JPH01258685A - セフェム系化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は細国惑染症の予防および治療薬として有用な経
口吸収性セファロスポリン誘導体に関する。

〈従来の技術〉 近年感染症の治療薬としてセフェム系抗生物質の開発は
めざましく、抗菌力も強くしかも広範囲の抗菌スペクト
ルを有する化合物が市販されている。しかし、これらの
化合物のほとんどはいずれも経口投与した際にはほとん
ど吸収されず、注射でのみ効果をあげることができる。

一方、ペニシリン系化合物においてはそのカルボン酸を
エステル化し、いわゆるプロドラッグとして経口吸収性
を高めた化合物が臨床に供されている。すなわちエステ
ル化された。化合物は、生体内に吸収された後たとえば
血、清、体内組織中に存在する酵素により加水分解され
、もとのカルボン酸の鋭化合物となって効果を発揮する
と考えられている。同様の試みはセファロスポリン系化
合物においてもなされているが、今までのところわずか
にセフロキシムアキセチール、セフテラムビポキシルが
臨床に供せられるようになったにすぎない、すなわちペ
ニシリン系化合物において経口吸収性を高めるのに有効
であったある種のエステル基は、セファロスポリン系化
合物において同様に有効であるとは限らない。

〈本発明が解決しようとする！！！題〉本発明は経口投
与による吸収性が優れ、かつ効果の持続性が長い、セフ
ェム系抗菌剤を提供することを目的とする。

〈Ｌ１題の解決方法〉 本発明は、セフェム誘導体に関し、さらに詳しくは、−
触式（Ｉ） ＣＲｓ （式中、Ｒ１はアミン基または保護されたアミノ基を、
Ｒ”Ｇよエステル化されたカルボキシル基を、Ｒ１０は
低級アルキル基を、ｎは０または１を表す）で示される
セフェム誘導体またはその塩に関する。

本発明者らは、セファロスポリン系化合物のプロドラッ
グによる経口吸収の改善について研究を積み重ねてきた
が、経口吸収性は全く予想しえず、選ばれた鋭化合物お
よびエステル部分の構造、性質に大きく依存することが
わかった。

かかる知見に基づいて種々の構造の化合物を検討した結
果、ある種の構造のエステル化合物が、類似の構造を有
する公知化合物からは予測できない程、高い経口吸収性
および持続性をもつことを見出し、本発明に至った。

一媛＾ で表される鋭化合物は、ダラム陽性菌、ダラム陰性曹に
対して強い抗菌活性を存すると共にベーターラクタメー
ス産生の耐性菌に対しても強い抗菌活性を有する存用な
化合物である＠　Ｒ”がメチル基である上記化合物は特
開昭５３−１０８９９６号公報に記載されている。

本発明のエステル化合物は、経口吸収された後は、４位
がカルボキシル基である鋭化合物となって効果を発揮す
ると考えられ、細菌感染症の予防および治療薬として、
きわめて価値ある化合物である。

−ａ式（１）において、Ｒ１で示されるエステル化され
たカルボキシル基としては、奔寺壽噸　ｍＲ”　　ＯＮ
”　　υ ができる。

ここでＲ３は水素原子、アルキル基またはシクロアルキ
ル基であり、ｌ？４はアルキル基、シクロアルキル基ま
たは１−置換シクロアルキル基である。Ｒ３゜Ｒ４のア
ルキル基は、直鎖状もしくは分岐状の、たとえば炭素数
１〜■２のアルキル基であり、たとえば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル
、ウンデシル、ドデシル基などが用いられる。　Ｒ’、
　Ｒ’のシクロアルキル基は炭素数３〜１２のシクロア
ルキル基であり、たとえば、シクロプロピル、シクロヘ
キシル、シクロへブチル、シクロオクチル、シクロノニ
ル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル
基などが用いられる。また、Ｒ４の１−置換シクロアル
キル基は一般式 Ｒ５ （式中、Ｒ５は低級アルキル基を、ｍは３．４または５
を表す） で表される。Ｒｓの低級アルキル基は炭素数１〜４の直
鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜４のアルキル基であり
、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル基などが挙げられる。

