JPH01261380A - 光学異性体の分取法 - Google Patents
光学異性体の分取法Info
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- JPH01261380A JPH01261380A JP63090952A JP9095288A JPH01261380A JP H01261380 A JPH01261380 A JP H01261380A JP 63090952 A JP63090952 A JP 63090952A JP 9095288 A JP9095288 A JP 9095288A JP H01261380 A JPH01261380 A JP H01261380A
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Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は、不斉炭素を有するピリドンカルボン酸系化合
物の光学異性体の分析及び分取に関す。
物の光学異性体の分析及び分取に関す。
ピリドンカルボン酸系化合物は、合成抗菌剤として広く
用いられている。これらのうち不斉炭素を有する化合物
の光学異性体およびそれに対応する光学活性な合成中間
体の分析法及び分取精製法を確立することは極めて重要
である。
用いられている。これらのうち不斉炭素を有する化合物
の光学異性体およびそれに対応する光学活性な合成中間
体の分析法及び分取精製法を確立することは極めて重要
である。
〈従来の技術〉
光学異性体の分析法として光学純度を評価する方法は、
ｌ）直接法として旋光度を測定する方法、２）間接法と
して適当な誘導体に導き高速液体クロマトグラフィー（
以下ＨＰＬＣと略す）により分離分析する方法（特開昭
６２−８７５７７）などがある。
ｌ）直接法として旋光度を測定する方法、２）間接法と
して適当な誘導体に導き高速液体クロマトグラフィー（
以下ＨＰＬＣと略す）により分離分析する方法（特開昭
６２−８７５７７）などがある。
しかし、１）の方法では、測定条件による変動が大きく
光学活性体の生成比を高感度、高精度で測定し難く定量
性に乏しい。２）の方法では、誘導体化操作が煩雑であ
り且つ誘導体化試剤は、不安定又は高価であるなどの欠
点を有する。
光学活性体の生成比を高感度、高精度で測定し難く定量
性に乏しい。２）の方法では、誘導体化操作が煩雑であ
り且つ誘導体化試剤は、不安定又は高価であるなどの欠
点を有する。
光学異性体の精製法は、３）適当なジアステレオマー誘
導体に導き光学分割する方法（特願昭６２−１９４０１
７、特願昭６２−３３３３４０）、４） ＨＰＬＣで移
動相に光学活性な試剤を添加して直接分取する方法（特
願昭５２−１７０３７８）などがある。
導体に導き光学分割する方法（特願昭６２−１９４０１
７、特願昭６２−３３３３４０）、４） ＨＰＬＣで移
動相に光学活性な試剤を添加して直接分取する方法（特
願昭５２−１７０３７８）などがある。
しかし、３）の方法では、２）と同様の欠点を有し４）
の方法では移動相にアミノ酸及び金属イオンなどの添加
物を含むため分取後の精製操作が煩雑となるなどの欠点
を有する。
の方法では移動相にアミノ酸及び金属イオンなどの添加
物を含むため分取後の精製操作が煩雑となるなどの欠点
を有する。
〈発明によって解決された問題点〉
本発明者等は、純度の低い合成中間体を原料にしても迅
速に且つ高純度に光学異性体の一方のみを取得可能な）
ＩＰＬＣによる光学分割に着目し、その充填剤と移動相
の条件を鋭意検討した。その結果特定な充填剤を用いる
ことにより、高い回収率で巧めで精度よく光学異性体を
、誘導体化や特定物質の添加などを経る事なく、直接分
離できる工業的に有利な方法を見い出しこの発明を完成
した。
速に且つ高純度に光学異性体の一方のみを取得可能な）
ＩＰＬＣによる光学分割に着目し、その充填剤と移動相
の条件を鋭意検討した。その結果特定な充填剤を用いる
ことにより、高い回収率で巧めで精度よく光学異性体を
、誘導体化や特定物質の添加などを経る事なく、直接分
離できる工業的に有利な方法を見い出しこの発明を完成
した。
〈発明の構成〉
本発明は一般式Ｉ
（式中Ｘａ及びｘｂはそれぞれハロゲン原子を、Ｒ１は
水素又はＣＨ−Ｃ（Ｃ，００低級アルキル）２を、Ｒ２
は低級アルキルを意味する）で表わされる化合物を、置
））基を有するセルロースでコーティングされたシリカ
ゲル、または光学活性ナフチルエチルアミノ基を有する
高分子が結合したシリカゲルを充填剤とした高速液体ク
ロマトグラフィにより分割する光学異性体の分取法であ
る。
水素又はＣＨ−Ｃ（Ｃ，００低級アルキル）２を、Ｒ２
は低級アルキルを意味する）で表わされる化合物を、置
