JPH01265084A - ６ーカルボキシＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤用中間物質及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高コレステロール血症は動脈硬化症のような虚血性心臓
血管系疾患の主要な危険因子の一つとして知られている
。胆汁酸封鎖剤はこのような状態の治療に使用されてあ
り、それらは効果が穏やかであるように見えるが大量す
なわち１回に数ｇを必要とし、又非常に口当たりがよい
という訳ではない。

メバコール（ｍｅｖａｃｏｒ）　　（ロバスタチン（ｌ
ｏｖａｓｔａｔｉｎ））は現在商業的に入手可能である
が、極めて活性の強い抗高コレステロール血症剤群の一
つであり、コレステロール生合成をＨＭＧ−ＣｏＡ（ヒ
ドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ）還元酵素を阻害す
ることにより抑制し、それによって機能する。天然発酵
生産物であるメバスタチン（ｍｅｖａ　ｓ　ｔ　ａ　ｔ
　ｉ　ｎ）とロバスタチンの外に多くのその半合成及び
全合成アナログがある。

天然に存在する化合物及びその半合成アナログは次の一
般構造式 （式中　Ｒ３は水素、０１〜５アルキル基、又はフェニ
ル基、ジメチルアミノ基又はアセチルアミノ基からなる
群より選ばれる基によって置換されたＣ１４アルキル基
であり、Ｒ４はＲ５はＨ又はＯＨであｉＪ、Ｍは−ＣＨ
Ｒ，であり、Ｒ’は水素又は水酸基であり、Ｒ７は水素
又はメチル基であり、並びにａ、ｂ、Ｑ及びｄは単結合
を表すか％　ａｙ　ｂｇ　Ｃ又はｄの１つは二重結合を
表すか、もしくはａとＣの両方又はｂとｄの両方は二重
結合を表し、但しａは二重結合の場合Ｑは一〇＝又は ＣＨ。

ＨＨ あることを条件とする。）である。）を持つ。

米国特許筒４，５１７，３７３号は上の一般式（式中、
Ｒ４は ＣＩ＋３ 及び ある。）の半合成ヒドロキシ含有化合物を開示している
。

又、米国特許筒４，５３７，８５９号と米国特許筒４，
４４８，９７９号は上の一般式（式中、Ｒ４は 及び である。）の半合成ヒドロキシ含有化合物を開示してい
る。

これらの微生物は相当する非ヒドロキシル化基質に対し
である種の微生物を作用させることにより製造される。

米国特許第４，５３７，８５９号に記述されているその
ような微生物はノカルジア（Ｎｏ　ｃ　ａ　ｒｄ　ｉ　
ａ’）属のそれである。

米国特許第４，３７６，８６３号はアスペルギルス（Ａ
ｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属ニｊｅｔ、する微生物を培養
した後単離した発酵生産物を開示しており、このものは
ヒドロキシ含有ブチリルオキシ側鎖を持ち、Ｒ４は である上の一般式で表される。

日本特許願第Ｊ５９−１２２，４８３−Ａ号は、Ｒ４は である上の一般式で表される半合成ヒドロキシ含有化合
物を開示している。

１９８７年５月１５日に出願し係属中の米国特許願第０
４８，１３６号は、Ｒ４はＣＯ２Ｒ４又はＣＮ　Ｒ’　
Ｒ７であり、Ｒ’、Ｒ’。

Ｒ’、Ｒ”とＲ７は広く定義される有機部分である。）
である上の一般式の６−置換化合物を開示している。

ａとＣは二重結合である上述の米国特許第０４８．１３
６号の化合物°はロバスタチン又は６−メチル置換基を
持つそのアナログを微生物変換することにより製造され
た。ａ、ｂ又はＣの１つは二重結合を表すか又は　ａ。

ｂ、ｃのすべては単結合を表す化合物は８−ヒドロキシ
−６−メチル誘導体から一連の合成により製造された。

文献にはバートン反応（、Ｂ　ａｒｔ　ｏ　ｎ　　Ｒｅ
ａ　ｃ　ｔｉｏ　ｎ）として知られる反応が開示されて
おり、これによりＯＨ基になるδ位の水素が抽出されて
酸化され得る炭素基が与えられる。ヘス（Ｈｅｓｓｅ）
。

アトパンシス・イン・フリー・ラジカル・ケミストリー
（Ａｃｌ＋、Ｆｒｅｅ−ＲａｄｉｃａｌＣｈｅｍ、）３
巻、８３〜１３７ページ（１９６９年）；バートン（Ｂ
ａｒｔｏｎ）、ピュア、アプライド、ケミストリー（Ｐ
ｕｒｅ　　Ａｐｐｌ。

Ｃｈｅｌｌ、）１６巻、１〜１５ページ（１９６８年）
；アーサー（Ａ　ｒ　ｔ　ｈ　ａ　ｒ　）　＊アトパン
シス・イン・フォトケミストリー　（Ａｄｖ。

Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、）２巻、２６３〜３０４ページ（
１９６４年）を参照されたい。

この発明は新規な中間物質と新規なその製進法に関し、
前記中間物質はロバスタチンとその８−アシル側鎖のア
ナログの６−ジスメチル−６−カルボキシ（Ｉ）誘導体
の新規な製造に有用である。前記ロバスタチンとそのア
ナログの６−カルボキシ誘導体は高コレステロール血症
の治療に有用であり、１９８７年５月１５日　に出願し
係属中の特許願第０４８．１３６号に開示されている。