上記エステルの具体例としては、−ａ式％式％ シ）プロピルエステル、ｌ−アセトキシプロピルエステ
ル、】−メチルシクロヘキサンカルボニルオキシメチル
エステル、１−エチルシクロヘキサンカルボニルオキシ
メチルエステル等があげられては、たとえば、メトキシ
カルボニルオキシメチルエステル、ｌ−メトキシカルボ
ニルオキシエチルエステル、１−メトキシカルボニルオ
キシプロビルエステル、エトキシカルボニルオキシメチ
ルエステル、プロピルオキシカルボニルオキシメチルエ
ステル、１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル
、１−プロピルオキシカルボニルオキシエチルエステル
等があげられる。

−ｉ式（１）においては１７１０で示される低級アルキ
ル基は炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状の炭素数１
〜４のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル基などが挙げら
れるが、特にメチル基が好ましい。

前記−船式（１）の化合物は、酸との塩を形成すること
ができる。

本発明化合物のうち、ｎが１であるスルホキシド化合物
は、後述するように、ｎがＯである化合物を製造する際
の中間体として有用である。

次に、本発明セフェム系化合物の製法について説明する
。

本発明化合物は、その方法自体は公知の方法に従って製
造することができる０例えば下記の（ａ）。

（ｂｌ、　（Ｃ１の方法で製造することができる。

（ａｌ−綴代（■） 〔式中、ｎ、Ｒ＋６は前述に同じ、Ｒ−は前述Ｒ″と同
意味を有するか、またはカルボキシル基もしくはその塩
または保護されたカルボキシル基を示す、〕で表・され
る７−アミノ−３−（３−アルキル基置換−１，２，４
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸誘導体を、 一瓜式（ｎ） ０ＣＲ３（ｎ　） で表される化合物でアシル化し、必要に応じて保ｒｌ基
の除去、カルボキシル基のエステル化を行う方法。

（ｂｌ−船式（ｒＶ） （式中、Ｒ６およびｎは前述に同じ、Ｘは一〇Ｃ０ＣＨ
ｚまたはハロゲン原子を示す、） で表される化合物の３位Ｘを３−アルキル基置換−１，
２，４−チアジアゾール−５−チオール体で求）亥置換
する方法。

（０１本発明化合物（１）の７位アシル蟇を他のアシル
基から誘導する方法。

以下に、上述の方法（ａｌ、　（ｂｌおよび（Ｃ１を更
に詳細に説明する。

ｆａ＋　−１１式（Ｉ［）で表されるカルボン酸または
その反応性誘導体と、−ｍ式（ＩＩＩ）で表される化合
物またはその塩とを反応させることにより一般式で表さ
れる化合物またはその塩を得ることができる。更に、ｌ
ｉ＆で示される基がカルボキシル基またはその塩である
ときは、該化合物をエステル化することによって、前記
−綴代（１）で示される本発明化合物を得ることができ
る。また、Ｒ６で示される基が保護されたカルボキシル
基であるときは、該化合物の保ｍ基を除去した後、エス
テル化する。

−綴代（ｎ）で示される化合物の反応性誘導体とは、−
ｍ式（ｌ［［）で示される化合物とアミド結合を形成す
ることができるカルボキシル基の反応性誘導体を意味し
、例えば酸ハライド、酸熾水物、酸アゾリド、活性エス
テル、酸アジド等があげられる。更に詳述すればジアル
キルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベ
ンジルリン酸、ジアルキル亜リン酸、メタンスルホン酸
、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、アルキ
ル炭酸、脂肪族カルボン酸（例えば、ピバリン酸、ペン
タン酸、イソペンタン酸、２−エチルブタン酸）、芳香
族カルボン酸の如き酸との混合酸無水物あるいは対称形
酸無水物；イミダゾール、置換イミダゾール、ジメチル
ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール等との酸アゾ
リド；シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル
、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニトロフェ
ニルエステル、トリクロルフェニルエステル、ペンタク
ロルフェニルエステル、メタンスルホニルフェニルエス
テル、フェニルチオフェニルエステル、ｐ−ニトロフェ
ニルチオエステル、パラクレジルチオエステル、カルボ
キシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジル
エステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエス
テル、またはＮ、Ｎ’−ジメチルヒドロキシルアミン、
１−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、もしく
はヒドロキシベンツトリアゾールとのエステル等の如き
活性エステル類があげられる。