））基を有するセルロースでコーティングされたシリカ
ゲル、または光学活性ナフチルエチルアミノ基を有する
高分子が結合したシリカゲルを充填剤とした高速液体ク
ロマトグラフィにより分割する光学異性体の分取法であ
る。
式ｌの化合物のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩
素原子等が、低級アルキルとしてはメチル、エチル等が
例示される。
素原子等が、低級アルキルとしてはメチル、エチル等が
例示される。
充填剤に関し、置換基を有す名セルロースとしては例え
ば、シンナモイル（Ｃ６Ｈ６ＣＨ−ＣＨＣＯ−）で置換
されたセルロース、またはフェニルカルバモイル（Ｃａ
ＨｓＮ）ＩＣＯ−）で置換されたセルロースもしくはさ
らにそのフェニル基がモノもしくはジアルキル置換、モ
ノもしくはジハロゲノ（塩素等）置換、モノもしくはジ
アルコキシ置換したもの等を挙げることができる。
ば、シンナモイル（Ｃ６Ｈ６ＣＨ−ＣＨＣＯ−）で置換
されたセルロース、またはフェニルカルバモイル（Ｃａ
ＨｓＮ）ＩＣＯ−）で置換されたセルロースもしくはさ
らにそのフェニル基がモノもしくはジアルキル置換、モ
ノもしくはジハロゲノ（塩素等）置換、モノもしくはジ
アルコキシ置換したもの等を挙げることができる。
更に具体的に、市販されている以下の様なタイプのキラ
ルセル（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ：ダイセル化学工業■製、
名称と置換基を示す）を挙げることができる。
ルセル（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ：ダイセル化学工業■製、
名称と置換基を示す）を挙げることができる。
Ｃ）ＩＩＲ八しＣＥＬ ＯＤ ： ３，５−ジメチルフ
ェニルカルバモイルＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＱＣ ：フェ
ニルカルバモイル（ＣｓＨｓＮＨＣＯ−） Ｃ）ＩＩＲＡＬｃＥＬ ＯＦ ： ４−クロロフェニル
カルバモイル（４−ＣＩ−ＣａＨＪＨＣＯ−） Ｃ）ＩＩＲＡＬＣＥＬ ＯＧ ： ４−メチルフェニル
カルバモイル（４−Ｍｅ−（：６Ｈ４ＮＨＣＱ−） Ｃ）ＩＩＲＡＬＣＥＬ Ｏに：シンナモイル（ＣａＨ５
Ｃｌｌ−（：Ｈ−Ｃｏ−） また、光学活性ナフチルエチルアミノ基を有する高分子
が結合したシリカゲルとしては、Ｓ−またはＲ−配位の
１−α−ナフチルエチルアミノ基を有するポリマーが結
合したシリカゲル、ＹＭＣ Ａ−に０３（山村化学研究
新製）等がある。
ェニルカルバモイルＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＱＣ ：フェ
ニルカルバモイル（ＣｓＨｓＮＨＣＯ−） Ｃ）ＩＩＲＡＬｃＥＬ ＯＦ ： ４−クロロフェニル
カルバモイル（４−ＣＩ−ＣａＨＪＨＣＯ−） Ｃ）ＩＩＲＡＬＣＥＬ ＯＧ ： ４−メチルフェニル
カルバモイル（４−Ｍｅ−（：６Ｈ４ＮＨＣＱ−） Ｃ）ＩＩＲＡＬＣＥＬ Ｏに：シンナモイル（ＣａＨ５
Ｃｌｌ−（：Ｈ−Ｃｏ−） また、光学活性ナフチルエチルアミノ基を有する高分子
が結合したシリカゲルとしては、Ｓ−またはＲ−配位の
１−α−ナフチルエチルアミノ基を有するポリマーが結
合したシリカゲル、ＹＭＣ Ａ−に０３（山村化学研究
新製）等がある。
移動相としては、脂肪族炭化水素、低級アルコールまた
は含ハロゲン炭化水素系溶媒を用いるのが適当である。
は含ハロゲン炭化水素系溶媒を用いるのが適当である。
脂肪族炭化水素の例としてはｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタ
ン、ｎ−へブタン等、低級アルコールの例としては２−
プロパツール、エタノール、メタノニル等、含ハロゲン
炭化水素の例としてはジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、１、２−ジクロロエタン等が挙げられるが
、ｎ−プロパンと２−プロパツールの混液、ｎ−ヘキサ
ンとエタノールの混液、ｎ−へキサンとジクロロメタン
とエタノールの混液等が好ましい。
ン、ｎ−へブタン等、低級アルコールの例としては２−
プロパツール、エタノール、メタノニル等、含ハロゲン
炭化水素の例としてはジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、１、２−ジクロロエタン等が挙げられるが
、ｎ−プロパンと２−プロパツールの混液、ｎ−ヘキサ
ンとエタノールの混液、ｎ−へキサンとジクロロメタン
とエタノールの混液等が好ましい。
各々の光学異性体が適当な保持時間の後溶出されるよう
単一溶媒または混合溶媒の種類と組成比を調整すること