ロバスタチンの６−ゾスメチル−６−カルボキシ（Ｉ）
誘導体の製造のためのこの発明の全工程を工程図１に示
す。

この発明の中間物質（３）は （Ａ）化合物（２） ｎはＯ〜３であり、 Ｒ１とＲ２は独立に水素、又はＣ１−５アルキル基であ
るか、又はＲ１とＲ２はそれらが付着している炭素原子
と共に３〜８個の炭素原子から成る炭素環を形成し、 Ｒ３と　Ｒ４は独立に水素、Ｃ１〜、アルキル基、０３
〜７シクロアルキル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、フェ
ニル基、フェニルチオ基又は置換されたフェニル基（置
換基はＶとＷである。）であり、又ｎは２〜３の場合、
Ｒ３（複数）とＲ，（複数）の各々は独立に水素、Ｃ１
〜、アルキル基、又は０３−７シクロアルキル基である
か、又はＲ３（複数）とＲ４（複数）の１つのみフェニ
ル基又は置換されたフェニル基であり、 Ｒ５は水素、ハロゲン、水酸基、０２〜．アルキル基、
Ｃ２−５アルケニル基、フェニル基又は置換されたフェ
ニル基（置換基はＶとＷである。、）、又はＲ１は ａ）Ｃ，〜５アルキルチオ基又はフェニルチオ基又は置
換されたフェニルチオ基 （置換基はＶとＷである。）、 ｂ）Ｃｚ−ｓアルカノイルオキシ−〇、〜、アルキル基
、 ■ Ｃ）　Ｒ，−０−Ｃ−（ＣＨ２）−（ｍは０〜３゜Ｒ６
はＣ，、、、アルキル基である。）、ｄ）　Ｒ７Ｒ，Ｎ
Ｃ−（ＣＨ２）、　（Ｒ７とＲｅは独立に０１〜５アル
キル基であるか、又は■り７とＲ，はそれらが付着して
いる窒素原子と共にピペリジニル基、モルホリ ニル基、ピロリジニル基、ピペラジニ ル基又はチオモルホリニル基から選ば れる複素環を形成する。）、 ｅ）　ＲＲ９−３−（ＣＨｚ）　（ｑはＯ〜２であり、
ＲｇはＣ，−ｓアルキル基又はフェニル基又は置換され
たフェニル基（置換 基はＶとＷである。） から成る群より選ばれ、 ＶとＷは独立に水素、ハロゲン、水酸基、トリフルオロ
メチル基、　Ｃ０−３アルキル基、Ｃ１−、アルコキシ
基及びヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル基であり、 Ｔはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブ
チルジフェニルシリル基、トリメチルシリル基、トリエ
チルシリル基、トリイソプロピルシリル基又はテトラヒ
ドロピラニル基である。） を不活性溶媒中、約−８０℃でフェニルセレニルハロゲ
ン化物又はフェニルセレニルクロリドのようなハロゲン
化剤と接触させ１次いで生成物をエーテル性溶媒中室温
で過酸化水素又は過オキシ酸のような酸化剤で処理して
化合物（３） （式中、ＸはＣＱ又はＢｒである。）を得ることから成
る新規方法（ｉ）により製造される。

中間物質（３）は （Ｂ）化合物（３）を塩化ニトロシル及び塩基と反応さ
せて化合物（４） を得、 （Ｃ）化合物（４）に光を照射して化合物（５）（Ｄ）
化合物（５）をプｂトン性溶媒中で加熱して化合物（６
） を得、 （Ｅ）化合物（６）を酸触媒の存在下、ホルムアルデヒ
ド水溶液で処理して化合物（７）ＨＣ−６ ／ ＨＯ（７） を得ることから成る方法（ｉｉ）において中間物質（７
）を作るのに使用される。

中間物質（７）は （Ｆ）化合物（７）を不活性溶媒中でクロロクロム酸ピ
リジニウム（ＦＣＣ）又は二酸化クロム又は二酸化クロ
ム−ピリジン又は炭酸銀のような酸化剤と接触させて化
合物（８）を得ることから成る新規方法（■）において
中間物質（８）を作るのに（Ｊ４用される。

中間物質（８）は （（３）化合物（８）をエーテル性溶媒中でヨウ化サマ
リウム（１１）で処理して化合物（９）を得、 （Ｈ）化合物（９）のヒドロキシル保護基を水性ＨＦ／
ＣＨ，ＣＮ混合物のような標僧酸性条件下で除いて生成
物（Ｉ） を得ることから成る新規方法（〜）においてロバスタチ
ンとそのアナログの６−ジスメチル−６−カルボキシ誘
導体を作るのに使用される。

この発明のアルキル基、アルキルチオ基、アルケニル基
及びアルカノイル基は直鎖又は分枝鎖の構造をとり得る
ものと理解すべきである。

この発明の一つの実施態様は式（３） の化合物である。この実施態様の一つの種類はＲｏはメ
チル基、Ｒ２は水素又はメチル基、Ｒ３とＲ４は独立に
水素又はｃｌ、アルキル基である式（３）の化合物であ
る。一つのサブクラスにおいては、Ｒ９は水素、ハロゲ
ン、水酸基、０１〜．アルキル基、フェニル基又は置換
されたフェニル基（置換基はＶとＷである。）、Ｔはｔ
ｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリル基、及びＸはＣＱであ
る。

このサブクラスの例は（１）ｎはＯ，Ｒ２はメチル基、
Ｒ６はエチル基であるが、（２）ｎはＯ，Ｒ２は水素、
Ｒ９はエチル基である化合物（３）である。

この発明の第二の実施態様は出発物質（２）から中間物
質（３）の製造法である。この方法は式（２）の化合物
を不活性溶媒中でハロゲン化剤で処理し、次いでエーテ
ル性溶媒中で酸化剤で処理することから成る。

この発明の第三の実施態様は式（７） ％式％（７） の化合物である。この実施態様の一つの種類はＲ１はメ
チル基、Ｒ２は一水素又はメチル基、Ｒ１とＲ４は独立
に水素又は０１〜．アルキル基である式（７）の化合物
である。一つのサブクラスにおいては、Ｒ５は水素、ハ
ロゲン、水酸基、Ｃ１〜５アルキル基、フェニル基又は
置換されたフェニル基（置換基はＶとＷである。）、Ｔ
はｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリル基、及びＸはＣＱ
である。

このサブクラスの例は（１）ｎはＯ，Ｒ２はメチル基、
Ｒ５はエチル基であるか、（２ｎはＯ，Ｒ２は水素、Ｒ
Ｓはエチル基である化合物（７）である。

この発明の第四の実施態様は式（８） ％式％（８） の化合物である。この実施態様の一つの種類はＲ８はメ
チル基、Ｒ２は水素又はメチル基、Ｒ３とＲ４は独立に
水素又はＣ１−、アルキル基である式（８）の化合物で
ある。一つのサブクラスにおいては、Ｒ５は水素、ハロ
ゲン、水酸基、Ｃ１−、アルキル基、フェニル基又は置
換されたフェニル基（置換基は■とＷである。）、Ｔは
Ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルジメチルシリル基、及びＸはＣ
Ｑである。