また、−綴代（ＩＩ）で示される化合物を遊離酸（もし
くはその塩）の状態で使用する際は、結合剤の存在下で
アミド化反応を実施することができる。結合剤としては
、たとえばＮ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ”　−モルホリノエチルカ
ルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシルーＮ’　　−（４−
ジエチルアミノシ）ｙｏヘキシル）カルボジイミド、Ｎ
、Ｎ’　　−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ’　　−ジ
イソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’　　−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ、
Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）、ペ
ンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフ
ェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、アルコキシ
アセチレン、１−アルコキシ−１クロルエチレン、亜リ
ン酸トリアルキルエステル、ポリリン酸エチルエステル
、ポリリン酸イソプロピルエステル、オキシ塩化リン、
三塩化リン、塩化チオニル、オキサリルクロライド、ト
リフェニルホスフィン、２−エチル−７−ヒドロキシベ
ンズイソキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スル
ホニル）イソキサゾリウムヒドロキサイド分子内塩、（
クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロライド、オ
キシ塩化リンおよびジメチルホルムアミドから製造され
る化合物等のビルスマイヤー試薬等をあげることができ
る。

この様に、−ａにペプチド化学、ペニシリン、セファロ
スポリン化学、またはその他の分野において使用される
アミド化方法が本発明では使用される。

アミド化の際、−綴代（ＩＩ）のアミノ基は、アミド化
法によっては、保護されている方が好ましい、アミノ基
の保護基としては、公知のアミノ基の保護基、たとえば
ホルミル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリチル基、
クロルアセチル基、トリクロロエトキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基などが用いられる。

−ａ式（Ｉ［［）のカルボキシル基の塩としては、例え
ばナトリウム、カリウム、カルシウムといったアルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属との塩；例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、キノリン■、コリジン塩
といった有機塩基との塩があげられる。

一般式（ＩＩＩ）においてＲ６としては前述の一般式（
りで例示したエステル体の他に、エステル化またはアミ
ド化されて保護されたカルボキシル基があげられる。保
護されたカルボキシル基はアシル化反応後、たとえば酸
性または弱アルカリ性媒質中で加水分解またはアルコリ
シス、水素添加分解、還元、酸化、ａ核的置換、光反応
、または酵素反応によって、容易に分解して遊離のカル
ボン酸を与えるような基が望ましい、そのような保護さ
れたカルボキシル基誘導体としてはシリルエステル、有
機スズエステル、トルエンスルホニルエチルエステル、
パラニトロベンジルエステル、ジフェニルメチルエステ
ル、トリチルエステル、トリクロルエチルエステル、フ
タルイミドメチルエステル、２−ニトロベンジルエステ
ル、２，２゜−ジニトロベンジルエステルなど、公知の
カルボン酸の保護基があげられる。シリルエステルの際
にはシリル化することが可能な部位、即ちアミノ基がシ
リル化されていてもよい。またアミノ基は、トルエンス
ルホン酸、ナフタレンスルホン酸、テトラリンスルホン
酸の如き有機スルホン酸と、あるいは、塩酸、硫酸、硝
酸等の無機酸と塩を形成していてもよい。

更に詳述すれば一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般
式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応に使用される不
活性な溶媒としては、ジクロルメタン、クロロホルム、
アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニ
トリル、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサンメチルホスホリックトリアミド、スルホランとい
った極性溶媒、またはベンゼン、トルエン、石油エーテ
ル、ｎ−へキサンといった非極性溶媒、あるいはそれら
の混合溶媒が使用されるｅ＃に合によってはそれらの含
水温合溶媒も使用することができる。

