JPH01258683A - ７―／Ｄ（−）アルフア―アミノ アルフア―（ｐ―ヒドロキシフエニル）アセトアミド／―３―（１，２，３―トリアゾル―４（５）―チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸１，２プロピレングリコレートの製造びその製造のための新規中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は７−／Ｄ（−）アルファーアミノ−アルファー
（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド／−３−（１
，２，３−トリアゾル−４（５）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸　１．２　−ＩＩ’ロピレングリ
コレートの製造方法、及び該合成に際して有用な新規中
間体に関する。

該化合物、７−／Ｄ（−）アルファーアミノ−アルファ
ー（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド／−３−（
１，２，３−）リアゾル−４（５）−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸は共通国際名称（Ｃｏ
ｍｍｏｎ　　Ｉ　ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　　Ｎａｒ
ｎｅ　−ＤＣＩ）で“セファトリジン（ｃｅｐｈａｔｒ
ｉｚｉｎｅ）”と命名されている、経口的に活性な合成
セファロスポリンであり、本物質は本明細書及び特許請
求の範囲において上記の名称で示されている。

本発明を要約すれば、セファトリジン　ｌ、２−プロピ
レングリコレートは、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン
　クロリドの塩酸塩を７−アミノ−３−ヨー　トメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸と反応させ、こうして
得られた新規中間体７−／Ｄ（−）−アルファーアミノ
−アルファー（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
／−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
を１．２−プロピレングリコール中で１．２．３−トリ
アゾール−４（５）−チオールのナトリウム塩で処理し
、次いで反応混合物に水を添加し、そこで沈殿した生成
物を単離することを特徴とする方法によって製造される
。

下記式 によって表されるセファトリジンは安定性に乏しく、従
ってその製造の際及びそれを含む製薬学的な製剤には特
別な対策を必要とする欠点がある。

ドイツ国特許出願ＤＥ第２．５００．３８６号は、以後
本明細書では“セファトリジンプロピレングリコレート
“と称する、下記式 によって表されるセファトリジンと１．２−プロピレン
グリコールの付加物を開示している。

この誘導体はセファトリジンの不安定性に関連する製薬
技術的な問題を解決し、そして更にセファトリジンに関
して進歩した薬理学的動態論（ｋｉｎｅｔ　ｔｃｓ）を
も呈示している。

上記のドイツ特許出願によれば、セファトリジンプロピ
レングリコレートはセファトリジンから又はそのメタル
−トから１．２−プロピレングリコールとの反応により
直接に製造され、その方法は、下記式： を有する７−アミノ−３−（１，２，３−）リアゾル−
４−（５）−イル）チオメチル３−セフェム−４−カル
ボン酸とＤ（−）−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンの
反応性誘導体との反応により、ドイツ特許出願第２．３
６４．１９２号に記載されるように、化合物（Ｂ）が予
めシリル化されているという条件下でのセファトリジン
の予備的な合成を含んでいる。

セファトリジンプロピレングリコレートの工業的製造に
おいては、二重の溶媒化（ｓｏｌｖａｔｉｏｎ）が実施
され；最初はメタノールと、その後は１．２−プロピレ
ングリコールとの溶媒化である。

更にこの方法によれば、生成物の単離の前にｐＨを約４
の値までに調節しなければならない。

セファトリジンプロピレングリコレートは、７−アミノ
−３−ヨードメチル３−セフェム−４−カルボン酸から
出発して、この化合物をＤ　（−）−ｐ−ヒドロキシフ
ェニル−グリシルクロリド塩酸塩と反応させ、こうして
得られた新規中間体化合物、即ち７　　／Ｄ（＝）−ア
ルファーアミノ−アルファー（ｐ−ヒドロキシフェニル
）アセトアミド／−３−ヨードメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸を単離し、これを１．２．３−トリアゾ
ル−４（５）−チオールのナトリウム塩と反応させるこ
とによりセファトリジンプロピレングリコレートに変換
する直接合成法により容易に得ることができることが新
規に見出だされた。

更に本発明の方法によれば、セファトリジンプロピレン
グリコレートは最終反応混合物を単に水で希釈すること
により、そのｐＨ値を調節することなく単離できること
が見出だされた。これは混合物のｐＨが既に抗生物質の
等電点に対応する３゜８−４．０となっているからであ
る。