このサブクラスの例は（１）ｎはＯ，Ｒ２はメチル基、
Ｒ９はエチル基であるか、（２ｎはＯ，Ｒ２は水素、Ｒ
５はエチル基である化合物（８）である。

この発明の第五の実施態様は中間物質（７）から中間物
質（８）の製造法である。この方法は式（７）の化合物
をクロロクロム酸ピリジニウム又は三酸化クロム−ピリ
ジン又は炭酸銀のような薬品で酸化することから成る。

この発明の第六の実施態様は中間物質（８）から中間物
質（９）の製造法である。この方法は式（８）の化合物
をエーテル性溶媒中でヨウ化サマリウム（■）のような
ハロゲン化サマリウム（ＩＩ）と接触させることがら成
る。

工程（Ａ）のジエン（２）を不活性溶媒中、約−８０℃
でほぼ等モル比のフェニルセレニルクロリド又はプロミ
ド又はフェニルスルフィニルクロリドのようなハロゲン
化剤、好ましくはフェニルスルフィニルクロリドで約２
０分処理する。そのような不活性溶媒の例は二塩化メチ
レン、エーテルなどである。標準的に仕上げた後生成物
残留物をエーテル性溶媒に溶解し、約Ｏ℃に冷却し、３
０％過酸化水素又は過安息香酸のような過オキシ酸のよ
うな薬品で酸化してハロヒドリン・アナログ（３）を得
る。

化合物（３）は塩基性溶媒中、−１０−１０℃好ましく
は０℃で塩化ニトロシルで試料のＴＬＣ分析が反応の完
了を示すまで数分間処理する。そのような塩基性溶媒の
例はピリジンとキノリンなどである。

式（４）の化合物の照射は３２０人より大きい波長の光
を用いて行う。照射源の一つは中圧水銀灯であり、ベン
ゼン、ピリジン、ヘキサンなどのような不活性溶媒又は
不活性溶媒の混合物中で、０〜３０℃好ましくは２０°
Ｃの温度で０．５〜５時間好ましくは０．７時間照射す
る。

式（５）の化合物の式（６）の化合物への再配置はプロ
トン性溶媒とアミン塩基中で。

６０℃〜１００℃好ましくは８０℃の温度で０．５〜１
０時間好ましくは　１時間行う。そのようなプロトン性
溶媒の例はイソプロパツール又は２−ブタノールのよう
なアルコールである。アミン塩基の例はピリジン、トリ
エチルアミン、キノリンなどである。

オキシム（６）のラクトール（７）への変換は約４０％
ボラホルムアルデヒド水溶液と酢酸のようなカルボン酸
を使用して行う。

ラクトール（７）は不活性溶媒中、約２５℃でクロロク
ロム酸ピリジニウム（ｐ　ｃ　ｃ）又は三酸化クロム又
は炭酸銀好ましくはＰＣＣで約５〜７時間好ましくは７
時間酸化する。

不活性溶媒の例は二塩化メチレン、ベンゼンなどである
。酸化剤のラクトール（７）に対するモル比はおよそ２
：１である。

ヨウ化サマリウムはエーテル性溶媒中、約２５℃で１，
２−ショートエタンをサマリウム粉末で約１時間処理す
るとその場所に形成される。■、２−ジゴードエタンの
サマリウム粉末に対するモル比は１：２である。ラクト
ン（８）はエーテル性溶媒中、２５〜８０℃好ましくは
７５℃で予め作ったヨウ化サマリウムで０．５〜４時間
好ましくは１．５時間処理する。ラクトンのサマリウム
粉末に対する比率はおよそ１：２である。そのようなエ
ーテル性溶媒の例はエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン又はジメトキシエタンである。

シリルエーテル又はテトラヒドロピラニル保護基は化合
物（９）をアセトニトリル中、約０℃で水性ＨＦ／Ｃ）
ｉ３ＣＮ混合物で約２．０時間処理することにより除か
れる。

アシル側鎖は２−メチルブチリルオキシ基である出発物
質（２）は、ロバスタチンを米国特許第４，４４４，７
８４号に記述の方法によりｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルクロリドのようなシリルクロリド保護基と反応させ
るか、又はジヒドロピランで処理してテトラヒドロピラ
ニル保護基を生ずることにより得られる。ロバスタチン
は米国特許第４，２３１，９３８号に開示の発酵法によ
り製造される。

アシル側鎖は２−メチルブチリルオキシ基以外である出
発物質（２）は、ロバスタチンを米国特許第４，４４４
，７８４号に記述の方法により８−アシル側鎖を加水分
解し、次いで１９８７年４月１５日に出願し係属中の米
国特許第０３８，５８０号に記述の方法を用いてピリジ
ン中臭化リチウムとジメチルアミノピリジンの存在下で
適当な塩化アルカノイルでアシル化することにより製造
される。又は、標準反応条件下で塩化アルカノイル又は
アルカン酸を用いてアシル化を行う。

次の実施例はこの発明を例証しており、それはここに添
付した特許請求の範囲に述べる発明を制限するものと考
えるべきではない。

実施例１ ６　（Ｒ）　−［２−［６（Ｒ）−力ルボキシ−８（Ｓ
）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−
メチル−１，２，６，７゜８．８ａ　（Ｒ）−へキサヒ
ドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロ
キシ−３゜４．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー
２−オン（ｌ′）の製造 （ａ）　　６　（Ｒ）−［２−［５（Ｓ）−りｏロー４
ａ（Ｓ）−ヒドロキシ−８（Ｓ）−（２゜２−ジメチル
ブチリルオキシ）−２（Ｓ）。