−綴代（ＩＩりで示されるカルボン酸またはその反応性
誘導体と一般式（■）で示される化合物またはその塩、
またはその誘導体との反応温度は任意の温度が設定でき
るが、通常は５０℃以下である。

以上のようにして前記−綴代（■°）で示される化合物
を製造することができる。ここでＲ１で示される基が、
カルボキシル基またはその塩である場合には、該化合物
をエステル化剤と反応させることにより、本発明化合物
を製造することができる。

エステル化反応は、それ自体公知の方法で行うことがで
きる。たとえば、−綴代（■′）においてＲ１で示され
る基がカルボキシル基のアルカリ金属塩である化合物と
、エステルを形成するアルコール部分に対応するハロゲ
ン体（好ましくはヨウ素、ブロムまたはクロル体）とを
不活性溶媒中で反応させてエステル化合物を製造するこ
とができる。

このとき、クラウンエーテルの存在下または相間移動触
媒の存在下でエステル化を実施する方法等の公知の方法
が使用できる。また、本エステル化反応は塩基の存在下
に実施するのが有利であり、塩基としては例えばトリエ
チルアミンのような有機塩基あるいは例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムのような無機塩基等が有利に使用さ
れる。

工゛ステル化剤としてアルコールが使用される場合には
、反応は縮合剤の存在下に行うことが好ましい、そのよ
うな縮合剤の例としては、たとえばＮ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミド、Ｎ。

Ｎ′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ”　−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボ
ジイミドのようなカルボジイミド化合物、たとえば１−
（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ
−ＩＨ−ベンゾトリアゾールのようなＮ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールのようなＮ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール誘導体のスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン
酸クロリド、ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、オ
キシ塩化リンなどのハロゲン化合物との反応で生成した
、いわゆるビルスマイヤー試薬などが挙げられる。

反応温度は特に限定されないが、通常５０℃以下で行わ
れる。エステル化に使用される不活性な溶媒としては、
前記アミド化反応に使用される不活性溶媒が、同様に使
用される。

上述のエステル化反応で得られる生成物は、ｎが０であ
るスルフィド化合物であるときには、不純物として２−
セフェム体を含有する場合がある。

この場合には、生成物を再結晶、再沈澱、カラム精製等
の操作に付することにより、２−セフェム体を除去する
ことができる。あるいは、２−セフェム体を含有する生
成物をメタクロロ過安息香酸、過酢酸、過ヨウ素酸など
により酸化して、３−セフェム−１−オキシド体として
、ついでそれを例えばオキシ塩化リン、塩化第一スズと
アセチルクロリドとの組み合わせなどで還元することに
より、実π的に純粋な３−セフェムのエステル体を得る
ことができる。セフェム環の硫黄原子の酸化は、通常の
方法に従って実施することができる。その際使用する酸
化剤によりＳおよびＲ−オキサイドが生じるが、いずれ
も本発明に含まれる。セフェム環の硫黄原子の酸化およ
びその還元は、たとえば、Ｅ、　Ｆｌｙｎｎｌｉ　ｒｃ
ｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　ｐｅｎｉｃｉｌ
ｌｉｎｓ。

Ｃｈｅｓｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　ＢｉｏｌｏｇｙＪ　（Ａ
ｃａｄｅ＋ｇｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　１９７２）第４章１３
５頁に記載されている。

−綴代（Ｕ）で示される原料化合物は、たとえば、日本
化学会誌１９８１．　＋５１．７８５．　Ｃｈｅ＋ｍ、
　Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、　２５．３１１５　（１９７７）、　Ｔｈｅ
　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｔｃｓ　３
４．１７１　（１９８１）、特開昭５１−１４９２９６
号公報に記載される方法で製造される。