ができる。温度は１０〜４０℃の範囲でよく、操作上室
温が好ましい。検出には通常紫外部吸光光度計を用い、
選択的且つ高感度に検出できる。
単一溶媒または混合溶媒の種類と組成比を調整すること
ができる。温度は１０〜４０℃の範囲でよく、操作上室
温が好ましい。検出には通常紫外部吸光光度計を用い、
選択的且つ高感度に検出できる。
式Ｉの化合物の光学異性体をＨＰＬＣにより分取するに
は、その化合物を適当な溶媒に高濃度に溶解し、ＨＰＬ
Ｃに直接注入し、上記のＨＰＬＣ条件で溶出液を分取後
、溶媒を減圧留去すればよい。
は、その化合物を適当な溶媒に高濃度に溶解し、ＨＰＬ
Ｃに直接注入し、上記のＨＰＬＣ条件で溶出液を分取後
、溶媒を減圧留去すればよい。
〈発明の効果〉
本発明は不斉炭素を有するピリドンカルボン酸系化合物
の合成中間体等を誘導体化操作なしにＨＰＬＣにより容
易に高純度且つ高精度に分離する方法を提供するもので
ある。また、）ＩＰＬＣの移動相がアミノ酸や金属イオ
ンなどの添加物を含まない低沸点で純粋な有機溶媒であ
るため、分取後の精製操作が極めて容易且つ工業的であ
り目的の光学活性体を高回収率、高純度で得ることがで
きる。従って、本発明の分析法及び分取精製法は工業的
にも優れた方法である。
の合成中間体等を誘導体化操作なしにＨＰＬＣにより容
易に高純度且つ高精度に分離する方法を提供するもので
ある。また、）ＩＰＬＣの移動相がアミノ酸や金属イオ
ンなどの添加物を含まない低沸点で純粋な有機溶媒であ
るため、分取後の精製操作が極めて容易且つ工業的であ
り目的の光学活性体を高回収率、高純度で得ることがで
きる。従って、本発明の分析法及び分取精製法は工業的
にも優れた方法である。
次に本発明の構成と効果を実施例により説明するが、本
発明はこの実施例によって限定されるものではない。
発明はこの実施例によって限定されるものではない。
実施例１： （±）−７，８−ジフルオロ−３−メチル
−３，４−ジヒドロ−２８−［１，４］ベンゾオキサジ
ンの分離（±）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−３
，４−ジヒドロ−２８−［１，４］ベンゾオキサジンの
０．５ｍｇ／ｍｌメタノール溶液３μρをＨＰＬＣに直
接注入し、下記条件で良好な分離が達成された。分離係
数α−１，３２で得られたクロマトグラムのピークの保
持時間は別途に合成済の標品の保持時間と一致している
。クロマトグラムを第１図に示す。
−３，４−ジヒドロ−２８−［１，４］ベンゾオキサジ
ンの分離（±）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−３
，４−ジヒドロ−２８−［１，４］ベンゾオキサジンの
０．５ｍｇ／ｍｌメタノール溶液３μρをＨＰＬＣに直
接注入し、下記条件で良好な分離が達成された。分離係
数α−１，３２で得られたクロマトグラムのピークの保
持時間は別途に合成済の標品の保持時間と一致している
。クロマトグラムを第１図に示す。
カラム； （：ＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ ４．６１．Ｄ
、 Ｘ ２５Ｑｍｍ穆動相：ｎ−ヘキサン・２−プロパ
ツール、 （９６：４）流 速； １．Ｏｍｌ／ｍｉｎ 検出器；紫外部吸光光度計（測定波長２５４ｎｍ）温
度；室温 実施例２：各種カラム、移動相による （±）−７，８
−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２）１
−［１，４］ベンゾオキサジンの分離 下記に示すカラム及び移動相を用い、実施例１の条件で
分離を実施し、良好な結果を得た。得られた分離係数α
を表１に示す。
、 Ｘ ２５Ｑｍｍ穆動相：ｎ−ヘキサン・２−プロパ
ツール、 （９６：４）流 速； １．Ｏｍｌ／ｍｉｎ 検出器；紫外部吸光光度計（測定波長２５４ｎｍ）温
度；室温 実施例２：各種カラム、移動相による （±）−７，８
−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２）１
−［１，４］ベンゾオキサジンの分離 下記に示すカラム及び移動相を用い、実施例１の条件で
分離を実施し、良好な結果を得た。得られた分離係数α
を表１に示す。
得られた分離係数αを表１に示す。
表１
実施例３ ： （−）−７，８−ジフルオロ−３−メ
チル−３，４−ジヒドロ−２１４−［１，４］ベンゾオ
キサジンの分取（±）−７，８−ジフルオロ−３−メチ
ル−３，４−ジヒドロ−２８−［１，４］ベンゾオキサ
ジン０．１８をメタノールに溶解して１ｍｌとし、その
２０μβを実施例１に示した条件でＨＰＬＣに直接注入
しく−）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−