６（Ｒ）−ジメチル−１，２，５，７゜８．８ａ　　（
Ｓ）−へブタヒドロナフチル−１（Ｓ）コニチル］　−
４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，
４゜５．６−チトラヒドロー２Ｈ−ピランー２−オン（
３′） 二塩化メチレン（５０ｍＱ）中フェニルセレニルクロリ
ド（１０ｇ、５２ｍｍｏ　Ｑ）の溶液に、ドライアイス
／ミープロパツール浴（−７８℃）中で冷却した二塩化
メチレン（３５０ｍ　、Ｑ　）中６　（Ｒ）　−［２−
［８（Ｓ）　−（２゜２−ジメチルブチリルオキシ）−
２（Ｓ）、　６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８
，８ａ（Ｒ）−へキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチ
ル］　−４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２
−オン（２５，２ｇ。

４８ｍｍｏＱ）の攪拌している溶液を滴下添加゛した。

生成する混合物を一７８℃で２０分］（１１攪拌し、冷
水（３００ｍＱ）に注入し、エーテルで２回（４００ｍ
Ｑ、次に１５０ｍＱ）抽出した。合併した抽出液を乾燥
（ＭｇＳＯ４）し、を濾過し濃縮して油状残留物を得、
これをテトラヒドロフラン（３００ｍ＜１）に溶解した
。この溶液を水浴（０℃）中で冷却し、３０％過酸化水
素（１５ｍＱ）を添加した。生成する混合物を０℃で５
分間攪拌し、次いで室温まで加温し攪拌を１時間継続し
た。反応混合物を冷水に注入し、　クロロホルムで　３
回（４００ｍＱ、次に１００ｍＱ２回）抽出した。

合併した抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、、を濾過し濃
縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム上のフラッ
シュクロマトグラフにより精製した。ヘキサン−酢酸エ
チル（５：１／ｖ：Ｖ）で溶離してあらゆる不純物を除
いた６更にヘキサン−酢酸エチル（４：　１／ｖ　：　
ｖ）で溶離して標記化合物を淡黄色ガム状物として得、
後に静置して固体化した。

ｒｎ、ｐ、１１７〜８℃ ｎ　ｍ　ｒ　（ＣＤ＋ＣＱ、）δ　０．０７５（３Ｈ，
ｓ）０．０８（３Ｈ，ｓ）　　０．８５（３Ｈ，ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ）　　０．８８（９Ｈ，ｓ）　　０．８９（３
Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）１．１５（３Ｈ，ｓ）１．１６（３Ｈ
，ｓ）　　１．３２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）１．５８
（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）　　３．３９（Ｈ。

ｓ）　　４．０５（Ｈ，ｂｓ）　　４．３０　　（Ｈ，
ｍ）４．６０（Ｈ，ｍ）　　５．３２（Ｈ，ｍ）　　５
．５９（Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ）　　５．７９（Ｈ，
ｄのｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ） 元素分析：　Ｃ，１Ｈ，、ＣＱ　ＯＧ　Ｓ　ｉとして計
算計算値　Ｃ，６３，６１、Ｈ，９，１３実測値　Ｃ，
６３，８０Ｈ，９，０４ （ｂ）　　　６　（Ｒ）　−［２−［５（Ｓ）−クロロ
−４ａ（Ｓ）−二トロシルオキシ−８（Ｓ）−（２，２
−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）、６　（Ｒ）−
ジメチル−１゜２．５，６，７，８，８ａ　（Ｓ）−ヘ
プタヒドロナフチル−１（Ｓ）　］エエチル−４（Ｒ）
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）　−３，４，５
，６−チトラヒドロー２８−ピラン−２−オン（４′）
塩化ニトロシルガスをピリジン（４０ｍＱ）中化合物３
’　（４ｇ＋　６．８３ｍｍｏＱ）の溶液に０℃で数分
間通過させ一１反応物は暗褐色混合物となった。一部分
を取り、エーテルと水の間で分配した。エーテル層のＴ
ＬＣ分析１が反応の完了を示したとき、反応混合物を水
／水混合物（約１００ｍＱ）に注入し、ベンゼン（１５
０ｍＱ）で抽出した。有機層を分離し、水層を別の部分
のベンゼン（５０ｍＱ）で抽出した。次いで合併した抽
出液を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ　」過した。」液
２をベンゼンで約５３０ｍＱの量に希釈し、直接法の光
分解に使用した。

（ｃ）　　　６　（Ｒ）　−［２［５（Ｓ）−クロロ−
４ａ（Ｓ）−ヒドロキシ−８（Ｓ）−（２，２−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−二
トロシルメチル−１，２，５，６，７，８゜８ａ（Ｓ）
−へブタヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］　−４（
Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）　−３，４，
５゜６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン（５′
） 工程（ｂ）に記述したように化合物３′（４に、６．８
３ｍｍｏＱ）から新しく調製した化合物４のベンゼン及
びピリジンの溶液に窒素ガスを１０分間バブリングして
脱酸素した。

次いで、溶液への窒素ガスのバブリングを継続しながら
、これを室温で照射（４５０ＷＨａｎｏｖｉａ　　中圧
水銀灯、パイレックス管）した。光分解した溶液を５０
０　ｍ　ＱのＲ−Ｂフラスコに移し、真空下で約２５ｍ
Ｑの景までｄ１縮した。この残留物をエーテルで希釈し
、希塩酸（ＩＮ、１５０ｍＱ）と共に振とうしてピリジ
ンを除いた。水（１００ｍりと５％重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄後、溶液を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ　’
濾過した。炉液を蒸発すると残留物が残り、これをフラ
ッシュクロマトグラフにより精製した。ヘキサン−酢酸
エチル（４：１／ｖ：ｖ）で溶離して少量の副生成物を
除いた。次いで、ヘキサン−酢酸エチル（２：ｌ／ｖ：
ｖ）で溶離して６　（Ｒ）　−［２−［５（Ｓ）−クロ
ロニ４ａ（Ｓ）−ヒドロキシ−８（Ｓ）−（２，２−ジ
メチルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ
）−ヒドロキシイミノメチル−１，２，５，６゜７．８
，８ａ　　（Ｓ）−へブタヒドロナフチル−１（Ｓ）　
］エチル］　−４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）　−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビ
ランー２−オン（６′）と化合物５′を淡灰白色固形物
として得た。