また−綴代（ＩＩ＋）で示される原料化合物は、たとえ
ば７−アミノセフ１０スボラン酸と３−アルキル基置換
−１，２，４−チアジアゾール−５−チオール体とを使
用して公知の方法（たとえば米国特許第３，９７９，３
８３号明細書、特開昭５３−９８９８７号、５５−９０
４８号、５５−０４９３８３号、５７−８２３９２号公
報に記載されている）によって製造することができる。

山）−綴代（ｒＶ） （式中、Ｒ’、　ｊｌ”、　　ｎおよびＸは前述に同シ
、）テ表される化合物の３位Ｘを３−アルキル基置換−
１，２，４−チアジアゾール−５−チオール体で求核置
換することによって前記−綴代（■°）で示される化合
物を得ることができる。求核置換する方法自体は公知の
方法が連層できる。〔たとえば、Ｅ、　Ｆｌｙｎｎ［ｒ
ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　ｐｅｎｉｃｉ
ｌｌｉｎｓ。

Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　Ｊ　（
Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　１９７２）第４章第１
５８頁、特開昭５３−１３０６８９号明細書、Ｊ、　Ｅ
ｌｋｓ　＆Ｉ集ｒＲｅｃｅｎｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉ
ｎ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆβ−Ｌａｃｔａ
ｍ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、
　Ｅｎｇｌａｎｄ＋　２８−３０　Ｊｕｎｓ、　１９７
６　Ｊ　（Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ
Ｉ　Ｂｕｒｌｆｇｔｏｎ　Ｈｏｕｓｅ、　Ｌｏｎｄｏｎ
　ＷＩＶ　０ＢＮ）第１０９頁、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２２．３９１５　（１９８１）
に記載されている。〕一般綴代ＩＶ）のイヒ金物は、−
綴代（■）のカルボン酸と一般式（Ｖ） （式中、Ｌ　Ｒ’、ｎは前述に同じ、）で表される化合
物とを、−綴代（■゛）で表される化合物を得る方法と
同様に反応させて製造することができる。また、−綴代
（ｒＶ）で表される化合物のうちＸがハロゲン原子であ
る化合物はたとえばＪ、Ｅｌｋｓ　＆Ｉ集ｒＲｅｃｅｎ
ｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＣｈｅｍｔｓＬ
ｒｙ　ｏｆ　β−Ｌａｃｔａｒｓ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉ
ｃｓ　Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ。

Ｅｎｇｌａｎｄ＋　２８−３０　Ｊｕｎｅ、　１９７６
　Ｊ　（ｔｈｅ　Ｃｈｅａ＋１ｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ＋
　Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ　Ｈｏｕｓｅ＋　Ｌｏｎｄｏｎ
　ＨＩＶ　０ＢＮ）第１０６頁、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２２．３９１５　（１９８１）に
記載の方法でも製造できる。ハロゲン原子とはヨウ素原
子、臭素原子および塩素原子を示す。

（Ｃ１−綴代（！′）で表される化合物の７位アシル基
を他のアシル基から化学的に誘導する方法としては、た
とえば次の方法がある。

（式中、Ｒ１は前述に同じ、） で表されるカルボン酸又はその反応性誘４体と、−触式
（ＩＩＩ）で表される化合物もしくはその塩またはその
誘導体とを反応させ一般式（■）（式中、ｎ、　Ｒ’ｇ
　Ｒ”＊　Ｒ’は前述に同じ、）で表される化合物を得
、ついでメトキシアミンを反応ご七て前記−＠式（Ｉ゛
）で示される化合物を得る方法。

あるいは、−触式（■） （式中、Ｒ’、　Ｒ’、　Ｘおよびｎは前述に同じ、）
で表される化合物の３位Ｘを３−アルキル基置喚−１，
２，４−季マ８″ｐゲールー９−チ牙−ル体で求核置換 することによって−触式（ＩＸ） （式中、Ｒ１，Ｒ１１１，ｉｐおよびｎは前述に同じ、
）で表される化合物を得、ついでメトキシアミンを反応
させて前記−綴代（Ｉ゛）で示される化合物を得る方法
。

