JPH01268679A - １―シクロプロピル―キノロンカルボン酸及びその誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、■−シクロプロピルキノロンカルポン酸類の
ための新規な中間体とそれらの中間体を用いるシクロプ
ロピルキノロンカルボン酸類の製造方法に関する。

７位がアミン類で置換された４−キノロン−３−カルボ
ン酸類はその優れた抗菌作用で知られている。そのｌ−
シクロプロピル化合物は、このグループ中でその高い活
性水準において特に卓越している。

ｌ−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−（Ｉ−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸（シブロア０キサジン）を、本類の例とし
て挙げることができる。

本発明の方法に従うことによって、その優れた作用のた
めに有用であるｌ−シクロプロピル−キノロンカルボン
酸類またはそれらの誘導体の製造が可能となる。

本発明は、式（Ｉ） 式中、 Ｒ２は水素、Ｃ，−Ｃ，−アルキルまたはハロゲンを表
し、 Ｘｌは水素、Ｃ，−Ｃ３−アルキル、ハロゲンまＩ；は
ＮＲ’Ｒ’を表し、 ここに Ｒ８およびＲ９は、それらの結合する窒素原子とともに
５−または６−員環を形成し、この５−員または６−員
環は環溝成員として原子または基〉ＮＲ”またはＯを追
加的に含んでいてもよく、また必要により Ｃ，−Ｃ，アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、または
Ｎ　Ｒ１ｌ　Ｒｌ　２で随時−置換ないし二置換されて
いてもよい、ここに、 ＲＩＧは水素、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、アセチル、また
はｔ−ブトキシカルボニルを表し、Ｒ１１は水素、また
はＣ，−Ｃ３−アルキルを表し、 Ｒ”は水素、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、アセチル、または
ｔ−ブトキシカルボニルを表し、ｘ２およびｘ３は同一
でも異なっていてもよく、水素、ニトロまたはハロゲン
を表し、 Ａは、窒素またはラジカルｃ−ｘ’を表し、ここに、 ｘ４は水素、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、１ないし３１’ｌ
の炭素原子を有するアルコキシ、工ないし３個の炭素原
子を有するアルキルメルカプト、ハロゲン、ニトロ、シ
アノ、またはアルコール部分に３個までの炭素原子を有
するアルコキシカルボニルを表し、そして Ｙはニトリル基、エステル基ＣＯＯＲｓｌ　または酸ア
ミド基Ｃ０ＮＲ・ＲＴを表し、ここにＲＳはＣ，−Ｃ，
−アルキルを表し、そしてＲ１およびＲＦは同一でも異
なっていてもよくそして水素またはＣ，−Ｃ３−アルキ
ルを表し、そして ＲＳはフェニル基であることができる。

のキノロンカルボン酸誘導体類の製造方法であって、最
初の段階において、下記式（Ｉｆ）式中 ｘ　ｌ　、　ｘ　２、ＸＳ、Ａ及びＹは上記意味を有す
る のキノロンカルボン酸誘導体を 下記式（Ｕｌ） 式中、 ＸＳはハロゲンを表し Ｒ１は１ないし３個の炭素原子を有するアルキルを表し
、 Ｒ２は上記意味を有し、そして、 ２は酸素または硫黄を表す のシクロプロパン誘導体と下記反応式、Ｒ＋ に従って反応させて、ＨＸ’を脱離させて式（ＩＶ）の
１−シクロプロピルキノリンカルボン酸誘導体を得、次
にそれらをＺＲ’ラジカルの還元的除去によりｌ−シク
ロプロピルキノロンカルポン酸誘導体Ｉに転化させる ことを特徴とするキノロンカルボン酸誘導体ノ製造方法
に関する。