ｍ、ｐ、１５５〜７℃（分解） ｎｍｒ　ＣＣＤＣＱ３）６０．０７（３Ｈ，Ｓ）０．０
８（３Ｈ，ｓ）　　０．８６（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
　　０．９（９Ｈ，ｓ）　　０．９５（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　　１．１８（３Ｈ，ｓ）１．２０（
３Ｈ，ｓ）　　２．８４（Ｈ，ｓ）　　２．９１（Ｈ。

ｍ）　　４．１８（Ｈ，ｓ）　　４．３０（Ｈ，ｍ）４
．３６（Ｈ，ｄのｄ、　Ｊ　＝１０．７　Ｈｚ）４．６
０（Ｈ，ｍ）　　４．９８（Ｈ，ｄのｄ、Ｊ＝１０．７
Ｈｚ）　　５．２７（Ｈ，ｍ）　　５．５６（Ｈ，ｄ、
Ｊ＝１０Ｈｚ）’６．８１（Ｈ，ｄのｄ、Ｊ＝１０．６
Ｈｚ） 元素分析：　Ｃ３、Ｈ，２ＣＱＮｏ□Ｓｉとして計算計
算値　Ｃ，６０，６Ｌ　　Ｈ，８，５３Ｎ、２．２８ 実測値　Ｃ，６０，７７Ｈ，８，７５ Ｎ、２．５９ （ｄ）　　６　（Ｒ）−［２−［５（Ｓ）−クロロ−４
ａ（Ｓ）−ヒドロキシ−８（Ｓ）−（２，２−ジメチル
ブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ヒド
ロキシ−イミノメチル−１，２，５，６゜７．８，８ａ
　　（Ｓ）−へブタヒドロナフチル−１（Ｓ）　］エチ
ル］　−４（Ｒ）　−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−３゜４．５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー
２−オン（６′） ｉ−プロパツール（１５０ｍｆｆｉ）中化合物５’　（
５，６６ｇ、９．２１ｍｍｏＱ）の攪拌している溶液に
ピリジン（１，５ｍＡ）を添加した。生成する混合物を
還流下で１時間加熱した６冷却後１反応混合物を真空下
で濃縮して標記化合物を泡状ガム状物として得た。

ｎ　ｍ　ｒ　（ＣＤＣＭ、）δ　０．０８（３Ｈ，ｓ）
０．９０（９Ｈ，ｓ）　　３．１２と３．６４（Ｈ，共
にｍ）　　４．３０（Ｈ，ｍ）４．３０と４．３８（Ｈ
，共にｓ）４．６０（Ｈ，ｍ）　　５．２８と５．３３
（Ｈ，共にｍ）　　５．５７（Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）
　　５．８４（Ｈ，、ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）　　７．
２１と７．７５（Ｈ，共にｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　　７．３
２（Ｈ，ｂｓ） （ｅ）　　６　（Ｒ）　　　［２［５（Ｓ）−クロロ−
６（Ｓ）−ホルミル−４ａ　（Ｓ）−ヒドロキシ−２（
Ｓ）−メチル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリル
オキシ）−１，２，５，６，７，８，８ａ　（Ｓ）−へ
ブタヒドロナフチル−１（Ｓ）　］エチル］　−４（Ｒ
）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４，５
，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン、ラクト
ール（７’）　　− ４０％パラホルムアルデヒド水溶液３（２５０ｍＱ）と
酢酸（０，５３ｍＡ、９．２８ｍｍｏＱ）をアセトン（
３５０ｍＭ）中オキシム６’（５，７ｇ、９．２８ｍｍ
ｏＱ）の溶液に添加し、混濁した反応混合物を室温で一
夜攪拌した。アセトンを真空下、３０℃で除き、水性残
留物をエーテル（１００ｍＭで３回）で抽出した。

エーテル抽出液を合併し、飽和ＮａＨＣＯ。

（２５ｍＱ）、水（２５ｍＱ）、ブライン（２５ｍＱで
２回）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥した。−過し、真
空下で蒸発して粗ラクトール７′を黄褐色泡状物として
得、これを更に精製することなく工程ｆに使用した。

ｎｍｒ　（ＣＯＣＯ２）δ　０．８７　（９Ｈ，８）１
．１５（３Ｈ，ｓ）１．１７（３Ｈ，ｓ）　　２．５８
（２Ｈ，ｍ）　　４．２８（Ｈ，ｍ）　　４．４９（Ｈ
。

ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）　　４．５６（Ｈ，ｍ）　　５．１４
（Ｈ，ｍ）　　５．３９（Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）５．
４２（Ｈ，ｓ）　　６．１４（Ｈ，ｄのｄ、Ｊ＝　１０
　、６　Ｈｚ　） （ｆ）　　６　（Ｒ）　−［２−［６（Ｓ）−力ルボキ
シー５（Ｓ）−クロロ−４ａ（Ｓ）−ヒドロキシ−２（
Ｓ）−メチル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリル
オキシ）−１，２，５，６，７，８，８ａ　　（Ｓ）　
−へブタヒドロナフチル−１（Ｓ）　］エチル］　−４
（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン、ラ
クトン（８′） ＣＨｚ　ＣＱ　ｚ　（２０ｍ　Ｑ　）中ラクトール７′
（２，０５ｇ、３．４２ｍｍｏＱ）の溶液をＣＨ。

ＣＱｚ（１００ｍｍ）中クロロクロム酸ピリジニウム（
１，４７ｇ、６．８４ｍｍｏＱ）の攪拌している懸濁液
に添加し、混合物を室温で攪拌した。　７時間後９、反
応物をエーテルで希釈し、得られる混合物を夢過した。

固体残留物をエーテル（１００ｍＭで２回）で攪拌し、
チ過した。炉液を合併し、真空下で濃縮して半固体（２
，１ｇ）とし１．これをシリカゲル（２３０〜４００メ
ツシユ）のカラム（４Ｘ１５ｃｍ）上のフラッシュクロ
マトグラフにより精製した。カラムをアセトン−ＣＨ。