あるいは−綴代（Ｘ） （式中、１ｌｌｅＪ＆およびｎは前述に同じ、Ｘｏは塩
素原子または臭素原子を表す、） で表される化合物にチオ尿素を反応させて前記−触式（
ビ）で示される化合物を得る方法がある。

−触式（Ｖｌ）で表されるカルボン酸は公知化合物であ
り、たとえば、特開昭５３−１１２８９５号公報、？ｌ
＋ａ　　ｊ６ｕｒｎａｌ　　ｏｔ　　Ａ　ＩＩＩｔｌｂ
ｊ　ｏｔｉｃａ　　　５Ｇ、　　８４６　　（ヱ９８３
ンに記載されている。

−ＩＩ式（Ｖｌ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）
で表される化合物とを反応させて一般式（■）で表され
る化合物を得る方法は、前述の一般式（ＩＩ）で表され
る化合物と一般式ＣＩＩＩ）で表される化合物とを反応
させて一般式（■゛）で表される化合物を得る方法と同
様にして実施することができる。

−ａ式（■）で表される化合物とメトキシアミンとの反
応は公知の方法に準じて実施することができる（たとえ
ば、特開昭５４−５２０９６号公報）。

また、−触式（■）で表される化合物の３位求穣１攪反
応は、前記ら１７説明した方法ふ同様に仔うことができ
る。

一般式（Ｘ）で表される化合物も公知の方法に準じて製
造することができる（たとえば特開昭５３−１３５９９
６号公報）。

一般式（Ｘ）で表される化合物にチオ尿素を反応させて
、−触式（Ｉ゛）で表される化合物を得る方法も公知の
反応条件に従って実施することができる。

前述したように、本発明化合物は、経口吸収性に優れて
いるので、経口投与できる抗菌剤として有用である。か
かる本発明化合物を経口投与する場合には、通常の経口
投与用処方によってカプセル剤、粉剤、顆粒剤、錠剤等
を製造し、投与することができる。そして通常の賦形剤
、結合剤、滑沢剤、崩壊剤等を含有することができる。

また、−触式（Ｉ）で示される本発明化合物は、直腸用
組成物（たとえば坐剤または貯留浣腸）として、あるい
は注射薬として処方するこもできる。

投与量は、年齢、体重、症状等によって異なる力（、通
常、成人に対し／１日０．２ｇないしＺｇを１凹ないし
数回に分けて投与することができろ。

次に本発明化合物の優れた性質を明らかにする杼工じ１
【成狙Ｕ 次に実施例をあげて、本発明化合物の製造法を具体的に
説明するが、本発明はこれによって限定されるものでは
ない。

参考例１ ？−（（Ｚ）−２−（２−ホルミルアミノ−４−チアゾ
リル’）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３
−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ジメチルホルムアミド１．６７ｇを含む酢酸エチル２７
＋ａｌの溶液を一５℃に冷却しこれにオキシ塩化リン２
．１７ｇを加え一５〜Ｏ℃で２時間攪拌する。次に（Ｚ
）−２−（２−ホルミルアミノ−４−チアゾリル）−２
−（メトキシイミノ）酢酸３．２７　ｇを加え同温度で
２時間撹拌する。

一方、７−アミノ−３−（３−メチル−１，２゜４−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸４．３４　ｇを酢酸エチル８６−１に懸
濁し、この懸濁液にビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド７．９２　ｇを加え、室温で１．５時間攪拌する。

