DMSO−d₆，ppm） 2.16（ｓ）および2.20（ｓ）（3H） 3.70（2H，ｍ） 3.86（3H，ｓ） 4.70（ｍ）および4.76（ｍ）（1H） 5.37（2H，ｓ） 5.43（2H，ｍ） 6.71（ｓ）および6.74（ｓ）（1H） 7.25（2H，ｍ） 7.75（2H，ｍ） 8.33（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 9.60（1H，ｍ） (2) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
アセトキシメチレンセフアム−４−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル（シン異性体、
2.5ｇ）をテトラヒドロフラン（60ml）に溶か
した溶液に、メタノール（10ml）および酢酸
（３ml）を加える。この溶液に、10％パラジウ
ム炭素（0.5ｇ）を含む水（２ml）を加え、混
合物を常圧で３時間接触還元する。得られる混
合物から不溶物を去し、液を減圧下に濃縮
する。溶液に酢酸エチルを加えた後、炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えてPH7.5に調整する。
不溶物を去し、水層を分取し、PH5.0に調整
た後、酢酸エチルで洗浄する。この溶液をPH
3.0に調整し、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、活性炭で処理する。
溶液を減圧下に濃縮し、残留物をジイソプロピ
ルエーテルで粉末化し、粉末を取すると、７
−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセ
トキシメチレンセフアム−４−カルボン酸（シ
ン異性体、0.27ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3300，1750，1670cm^-1 NMRスペクトル、δ（DMSO−d₆，ppm） 2.10（ｓ）および2.18（ｓ）（3H） 3.67（2H，ｍ） 4.50（ｍ）および4.67（ｓ）（1H） 5.30（2H，ｍ） 6.72（ｓ）および6.75（ｓ）（1H） 7.30（2H，ｍ） 9.60（1H，ｍ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹はアミノ基、フエニル（低級）ア
   ルカノイルアミノ基または低級アルコキシイミノ
   で置換されたアミノチアゾリル（低級）アルカノ
   イルアミノ基、R²はカルボキシ基または保護さ
   れたカルボキシ基、R³はホルミル基、ヒドロキ
   シメチル基またはアシルオキシメチレン基、Ｘは
   ＳまたはSOをそれぞれ意味する） で示される化合物およびその塩類。 ２ 一般式 （式中、R¹はアミノ基、フエニル（低級）ア
   ルカノイルアミノ基または低級アルコキシイミノ
   で置換されたアミノチアゾリル（低級）アルカノ
   イルアミノ基、R²はカルボキシ基または保護さ
   れたカルボキシ基をそれぞれ意味する） で示される化合物またはその塩類を還元して、一
   般式 （式中、R¹およびR²は前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
   徴とするセフアム化合物の製造法。 ３ 一般式 （式中、R¹はアミノ基、フエニル（低級）ア
   ルカノイルアミノ基または低級アルコキシイミノ
   で置換されたアミノチアゾリル（低級）アルカノ
   イルアミノ基、R²はカルボキシ基または保護さ
   れたカルボキシ基、ＸはＳまたはSOをそれぞれ
   意味する） で示される化合物またはその塩類を酸化して、一
   般式 （式中、R¹，R²およびＸは前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
   徴とするセフアム化合物の製造法。 ４ 一般式 （式中、R¹はアミノ基、フエニル（低級）ア
   ルカノイルアミノ基または低級アルコキシイミノ
   で置換されたアミノチアゾリル（低級）アルカノ
   イルアミノ基、R²はカルボキシ基または保護さ
   れたカルボキシ基、ＸはＳまたはSOをそれぞれ
   意味する） で示される化合物またはその塩類に、アシル化剤
   を反応させて、一般式 （式中、R⁴はアシル基を意味し、R¹，R²およ
   びＸは前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
   徴とするセフアム化合物の製造法。 ５ 一般式 （式中、R^1aは保護されたアミノ基、R²はカル
   ボキシ基または保護されたカルボキシ基、R⁴は
   アシル基、ＸはＳまたはSOをそれぞれ意味する） で示される化合物またはその塩類を、アミノ保護
   基の脱離反応に付して、一般式 （式中、R²，R⁴およびＸは前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
   徴とするセフアム化合物の製造法。 ６ 一般式 （式中、R²はカルボキシ基または保護された
   カルボキシ基、R⁴はアシル基、ＸはＳまたはSO
   をそれぞれ意味する） で示される化合物もしくはそのアミノ基における
   反応性誘導体またはそれらの塩類に、一般式 （式中、R⁵は低級アルキル基を意味する） で示される化合物もしくはそのカルボキシ基にお
   ける反応性誘導体またはそれらの塩類を反応させ
   て、一般式 （式中、R²，R⁴，R⁵およびＸは前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
   徴とするセフアム化合物の製造法。 ７ 一般式 （式中、R¹はアミノ基、フエニル（低級）ア
   ルカノイルアミノ基または低級アルコキシイミノ
   で置換されたアミノチアゾリル（低級）アルカノ
   イルアミノ基、R^2aは保護されたカルボキシ基、
   R³はホルミル基、ヒドロキシメチル基またはア
   シルオキシメチレン基、ＸはＳまたはSOをそれ
   ぞれ意味する） で示される化合物またはその塩類を、カルボキシ
   保護基の脱離反応に付して、一般式 （式中、R¹，R³およびＸは前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
   徴とするセフアム化合物の製造法。 ８ 一般式 （式中、R¹はアミノ基、フエニル（低級）ア
   ルカノイルアミノ基または低級アルコキシイミノ
   で置換されたアミノチアゾリル（低級）アルカノ
   イルアミノ基、R³はホルミル基、ヒドロキシメ
   チル基またはアシルオキシメチレン基、ＸはＳま
   たはSOをそれぞれ意味する） で示される化合物またはその塩類に、エステル化
   剤を反応させて、一般式 （式中、R^2bはエステル化されたカルボキシ基
   を意味し、R¹，R³およびＸは前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
   徴とするセフアム化合物の製造法。