下記式（Ｉ） Ｐ 式中、 Ｒ２は水素またはハロゲンを表し、 ＸｌはハロゲンまたはＮＲ’Ｒ’を表し、ここに Ｒ１およびＲ９は、それらの結合する窒素原子とともに
５−または６−員環を形成し、この５員または６員環は
環溝成員として原子または基、　Ｎ　Ｒｌ　ＯまたはＯ
を追加的に含んでいてもよく、また必要により Ｃ，−Ｃ，アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、あるい
はＮ　ＲＩ　Ｉ　Ｒｌ　２で一置換もしくは二置換され
ていてもよい、 ここに、 ＲＩＧは水素、Ｃ、−Ｃ、−アルキル、アセチルまたは
ｔ−プトキシカルポニルヲ表し、Ｒ１１は水素、または
Ｃ，−Ｃ，−アルキルを表し、 Ｒ１２は水素、Ｃ，−Ｃ３−アルキル、アセチル、また
はｔ−ブトキシカルポニルヲ表し、ｘ８は弗素を表し、 Ｘ３は水素、ニトロまたはハロゲンを表し、Ａは、窒素
またはラジカルｃ−ｘ’を表し、ここに、 ｘ４は水素、ハロゲンまたはニトロを表し、Ｙはニトリ
ル基またはエステル基ＧＯＯＲ’を表し、 ここに Ｒ５はＣ、＋　Ｃ、−アルキルを表す、のキノロンカル
ボン酸誘導体の好ましい製造方法は、最初の段階として
式（Ｉｆ） 式中、 Ｘ　ｌ、　Ｘｌ、　Ｘ　３、Ａ及びＹは上記意味を有す
る のキノロンカルボン酸誘導体を 下記式（ＩＩＩ） 式中、 Ｘ５は塩素または臭素を表し Ｒ１は炭素原子ｌないし３個を有するアルキルを表し、 Ｒ２は上記意味を有し、そして、 Ｚは酸素または硫黄を表す のシクログロパン誘導体と下記反応式、に従って反応さ
せて、ＨＸ’を脱離させて式（ＩＶ）の１−シクロプロ
ピルキノロンカルボン酸誘導体を得、次にそれらをＺＲ
’ラジカルの還元的除去により１−シクロプロビルキノ
ロン力Ｊレボン酸誘導体Ｉに転換させる Ｒに とを特徴とする方法である。

下記式（Ｉ） 式中 Ｒ８は水素、弗素または塩素を表し、 ｘｌは塩素、弗素またはＮＲ’Ｒ”を表し、ここに Ｒ１およびＲ９は、それらの結合する窒素原子とともに
５−または６−員環を形成し、この５−または６−員環
は環溝成員として基、＞　Ｎ　Ｒ’°を追加的に含んで
いてもよく、また必要によりメチル、ヒドロキシル、メ
トキシ、あるいはＮ　ＲＩＩＲｌ！で一置換ないし二置
換されていてもよい、 ここに、 Ｒ１１＋は水素、メチル、アセチル、または七−ブトキ
シカルボニルを表し、 Ｒ１１は水素またはメチルを表し、 Ｒ１！は水素、アセチル、またはｔ−ブトキシカルボニ
ルを表し、 Ｘ２は弗素を表し、 Ｘｉは水素またはニトロを表し、 Ａはｃ−ｘ’を表し、 ここに、 Ｘ４は水素、メチル、弗素または塩素表し、そして、 Ｙはエステル基Ｃ０ＯＲ’を表し、 ここに Ｒ６はメチルまたはエチルを表す、 のキノロンカルボン酸誘導体の特に好ましい製造方法は
、最初の段階として式（Ｕ） 式中、 Ｘｌ、Ｘ　ｔ、　Ｘ　３、Ａ及びＹは上記意味を有する のキノロンカルボン酸誘導体を、下記式（Ｉ［［）式中
、 Ｘゝは臭素を表し Ｒ１はエチルを表し、 Ｒ２は上記意味を有し、そして、 Ｚは酸素または硫黄を表す のシクロプロパン誘導体と下記反応式 に従って反応させてＨＸ’を脱離させて、式（ＩＶ）（
７）１−シクロプロピルキノロンカルボン酸誘導体を得
、次にそれらをラジカルＺＲ’の還元的除去によりの１
−シクロプロピルキノロンカルボン酸誘導体■に転化さ
せる ことを特徴とするキノロンカルボン酸誘導体の製造方法
である。

本発明は同様に式■の化合物に関する。

キノロンカルボン酸誘導体Ｉは、酸性またはアルカリ性
条件下において既知の方法で抗菌活性のあるキノロンカ
ルボン酸に転化することができる。

もし、例えば、出発物質として７−クロロ−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカル
ボン酸エチルエステルおよびｌ−プロモーｌ−エトキシ
−シクロプロパンが用いられたならば、反応過程は以下
の反応式によって表すことができる。

出発物質として用いられる式（Ｉ［）の化合物は既知の
ものであるか、あるいは、既知の方法で製造される〔ヨ
ーロッパ特許出願（ＥＰ）８７　１０６　１２３．０号
参照〕。

挙げうる化合物例としては、 ７−クロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノ
リンカルボン酸メチルエステル、６．７−ジフルオロ−
４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸エチルエステ
ル、６．７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリ
ンカルボン酸メチルエステル、６．７．８−トリフルオ
ロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル、８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−ヒドロ
キシ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル、７−ク
ロロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−３−キノリンカル
ボン酸エチルエステル、７−クロロ−６−フルオロ−４
−ヒドロキシ−８−メチル−３−キノリンカルボン酸エ
チルエステル、６−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−メ
チル−３−キノリンカルボン酸エチルエステル、６．７
−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸
エチルエステルがある。