この溶液を一５℃に冷却し、前記反応液を０℃以下に保
うて加えたのち、同温度で１．５時間反応する。

この反応液に水２６ｇとメタノール５．２ｇを加え、３
０分間撹拌したのち析出晶を濾取し、酢酸エチル洗浄後
、減圧乾燥して掲題の化合？１３．４９ｇを得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ’）δ値：２．５２（３Ｈ
，ｓ）、　３．５４．３．７６（２Ｈ，ＡＢｑ　Ｊ＝１
８Ｈｚ）、　３．８９（３Ｈ，ｓ）、　４．２３．４．
６２（２Ｈ，ＡＢｑ　Ｊ−１３，５Ｈｚ）、　５．１５
（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−５）１ｚ）、　５．８Ｈ１１（、ｄｄ、　Ｊ−５，
８Ｈｚ）、　７．４０（ＩＨ，ｓ）、８．５０（ＩＨ，
ｓ）、　９．６９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ）、　１２
．６２（ＬＨ，ｓ）参考例２ ７−　（（Ｚ）−２−（２−ホルミルアミノ−４−チア
ゾリル）　−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−
３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム ７−　（（Ｚ）−２−（２−ホルミルアミノ−４−チア
ゾリル）　−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−
３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸０．
５９　ｇを重曹９４ｍｇと水１７ｓ＋１からなる溶液に
溶解したのち凍結乾燥して掲題の化合物０．６２　ｇを
得る。

実施例１ ピバロイルオキシメチル　７−　（（Ｚ）−２−（２−
ホルミルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイ
ミノ）アセトアミド）　−３−（（３−メチル−１，２
，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル）−３−
セフェム−４−カルボキシレート ７−　（（Ｚ）−２−（２−ホルミルアミノ−４−チア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３
’−（（３−メチル−、；１，２．４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル〕−３−セフェムー４−カルボ
ン酸ナトリウム０．６１　ｇをジメチルホルムアミド３
ｍｌに溶解し、５℃に冷却する。

攪拌下ヨードメチルピバレート０．４１　ｇを加え、５
℃で１時間攪拌する０反応液を酢酸エチル３０−１と水
１０１１１の混液に注ぎ有機層を分離する。を機層を水
１０１１１で２回、食塩水１０ｍ１で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し掲題の化合
物０．４ｇを得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ門５Ｏ−ｄ″）δ値：１．１４（９Ｂ
、ｓ）、　２．５２（３Ｌｓ）、　３．６１．３．８１
（２１（、ＡＢｑ、　Ｊ−１８Ｈｚ）、　３．８８（３
Ｈ，ｓ）、　４．２３．４．５９（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ
−１３゜５Ｈｚ）、　５．２０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−５１
（Ｚ）、　５．８８（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ−５，８Ｈｚ）
。

７．４２（ｌＨ，ｓ）、　８．５１（ＩＨ，ｓ）、　９
．７０（１）１．　Ｊ−８Ｈｚ）。

１２．６２（ＩＨ，ｓ） 実施例２ ピバロイルオキシメチル　７−　（（Ｚ）−２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド）−３−（（３−メチル−１，２，４−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル〕−３−セフェム−
４−カルボキシレートピバロイルオキシメチル　？−（
（Ｚ）−２−（２−ホルミルアミノ−４−チアゾリル）
−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（（３
−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チ
オメチルツー３−セフェム−４−カルボキシレート１．
１４ｇをメタノール５ｍｌとテトラヒドロフラン５ｍｌ
の混液に溶解し、５℃に冷却する。

攪拌下に濃塩酸１．５ｍｌを加え、０〜５℃で８時間攪
拌する０反応液に水３０−１を加え、飽和重曹水でｐｎ
を２．５に調整後、有機溶媒を減圧下に留去し、析出晶
を濾取、濾上物を水で洗浄後、減圧乾燥することにより
出題の化合物１．Ｏｆ　ｇを得る。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ＞δ値：１．２２（９Ｈ
１ｓ）＋　２．６０（３Ｈ，ｓ）、　３．６２．３．７
５（２１１，ＡＢｑ、　ＪｄＢＨｚ）、　４．１０（３
Ｈ，ｓ）、　４．２０．４．６８（２１（、＾Ｂｑ、　
Ｊ＝１３１１ｚ）　。