従って本発明の一つの態様によれば、本発明は＝（ａ）
下記式： 但し、Ｘは塩素又は沃素である、 の７−アミノ−３−ハロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸を、下記式： ％式％ ロリド塩酸塩と反応させて、下記式： 但し、Ｘは塩素又は沃素である、 の７−：Ｄ（−）−アル７アーアミノーアルフアー（ｐ
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド／−３−ハロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸を得るこ゛と　； 但し、式■の化合物において、Ｘが塩素である場合は、
上記のようにして得られた生成物は沃素供与化合物で処
理されること： （ｂ）上記のようにして得られたＸが沃素でちる式■の
化合物を単離すること； （Ｃ）後記の化合物を１．２−プロピレングリコール中
で下記式 の１．２．３−１−リアゾール−４（５）−チオールの
ナトリウム塩と反応させること；次いで（ｄ）反応混合
物に水を添加し、そこで沈殿した生成物を単離すること を特徴とする式Ｉのセファトリジンプロピレングリコレ
ートの製造方法に関する。

・　本発明の工程（ａ）は塩化メチレンのような有機溶
剤中でトリメチルクロロシラン、七ツートリメチルシリ
ルアセトアミド、ビス−トリメチルシリルアセトアミド
、ヘキサメチルジシラザン、ビス−トリメチルシリル尿
素又はそれらの混合物のようなシリル化剤の存在におい
て行なわれることが好適である。

こうして式■の出発化合物は可溶化され、シリル化剤に
よって活性化される。

Ｄ　Ｃ−）　−ｐ−ヒドロキシフェニル−グリシルクロ
リド塩酸塩との縮合はＮ、Ｎ−ジメチルアニリンスは４
−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの存在下に低温
度で、好適には−１５℃ないし一２０℃において行なわ
れる。

式■の出発化合物においてＸが塩素である時には、以上
のようにして得られるＸが塩素である式■の化合物を沃
素供与体で処理し、Ｘが沃素である式■の基幹的中間体
に変換される。

沃素供与体としては塩素原子を沃素原子に交換できる沃
素化化合物であれば何でも使用でき、例えばアルカリ金
属の沃素化物、好適には沃化ナトリウムが使用できる。

こうして得られｔ；ｘが沃素である式■の化合物は、後
に本発明の工程（ｂ）において、標準的方法により、例
えば室温で反応混合物に水を添加し、そこで得られた沈
殿を濾過することにより、更に精製することなく単離さ
れる。

工程（ｃ）において、Ｘが沃素である弐■の化合物は、
最高２０％の水を含んでいてもよい１．２−プロピレン
グリコール中に溶解され、水に溶解した僅かに過剰量の
Ｖの化合物で処理され、そしてこの反応は室温（約２０
ないし２５℃）で所要時間が３０分間ないし２時間にわ
たって行なわれる。

その後の工程（ｄ）においては、反応混合物に水が加え
られ、沈殿するセファトリジンプロピレングリコレート
が簡単な濾過により単離される。

本発明によれば新規且つ有用な中間体を使用して、セフ
ァトリジンプロピレングリコレートを最適な収率で製造
することが可能である。

その結果として本発明のもう一つの特徴は式■の新規中
間体化合物に存し、とりわけ沃素化誘導体（Ｘ−沃素）
が特に好適である。

式■及び弐■の出発化合物は各文献中で周知である。

下記の実施例は本発明を例示するものであるが、本発明
を限定するものではない。

実施例　１ （ａ）１２０　ａｍの塩化メチレン中に懸濁した０、０
３モルの７−アミノ−３−ヨードメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸の懸濁物に０．０６２モルのへキサメ
チルジシラザン及び０．５５　ｇのトリメチルクロロシ
ランを添加する。

混合物を３時間還流すると透明な溶液が得られる。−２
０℃に冷却後、０．０９モルのＮ、Ｎ−ジメチルアニリ
ン及び次いで０．０３３モルのＤ（−）−ｐ−ヒドロキ
シフェニルグリシンクロリド塩酸塩をジオキサン半溶媒
化物（ｈｅｍｉｄｉｏｘａｎｅ　５ｏｌｖａｔｅ）の形
態で添加する。