ジヒドロ−２）１− ［１、４］ ベンゾオキサジンを
含む溶出液を分取する。この操作を１０回繰り返した後
溶出液を濃縮し、残留物として９，９ｍｇの結晶を得た
く融点２７．７℃）。回収率９９ 、０！ｌｉでこのも
のはＩＲ，ＮＭＲなどによる分析及び実施例１のＨＰＬ
Ｃによる光学純度定量の結果、５−（−） −７，８−
ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２１（−
［１，４］ベンゾオキサジン（特開昭６２−２５２７９
０）に一致シ、光学純度は９９．８９６ ｅ、ｅ、であ
った。
チル−３，４−ジヒドロ−２１４−［１，４］ベンゾオ
キサジンの分取（±）−７，８−ジフルオロ−３−メチ
ル−３，４−ジヒドロ−２８−［１，４］ベンゾオキサ
ジン０．１８をメタノールに溶解して１ｍｌとし、その
２０μβを実施例１に示した条件でＨＰＬＣに直接注入
しく−）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−
ジヒドロ−２）１− ［１、４］ ベンゾオキサジンを
含む溶出液を分取する。この操作を１０回繰り返した後
溶出液を濃縮し、残留物として９，９ｍｇの結晶を得た
く融点２７．７℃）。回収率９９ 、０！ｌｉでこのも
のはＩＲ，ＮＭＲなどによる分析及び実施例１のＨＰＬ
Ｃによる光学純度定量の結果、５−（−） −７，８−
ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２１（−
［１，４］ベンゾオキサジン（特開昭６２−２５２７９
０）に一致シ、光学純度は９９．８９６ ｅ、ｅ、であ
った。
実施例４： （±）−ジエチル・ （７，８−ジフルオ
ロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２８−（１，４］
ベンゾオキサジン−４−イル）メチレンマロネートの分
離（±）−ジエチル・ （７，８−ジフルオロ−３−メ
チル−３，４−ジヒドロ−２１（−［１，４］ベンゾオ
キサジン−４−イル）メチレンマロネートを実施例１と
同様に操作し、下記の条件で良好な分離が達成された。
ロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２８−（１，４］
ベンゾオキサジン−４−イル）メチレンマロネートの分
離（±）−ジエチル・ （７，８−ジフルオロ−３−メ
チル−３，４−ジヒドロ−２１（−［１，４］ベンゾオ
キサジン−４−イル）メチレンマロネートを実施例１と
同様に操作し、下記の条件で良好な分離が達成された。
分離係数α−１，４３で得られたクロマトグラムのピー
クの保持時間は別途に合成済の標品の保持時間と一致し
た。クロマトグラムを第２図に示す。
クの保持時間は別途に合成済の標品の保持時間と一致し
た。クロマトグラムを第２図に示す。
カラム； Ｃ）ＩＩＲＡＬＣＥＬ ００４．６１．Ｄ、
Ｘ ２５０ｍｍ移動相：ｎ−ヘキサン・２−プロパツ
ール（９：１ ）流 速； １．Ｏｍｌ／ｍｉｎ 検出器；紫外部吸光光度計（測定波長２５４ｎｍ）温
度；室温 実施例５：各種カラム、移動相による （±）−ジエチ
ル・ （７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２８−［１，４］ベンゾオキサジン−４−イル
）メチレンマロネートの分離 下記のカラム及び移動相を用い、実施例４の条件で （
±）−ジエチル・ （７，８−ジフルオロ−３−メチル
−３，４−ジヒドロ−２８−［１，４］ベンゾオキサジ
ン−４−イル）メチレンマロネートの分離を実施し良好
な結果を得た。分離係数αを表２に示す。
Ｘ ２５０ｍｍ移動相：ｎ−ヘキサン・２−プロパツ
ール（９：１ ）流 速； １．Ｏｍｌ／ｍｉｎ 検出器；紫外部吸光光度計（測定波長２５４ｎｍ）温
度；室温 実施例５：各種カラム、移動相による （±）−ジエチ
ル・ （７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２８−［１，４］ベンゾオキサジン−４−イル
）メチレンマロネートの分離 下記のカラム及び移動相を用い、実施例４の条件で （
±）−ジエチル・ （７，８−ジフルオロ−３−メチル
−３，４−ジヒドロ−２８−［１，４］ベンゾオキサジ
ン−４−イル）メチレンマロネートの分離を実施し良好
な結果を得た。分離係数αを表２に示す。
表２
実施例６：（＋）−ジエチル・ （７，８−ジフルオロ
−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２８−［１，４］ベ
ンゾオキサジン−４−イル）メチレンマロネートの分取 （±）−ジエチル・ （７，８−ジフルオロ−３−メチ