５．０７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ）、　５．８８〜５
．９９（３）１．ｍ）、　６．６〜７．１（２Ｈ，ｂｒ
ｏａｄｓ＞、　７．００（ｌ）１．ｓ）、　７．８０（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）実施例３ １−メチル−１−シクロヘキサンカルボニルオキシメチ
ル　？−（（Ｚ）−２−（２−ホルミルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−
３−（（３−メチル−１゜２．４−チアジアゾール−５
−イル）チオメチルツー３−セフェム−４−カルボキシ
レート７−　（（Ｚ）−２−（２−ホルミルアミノル４
−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド
）−３−（（３−メチル−１，２，４〜チアジアゾール
−５−イル）チオメチル〕−３−セフェムー４−カルボ
ン酸ナトリウム０．５８　ｇをジメチルホルムアミド３
曽ｌに溶解し、５℃に冷却した。

攪拌下にヨードメチル　１−メチル−１−シクロヘキサ
ンカルホキシレー）０．５８ｇを加え、０〜５℃で１．
５時間攪拌した６反応液の処理は実施例１と同様に行い
粗結晶を得た。得られた粗結晶を逆相系液体クロマトグ
ラフィー〔カラム：　ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐＲＰ−８，
サイズＢ（メルク社製）：移動相：２．５％酢酸水−ア
七ト二トリル（４０−６０，Ｖ／Ｖ）　ニカＡｔ必要な
フラクシヨンをとり、減圧上濃縮した後酢酸エチルにて
抽出した。酢酸エチル層を食塩水にて洗浄し、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、酢酸エチルを減圧下留去して出題
の化合物０．２７ｇを得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ値： １．１９（３Ｈ，ｓ）、　１．２３〜２．０５（ＩＯＨ
，ｍ）、　２．６０（３Ｈ，ｓ）。

３．６１．３．７８（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ−１９Ｈｚ）
、　４．０７（３Ｈ，ａ）、　４．２２゜４．６６（２
Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ−１３，５Ｈ２）、　５．０９（ＬＨ
，ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ）。

５．８０　〜６．０４（３Ｈ，ｍ）、　　７．３７（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　　７．５４（ＩＩＩ、ｂｒｏａｄｓ）。

８．５９（１８，ｓ） 実施例４ １−メチル−１−シクロヘキサンカルボニルオキシメチ
ル　７−　（（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−（
（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル
）チオメチルツー３−セフェム−４−カルボキシレート １−メチル−１−シクロヘキサンカルボニルオキシメチ
ル　？−（（Ｚ）−２−（２−ホルミルアミノ−４〜チ
アゾリル”）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）
−３−（（３−メチル−１゜２．４−チアジアゾール−
５−イル）チオノ（月））−３−セフェム−４−カルボ
キシレート０．２″！ｇをメタノール１ｍｌとテトラヒ
ドロフラン１ｍｌの混液に溶解し、５℃に冷却した。攪
拌下に濃塩酸０．５ｍｌを加え、１５℃で２．３時間攪
拌する０反応液の処理は実施例２と同様に行い出題の化
合物０．２３　ｇを得る。

’Ｈ−Ｎ阿Ｒ（ＣＤＣ１３）δ値： １．１８（３Ｈ，ｓ）、　１．２４〜２．０１（１ＯＮ
、ａ＋）、　２．６０（３Ｌｓ）。

３．６０．３．７５（２）１．ＡＢｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ
）、　４．０５（３８，ｓ）、　４．２０゜４．６８（
２１１，ＡＢＱ、　Ｊ−１３，５Ｈ２）、　５．０８（
ＬＨ，ｄ、　Ｊ−５８２）。

５．７（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）、　５．８１〜６．０５
（３Ｍ、ｍ）、　６．８４（ＩＩ、ｓ）。

７．６６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−８Ｈ２）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基を
   、Ｒ＾２はエステル化されたカルボキシル基を、Ｒ＾１
   ＾０は低級アルキル基を、ｎは０または１を表す。 で示されるセフェム誘導体またはその塩。
2. （２）シン異性体である請求項１記載のセフェム誘導体
   またはその塩。
3. （３）エステル化されたカルボキシル基が、一般式▲数
   式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表
   等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素原子、アルキル基又はシクロアル
   キル基であり、Ｒ＾４はアルキル基、シクロアルキル基
   又は１−置換シクロアルキル基を表す。）で示される請
   求項１または２記載のセフェム誘導体またはその塩。