ＣＱ、（１：　９９／ｖ　：　ｖ）で溶離してラクトン
８′を無色固体として得た。

ｍ、ｐ、１６６〜８℃ ｎ　ｍ　ｒ（ＣＤＣｆｌ、）δ　０．０６３（３Ｈ，ｓ
）０．０７４（３Ｈ，ｓ）　　０．８２（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）　　０．８７（９Ｈ，ｓ）　　０．９２（
３Ｈ，ｄ、Ｊ＝　　７Ｈｚ）　　１．１２　（３Ｈ。

ｓ）　　１．１４（３Ｈ，ｓ）　　２．７９（Ｈ，ｍ）
４．２９（Ｈ，ｍ）　　４．３５（Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
）　　４．５５（Ｈ，ｍ）　　５．２６（Ｈ，ｍ）５．
４２（Ｈ，ｄ、Ｊ　　＝１０Ｈｚ）　　６．２７（Ｈ，
ｄのｄ、Ｊ＝１０＝６Ｈｚ） 元素分析：　Ｃ３１Ｈ４，ＣＱ　Ｏ，Ｓ　ｉとして計算
計算値　Ｃ，６２，３３Ｈ，８，２７ 実測値　Ｃ，６２，４９’Ｈ，８，４０（ｇ）　　６　
（Ｒ）　−［２−［６（Ｒ）−力ルボキシ−８（Ｓ）＝
（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）メチル
−１゜２．６，７，８ｊ　８ａ　　（Ｒ）−へキサヒド
ロナフチル−１（Ｓ）　］エエチル−４（Ｒ）−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン、（９’） １．２−ショートエタン’（２，５５ｇ、９．０４ｍ　
ｍ　ｏ　ｎ　）中ＴＨＦ’の溶液（２５ｍＱ）を、オー
ブンで乾燥したフラスコに入れ、磁気攪拌しているサマ
リウム粉末（２，７２ｇ、１８．０８ｍｍｏＱ）に窒素
ガス下で穏やかな還流を維持するのに十分な速度で滴下
添加した。室温で更に４５分間攪拌後、ラクトン８’　
　（２７ｇ、４．５２ｍｍｏｆｉ）のＴＨＦ溶液（２５
＋ｎ１ｌｌ）を添加し１反応物を７５℃の油浴中で　１
．５時間７加熱した。反応物を０℃（氷／アセトン浴）
に冷却し、５％ＨＣＱ（最高温度＝１０℃）で酸性（ｐ
Ｈ＝４）になるまでゆっくり処理した。生成する混合物
を０℃で１０分間攪拌し、エーテル（１００ｍＭ）に注
入した。

水層を１００ｍＭのエーテルで２回抽出し、工−チル抽
出液を合併し、ブライン（２５ｍＱ）で洗浄しＭｇＳＯ
４上で乾燥した。濾過し蒸発して酸９′を淡黄色泡状物
として得た。酸の一部をシリカゲル（２３０〜４００メ
ツシユ）カラム上のフラッシュクラマドグラフにより精
製した。イソプロパノ−ルーヘキサン（１：９／ｖ：ｖ
）で溶離して酸を無色固体として得た。

ｍ＋　ｐ、１１１〜１１３℃ ｎｍｒ（ＣＤＣＯ３）６０．０７０（３Ｈ，ｓ）０．０
７８（３Ｈ，ｓ）　　０．７９（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）　　０．８８（９Ｈ，ｓ）　　　１．０３
（３Ｈ，ｓ）　　　１．０５（３Ｈ，ｓ）　　３．２１
（Ｈ，ｍ）　　　４．２８（Ｈ，ｍ）　　　４．５８（
Ｈ。

ｍ）　　５．３３（Ｈ，ｍ）　　５．７４（Ｈ，ｍ）５
．８７　（Ｈ，ｄのｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）６．０５（
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ） 元素分析：　Ｏ３，Ｈ，。０□Ｓｉとして計算計算値　
Ｃ，６６，１５Ｈ，８，９６ 実測値　Ｃ，６６，０２Ｈ，８，９７ （ｈ）　　　６　（Ｒ）　−［２−［６（ｔ＜）−力ル
ボキシ−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ
）　−２（Ｓ）−メチル−１，２，６，７，８，８ａ　
（Ｒ）−へキサヒドロナフチル−１（Ｓ）　］エチル］
−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５゜６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピランー２−オン（Ｉ′） ４８％ＨＦ／ＣＨ１ＣＮ（１：１９／ｖ　：　ｖ。

１ｒｎＱ）の溶液を磁気攪拌しているシリルエーテル９
’　（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏＱ）のＣＨ３ＣＮ溶液
（２ｍＱ）に添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、次
いでエーテル（５０ｍＱ）に注入した。エーテル溶液を
飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＱ）、ブライン（１０ＩＩ
ＩＱで２回）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥した。濾過
し蒸発して脱シリル化ラクトン１′を粘稠な油状物とし
て得、これをシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）の
カラム（ＩＸ７ｃｍ）上のフラッシュクロマトグラフに
より精製した。

カラムをインプロパノ−ルーヘキサン（１：４／ｖ：ｖ
）で溶離して少量の極性不純物を除いた。更にイソプロ
パノ−ルー酢酸（１９：ｌ／ｖ：ｖ）で溶離して標記化
合物を得た。

ｎ　ｍ　ｒ（ＣＤＣＯ３）δ　０，８０（３Ｈ，ｔ、Ｊ
＝　　７Ｈｚ）　　　１．０４（３Ｈ，ｓ）　　　１．
０７（３Ｈ，ｓ）　　３．２４（Ｈ，ｍ）　　４．３８
（Ｈ。

ｍ）　　４．６０（Ｈ，ｍ）　　　５．３８（Ｈ，ｍ）
５．７８（Ｈ，ｍ）　　５．８７（Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１０
−６　Ｈｚ　）　　６．０５　（Ｈ、ｄ　＊　Ｊ　＝１
０　Ｈｚ　）８．５５（Ｈ，ｂｍ） 註１：　ヘキサン−酢酸エチル（４：１／ｖ：Ｖ）で溶
離する場合、出発化合物３′及び生成物４′のＲｆ値は
それぞれ０．２５及び０．３９である。