ル−３，４−ジヒドロ−２８−［１，４］ベンゾオキサ
ジン−４−イル）メチレンマロネートを、実施例４のＨ
ＰＬＣ条件により実施例３と同様に操作し、油状物質を
得た。回収率９９．１９６でこのものはＩＲ，ＮＭＲな
どによる分析及び実施例４のＨＰＬＣによる光学純度定
量の結果、Ｓ−（＋）−ジエチル・（７，８−ジフルオ
ロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２）１−［１，４
］−ベンゾオキサジン−４−イル）メチレンマロネート
（特願昭６２−３３６４８９）に一致し、光学純度は９
９．Ｈｅ、ｅ、であった。
−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２８−［１，４］ベ
ンゾオキサジン−４−イル）メチレンマロネートの分取 （±）−ジエチル・ （７，８−ジフルオロ−３−メチ
ル−３，４−ジヒドロ−２８−［１，４］ベンゾオキサ
ジン−４−イル）メチレンマロネートを、実施例４のＨ
ＰＬＣ条件により実施例３と同様に操作し、油状物質を
得た。回収率９９．１９６でこのものはＩＲ，ＮＭＲな
どによる分析及び実施例４のＨＰＬＣによる光学純度定
量の結果、Ｓ−（＋）−ジエチル・（７，８−ジフルオ
ロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２）１−［１，４
］−ベンゾオキサジン−４−イル）メチレンマロネート
（特願昭６２−３３６４８９）に一致し、光学純度は９
９．Ｈｅ、ｅ、であった。
第１図および第２図はクロマトグラムである。
ロ ０．（、ψ
ロ ２ 窃）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｘａ及びＸｂはそれぞれハロゲン原子を、Ｒ＿１
は水素又はＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯ低級アルキル）＿２を、Ｒ
＿２は低級アルキルを意味する）で表わされる化合物を
、置換基を有するセルロースでコーティングされたシリ
カゲルまたは光学活性ナフチルエチルアミノ基を有する
高分子が結合したシリカゲルを充填剤とした高速液体ク
ロマトグラフィにより分割することを特徴とする光学異
性体の分取法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63090952A JP2653464B2 (ja) | 1988-04-13 | 1988-04-13 | 光学異性体の分取法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63090952A JP2653464B2 (ja) | 1988-04-13 | 1988-04-13 | 光学異性体の分取法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01261380A true JPH01261380A (ja) | 1989-10-18 |
| JP2653464B2 JP2653464B2 (ja) | 1997-09-17 |
Family
ID=14012817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63090952A Expired - Lifetime JP2653464B2 (ja) | 1988-04-13 | 1988-04-13 | 光学異性体の分取法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2653464B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007141900A1 (ja) * | 2006-06-02 | 2007-12-13 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | 分離方法 |
-
1988
- 1988-04-13 JP JP63090952A patent/JP2653464B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007141900A1 (ja) * | 2006-06-02 | 2007-12-13 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | 分離方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2653464B2 (ja) | 1997-09-17 |
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