混合物を−１５ないし一２０℃で２時間撹拌する。

（ｂ）反応の終わりに温度が２０℃に上がるままにし、
混合物を６０鱈の水で処理する；固形の生成物が分離し
、それを濾過し、水及び次ぎにアセトン−で洗浄し、３
０℃で真空下に乾燥する。

こうして式■の７−／Ｄ（−）−アルファーアミノ−ア
ルファー（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミＩ’／
−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（
Ｘ−沃素）が理論量の８８％の収率で得られる； 融点１８０−１８３℃（分解）。

赤外（ＫＢｒ中）及び’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）
スペクトルは前掲の構造に一致している。

Ｃｒ　６　Ｈｒ　６　Ｎ　ｓ　Ｉ　Ｏｓ　Ｓ　（分子量
４８９．２８９）としての分析。

計算％：Ｃ３９，２８−Ｈ３，３Ｏ−Ｎ８−５９−Ｉ−
２５，９３−５６，５５ 実測％：Ｃ３９，３４−Ｈ３，３３−Ｎ９．５７−１−
２５．９７−５６．５５ （Ｃ）８０！１１２の１，２　　プロピレングリコール
及び１０ｍｇの水から成る混合物中に溶かした０、０１
５モルの化合物ＩＶ（Ｘ−沃素）の溶液に１２ｍ＋２の
水に溶かした０、０１８モルの１．２．３−トリアゾー
ル−４（５）−チオールのナトリウム塩の溶液を添加し
、反応混合物を撹拌しなから２０ないし２５℃に１時間
保つ。

（ｄ）反応混合物を５５ｍｇの水で希釈し、沈殿する生
成物を炉別し、ｌ、２−プロピレングリコール−水の混
合物（５／１　　ｖ／ｖ）で洗浄し、真空下に３５°Ｃ
で乾燥する。標準試料と同一なセファトリジンプロピレ
ングリコレートが９５％の収率で得られる。

実施例　２ （ａ）ｌ　ＯＯｍＱのジオキサンに懸濁した０、０３モ
ルの７−アミノ−３−ヨードメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸の懸濁物に０．０６２モルのへキサメチレ
ンジシラザン及び０．５５　ｇのトリメチルクロロシラ
ンを添加し、得られた混合物を３５°Ｃで２時間半加熱
する。

こうして得られた透明な溶液を次いで約１０℃に冷却し
、０．０９モルのＤ−（−）−ｐ−ヒドロキシフェニル
グリシルクロリド塩酸塩をジオキサンの半溶媒化物とし
て添加し、混合物を一１５℃ないし一２０°Ｃで２時間
撹拌する。

（ｂ）実施例１　（ｂ）に記載されたように処理すると
、実施例１（ｂ）の化合物と同一な７−／Ｄ（−）−ア
ルファーアミノ−アルファー（ｐ−ヒドロキシフェニル
）アセトアミド／−３−ヨードメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸が９０％の収率で得られる。

引き続き実施例１　（ｃ）及び（ｄ）に記載されたよう
に処理すると、セファトリジンプロピレングリコレート
が９５％の収率で得られる。

実施例　３ （ａ）ｌ　００　ｍＱのジオキサン中に懸濁しＩｌ、０
３モルの７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸の懸濁物に０．０６２モルのヘキサメ
チルジシラザンを添加し、得られた混合物を３５℃で３
時間加熱する。こうして得られた透明な溶液を約１０℃
に冷却し、その後０．０９モルのＤ−（−）−ｐ−ヒド
ロキシフェニルグリシルクロリド塩酸塩をジオキサンの
半溶媒化物として添加し、混合物を一１５°Ｃないし一
２０°Ｃで２時間撹拌する。

放置して反応温度を２０−２５℃に上げ、次いで６０藺
ａの水で処理する。

分離した固体状の生成物を濾過し、水及び次いでアセト
ンで洗浄し、真空下で３０°Ｃで乾燥する。

７−／Ｄ（−）−アルファーアミノ−アルファー（ｐ−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド／−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（式■、Ｘ−塩素）
が理論量の８９％の収率で得られる。融点１６１−１６
４℃（分解）。