註２：　この溶液に存在するピリジンの量は測定しなか
った。ピリジンの存在は化合物４′の安定化に重要であ
る。

註３：　４０％パラホルムアルデヒド水溶液はＨ２Ｏ（
２５０ｍ　Ｑ　）中パラホルムアルデヒド（１００ｇ）
の混合物を１．５時間還流（油浴＝１３０℃）すること
により製造した。反応物を冷却し、幾らかのゼラチン状
ポリマーを」過して除いた。

註４：　反応はＴＬＣ（ワットマン（すｈａｔｍａｎ）
シリカゲル６０Ａ、酢酸エチル−ヘキサン（３ニア））
により７″のＲｆ＝０．２．８′のＲｆ＝０．４を追跡
した。

註５：　　ＴＨＦは窒素ガス下でナトリウム・ベンゾフ
ェノン・ケチールから蒸留した。

註’：１，２−ショートエタンのエーテル溶液はチオ硫
酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いでＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４
上で乾燥した。濾過し、濃縮して無色固体を得、これを
凍結庫で保存した。

註７：　反応はＴＬＣ（ワットマン・シリカゲル６０Ａ
、酢酸エチル−ヘキサン（３ニア））により８′のＲｆ
＝０．４．９′のＲｆ＝０．０〜０．１７を追跡した。

三ｆ続嗜１３Ｄ三ノ）　（方式） 平成１年３ＪＪ３１ＦＩ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （式中、 ｎは０〜３であり、 Ｒ＿１とＲ＿２は独立に水素、又はＣ＿１＿〜＿５アル
   キル基であるか、又はＲ＿１とＲ＿２はそれらが付着し
   ている炭素原子と共に３〜８個の炭素原子から成る炭素
   環を形成し、 Ｒ＿３とＲ＿４は独立に水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル
   基、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル基、Ｃ＿１＿〜＿３
   アルキルチオ基、フェニル基、フェニルチオ基又は置換
   されたフェニル基（置換基はＶとＷである。）であり、 又ｎは２〜３の場合、Ｒ＿３（複数）とＲ＿４（複数）
   の各々は独立に水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、又は
   Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル基であるか、又はＲ＿３
   （複数）とＲ＿４（複数）の１つのみフェニル基又は置
   換されたフェニル基であり、 Ｒ＿５は水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ＿１＿〜＿５アル
   キル基、Ｃ＿２＿〜＿５アルケニル基、フェニル基又は
   置換されたフェニル基（置換基はＶとＷである。）、 又はＲ＿５は ａ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルチオ基又はフェニルチオ基
   又は置換されたフェニルチオ基 （置換基はＶとＷである。）、 ｂ）Ｃ＿１＿〜＿５アルカノイルオキシ−Ｃ＿１＿〜＿
   ４アルキル基、 ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｍは０〜３、Ｒ＿６はＣ＿１＿〜＿５アルキル基であ
   る。）、 ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿７とＲ＿
   ８は独 立にＣ＿１＿〜＿５アルキル基であるか、又はＲ＿７と
   Ｒ＿８はそれらが付着している窒素原子と共にピペリジ
   ニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペラジニ
   ル基又はチオモルホリニル基から選ばれる複素環を形成
   する。）、 ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｑは０〜２であり、Ｒ＿９はＣ＿１＿〜＿５アルキル
   基又はフェニル基又は置換されたフェニル基（置換基は
   ＶとＷである。） から成る群より選ばれ、 ＶとＷは独立に水素、ハロゲン、水酸基、トリフルオロ
   メチル基、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿３
   アルコキシ基及びヒドロキシ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル
   基であり、Ｔはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ
   ｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリメチルシリル
   基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基又
   はテトラヒドロピラニル基であり、 ＸはＣｌ又はＢｒである。）の化合物。 ２、Ｒ＿１はメチル基であり、Ｔはｔｅｒｔ−ブチルジ
   メチルシリル基であり、ＸはＣｌであり、又ａ）ｎはＯ
   、Ｒ＿２はメチル基、Ｒ＿５はエチル基であるか、又は
   ｂ）ｎはＯ、Ｒ＿２は水素、Ｒ＿５はエチル基である請
   求項１記載の化合物。 ３、構造式（７） ▲数式、化学式、表等があります▼（７） （式中、 ｎは０〜３であり、 Ｒ＿１とＲ＿２は独立に水素、又はＣ＿１＿〜＿５アル
   キル基であるか、又はＲ＿１とＲ＿２はそれらが付着し
   ている炭素原子と共に３〜８個の炭素原子から成る炭素
   環を形成し、 Ｒ＿３とＲ＿４は独立に水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル
   基、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル基、Ｃ＿１＿〜＿３
   アルキルチオ基、フェニル基、フェニルチオ基又は置換
   されたフェニル基（置換基はＶとＷである）であり、又
   ｎは２〜３の場合、Ｒ＿３（複数）とＲ＿４（複数）の
   各々は独立に水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、又はＣ
   ＿３＿〜＿７シクロアルキル基であるか、又はＲ＿３（
   複数）とＲ＿４（複数）の１つのみフェニル基又は置換
   されたフェニル基であり、 Ｒ＿５は水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ＿１＿〜＿５アル
   キル基、Ｃ＿２＿〜＿５アルケニル基、フェニル基又は
   置換されたフェニル基（置換基はＶとＷである。）、 又はＲ＿５は ａ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルチオ基又はフェニルチオ基
   又は置換されたフェニルチオ基 （置換基はＶとＷである。）、 ｂ）Ｃ＿１＿〜＿５アルカノイルオキシ−Ｃ＿１＿〜＿
   ４アルキル基、 ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｍは０〜３、Ｒ＿６はＣ＿１＿〜＿５アルキル基であ
   る。）、 ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿７とＲ＿
   ８は独 立にＣ＿１＿〜＿５アルキル基であるか、又はＲ＿７と
   Ｒ＿８はそれらが付着している窒素原子と共にピペリジ
   ニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペラジニ
   ル基又はチオモルホリニル基から選ばれる複素環を形成
   する。）、 ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｑは０〜２であり、Ｒ＿９はＣ＿１＿〜＿５アルキル
   基又はフェニル基又は置換されたフェニル基（置換基は
   ＶとＷである。） から成る群より選ばれ、 ＶとＷは独立に水素、ハロゲン、水酸基、トリフルオロ
   メチル基、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿３
   アルコキシ基及びヒドロキシ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル
   基であり、Ｔはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ
   ｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリメチルシリル
   基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基又
   はテトラヒドロピラニル基であり、 ＸはＣｌ又はＢｒである。）の化合物。 ４、Ｒ＿１はメチル基であり、Ｔはｔｅｒｔ−ブチルジ
   メチルシリル基であり、ＸはＣｌであり、又ａ）ｎはＯ
   、Ｒ＿２はメチル基、Ｒ＿５はエチル基であるか、又は
   ｂ）ｎはＯ、Ｒ＿２は水素、Ｒ＿５はエチル基である請
   求項３記載の化合物。 ５、構造式（８） ▲数式、化学式、表等があります▼（８） （式中、 ｎは０〜３であり、 Ｒ＿１とＲ＿２は独立に水素、又はＣ＿１＿〜＿５アル
   キル基であるか、又はＲ＿１とＲ＿２はそれらが付着し
   ている炭素原子と共に３〜８個の炭素原子から成る炭素
   環を形成し、 Ｒ＿３とＲ＿４は独立に水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル
   基、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル基、Ｃ＿１＿〜＿３
   アルキルチオ基、フェニル基、フェニルチオ基又は置換
   されたフェニル基（置換基はＶとＷである。）であり、
   又ｎは２〜３の場合、Ｒ＿３（複数）とＲ＿４（複数）
   の各々は独立に水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、又は
   Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル基であるか、又はＲ＿３
   （複数）とＲ＿４（複数）の１つのみフェニル基又は置
   換されたフェニル基であり、 Ｒ＿５は水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ＿１＿〜＿５アル
   キル基、Ｃ＿２＿〜＿５アルケニル基、フェニル基又は
   置換されたフェニル基（置換基はＶとＷである。）、 又はＲ＿５は ａ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルチオ基又はフェニルチオ基
   又は置換されたフェニルチオ基 （置換基はＶとＷである。）、 ｂ）Ｃ＿１＿〜＿５アルカノイルオキシ−Ｃ＿１＿〜＿
   ４アルキル基、 ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｍは０〜３、Ｒ＿６はＣ＿１＿〜＿５アルキル基であ
   る。）、 ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿７とＲ＿８は独立にＣ＿１＿〜＿５アルキル基で
   あるか、又はＲ＿７とＲ＿８はそれらが付着している窒
   素原子と共にピペリジニル基、モルホリニル基、ピロリ
   ジニル基、ピペラジニル基又はチオモルホリニル基から
   選ばれる複素環を形成する。）、 ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｑは０〜２であり、Ｒ＿９はＣ＿１＿〜＿５アルキル
   基又はフェニル基又は置換されたフェニル基（置換基は
   ＶとＷである。） から成る群より選ばれ、 ＶとＷは独立に水素、ハロゲン、水酸基、トリフルオロ
   メチル基、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿３
   アルコキシ基及びヒドロキシ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル
   基であり、Ｔはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ
   ｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリメチルシリル
   基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基又
   はテトラヒドロピラニル基であり、 ＸはＣｌ又はＢｒである。）の化合物。 ６、Ｒ＿１はメチル基であり、Ｔはｔｅｒｔ−ブチルジ
   メチルシリル基であり、ＸはＣｌであり、又ａ）ｎはＯ
   、Ｒ＿２はメチル基、Ｒ＿５はエチル基であるか、又は
   ｂ）ｎはＯ、Ｒ＿２は水素、Ｒ＿５はエチル基である請
   求項５記載の化合物。 ７、（ａ）式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） の化合物を不活性溶媒中でフェニルセレニルクロリド又
   はフェニルセレニルブロミドと接触させ、次いでその生
   成物をエーテル性溶媒中で３０％過酸化水素で処理して
   式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） の化合物を得ることから成る請求項１記載の化合物の製
   造法。 ８、式（７） ▲数式、化学式、表等があります▼（７） の化合物を不活性溶媒中でクロロクロム酸ピリジンと接
   触させて式（８） ▲数式、化学式、表等があります▼（８） 化合物を得ることから成る請求項５記載の化合物の製造
   法。 ９、化合物（８） ▲数式、化学式、表等があります▼（８） をエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジメトキシ
   エタンから選ばれる溶媒中、約 ２５℃でヨウ化サマリウム（II）で処理することから成
   る化合物（９） ▲数式、化学式、表等があります▼（９） の製造法。 １０、（ａ）化合物（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） を二酸化メチレン中、約−８０℃でフェニルセレニルク
   ロリドと接触させ、次いでテトラヒドロフラン中、約２
   ５℃で３０％過酸化水素で処理して化合物（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） を得、次いで （ｂ）化合物（３）をピリジン中で塩化ニトロシルと反
   応させて化合物（４） ▲数式、化学式、表等があります▼（４） を得、 （ｃ）化合物（４）にベンゼン−ピリジン中で３２０Å
   より大きい波長の光を照射して化合物（５） ▲数式、化学式、表等があります▼（５） を得、 （ｄ）化合物（５）をイソプロパノール中で約８０℃に
   加熱して化合物（６） ▲数式、化学式、表等があります▼（６） を得、次いで （ｅ）化合物（６）を酸性触媒の存在下、パラホルムア
   ルデヒド水溶液で処理して化合物（７）▲数式、化学式
   、表等があります▼（７） を得、 （ｆ）化合物（７）を二酸化メチレン中でクロロクロム
   酸ピリジンと接触させて化合物（８）（式中、Ｒ＿１は
   メチル基であり、Ｔはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
   基であり、ＸはＣｌであり、又ａ）ｎはＯ、Ｒ＿２はメ
   チル基、Ｒ＿５はエチル基であるか、又はｂ）ｎはＯ、
   Ｒ＿２は水素、Ｒ＿５はエチル基である。）を得ること
   から工程が付加される請求項９記載の方法。