赤外ＣＫＢｒ中）及び’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　
Ｏ−ｄｉ）スペクトルは前掲の構造と一致している。４
５０ｍＱのアセトニトリルに溶かした０、３モルの沃化
ナトリウムの溶液に０．３モルの生成化合物（式■、Ｘ
−塩素）を添加し、そして反応混合物を室温（２０／２
５℃）で２時間撹拌する。

（ｂ）反応の終了後、混合物を４５０ｍＱの水に注加す
る。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下で３０°Ｃで乾
燥する。実施例１　（ｂ）の化合物と同一な７−／Ｄ（
−）−アルファーアミノ−アルファー（ｐ−ヒドロキシ
フェニル）アセトアミド／−３−ヨードメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸が得られる。収率は理論値の８
０％である。実施例１（Ｃ）及び（ｄ）に記載されたよ
うに処理すると、セフ７１−リジンプロピレングリコレ
ートが理論量の９０％の収率で得られる。

本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。

１、（ａ）下記式： 但し、Ｘは塩素又は沃素である、 の７−アミノ−３−ハロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸を、下記式： ％式％ ロリド塩酸塩と反応させて、下記式： 但し、Ｘは塩素又は沃素である、 の７−／Ｄ（−）−アルファーアミノ−アルファー（ｐ
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド／−３−ハロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ヲ得ること； 但し、式■の化合物において、Ｘが塩素である場合は、
上記のようにして得られた生成物は沃素供与化合物で処
理されること： （ｂ）上記のようにして得られたＸが沃素である式■の
化合物を単離すること； （ｃ）後記の化合物を１．２−プロピレングリコール中
で下記式 の１，２．３−１−リアゾール−４（５）−チオールの
ナトリウム塩と反応させること；次いで（ｄ）反応混合
物に水を添加し、そこで沈殿した生成物を単離すること を特徴とする式： のセファトリジンプロピｌノングリコレートの製造方法
。

２、工程（ａ）においてＤ（−７ｉ−ｐ−ヒドロキシ７
１ニル−グリシルクロリド塩酸塩がジオキリン半溶媒化
物（ｈｅｍｉｄｉｏｘａｎｅ　５ｏｌｖａｔｅ）である
付加物として使用される上記ｌに記載の方法。

３、工程（ａ）において、出発物質として７−アミノ−
３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸が使
用される上記ｌに記載の方法。

４、出発物質として７−アミノ−３−クロロメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸が使用され、次いで得られ
且つ生成物が沃素供与化合物で処理される上記ｌに記載
の方法。

５、沃素供与化合物として沃化ナトリウムが使用される
上記４に記載の方法。

６、工程（ｃ）において、反応が２０％迄の水を含む１
，２−プロピレングリコール中で行なわれる上記ｌない
し５のいずれかに記載の方法。

７６下記式 但し、Ｘは塩素又は沃素である、 の化合物。

８、上記７による７−／Ｄ（−）−アルファーアミノ−
アルファー（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミ）’
／−３−ヨードメチルー３−セフェム−４−カルボン酸
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 但し、Ｘは塩素又は沃素である、 の７−アミノ−３−ハロメチル−３−セフェム−４−カ
   ルボン酸を、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） のＤ（−）−ｐ−ヒドロキシフェニル−グリシルクロリ
   ド塩酸塩と反応させて、下記式：▲数式、化学式、表等
   があります▼（IV） 但し、Ｘは塩素又は沃素である、 の７−／Ｄ（−）−アルファ−アミノ−アルファ−（ｐ
   −ヒドロキシフェニル）アセトアミド／−３−ハロメチ
   ル−３−セフェム−４−カルボン酸を得ること； 但し、式IVの化合物において、Ｘが塩素である場合は、
   上記のようにして得られた生成物は沃素供与化合物で処
   理される、 （ｂ）上記のようにして得られたＸが沃素である式IVの
   化合物を単離すること； （ｃ）後記の化合物を１，２−プロピレングリコール中
   で下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の１，２，３−トリアゾール−４（５）−チオールのナ
   トリウム塩と反応させること；次いで （ｄ）反応混合物に水を添加し、そこで沈殿した生成物
   を単離すること を特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） のセファトリジンプロピレングリコレートの製造方法。 ２、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、Ｘは塩素又は沃素である、 の化合物。