出発物質として用いられる式（ＩＩＩ）のシクロプロパ
ン誘導体類は公知である〔ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ）、
１９８５．３２５５ｉレクル、トラプ、ヒム、ベイズ−
バス（Ｒｅｃｌ、　Ｔｒａｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ｐａｙｓ
　−Ｂａｓ）１００，１８４　（Ｉ９８１）参照〕。

挙げうる化合物例としては、 １１０ロー１−メトキシ−シクロプロパン、■−プロモ
ーｌ−メトキシーシクロプロパン、１−プロモーｌ−エ
トキシシクロプロパン、ｌ−ブロモ−１−メチル−メル
カプト−シクロプロパンがある。

置換反応　ｍ＋ｍ→■　は２０ないし！２０″Ｃ１好ま
しくは６０ないし１００°Ｃの温度範囲において行われ
る。

この反応に使用してよい希釈剤としては、ジメチルホル
ムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、
ジメチルアセトアミドがある。無機および有機塩基を本
反応における酸結合剤として用いることができる。例と
して挙げることができるものとしては、 」、４−ジアザビシクロ［２，２，２１オクタン、１．
８−ジアザビシクロ［５，４，０１ウンデク−７−エン
、１．５−ジアザビシクロ［３，４，０］ノン−５−エ
ン、ピリミジン、ジメチルベンジルアミン、カリウムｔ
−ブトキサイド、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
水素化ナトリウムがある。

本反応は大気圧でも行われるが、しかし昇圧下において
も行うことができる。通常１ないし１００バール、好ま
しくは工ないしｌＯバールの範囲の圧力下において行わ
れる。

Ｚ−Ｏの場合に反応段階ｒｌ／−Ｉにおいて用いられる
還元剤は、例えば、ナトリウムシアノポロハイドライド
、ナトリウムボロハイドライド、リチウムアルミニウム
ハイドライド、そして、好ましくは、ナトリウムボロハ
イドライドおよびボロントリフルオライド−ジエチルエ
ーテル錯体の１：ｌ混合物である。

ｚ−５の場合、既知の脱硫化試薬、例えば、例として、
ラネーニッケルが用いられる。本反応は例えば、テトラ
ヒドロフラン、まｔ；は、ジオキサンの如き希釈剤中で
行うことができる。温度範囲としては、Ｏないし１００
’ｃの間、好ましくは、０ないし８０°Ｃの間である。

以下の実施例は本発明を例示するものである。

実施例 ７−クロロ−１−シクロプロビル−６−フルオロー１．
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルエステル７ −クロロ−６−フルオロ− ３−キノリンカルボン酸エチルエステル２．７ｇ（０．
０　１モル）、炭酸カリウム２．９７ｇ（０．０３モル
）、およびｌ−ブロモ−１−エトキシシクロプロパン４
．９　５　ｇ　（０．０　３モル）を１００ｍｌのＮ−
メチルピロリドンの中で８時間、８０’Ｃに加熱する。

次に、高真空下で揮発物を全て除去する。残留物を水中
に取り、そして塩化メチレンを用いて抽出する。有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。残留物を塩
化メチレン／メタノール　９９：１を溶離剤として用い
、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製する。

還元には、無水（ａｂｓｏｌｕｔｅ）テトラヒドロフラ
ン５　０　ｍ　ｌ中におけるナトリウムボロハイドライ
ド０．７６ｇ（０．０２モル）とポロントリフルオライ
ド−ジエチルエーテル錯体２．８３ｇ（０．０２モル）
の混合物を水冷下で調製する。

７−りｏｏ−１−　（Ｉ−エトキシ−シクロプロビル）
−６−フルオロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチルエステルを加え、混合物を還
流下で１．５時間加熱する。次に反応混合物を濃縮し、
残留物をグリコールモノメチルエーテルから晶出させる
。融点２１９〜２　１　１’ｃを有する表題の化合物１
．８６ｇ（６０％）が得られる。

本発明の主なる構成と態様は次の通りである。

１　式（Ｉ） 式中 Ｒ２は水素、Ｃ，−Ｃ，−アルキルまたはハロゲンを表
し、 Ｘｌは水素、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、ハロゲンまたはＮ
Ｒ葛Ｒ９を表し、ここに Ｒ１およびＲ′は、それらの結合する窒素原子とともに
５−または６−員環形成し、この５員−または６員環は
環溝成員として原子または基〉Ｎ　Ｒ　ｌｏまｔ；はＯ
を追加的に含んでいてもよく、また必要により、 Ｃ，−Ｃｓ−アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、また
はＮＲ１１Ｈｌｊで一置換ないし二置換されていてもよ
い、ここに、 Ｒ１１１は水素、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ，−Ｃ。

ーアシル、殊にアセチル、またはｔ−ブトキシカルボニ
ルを表し、 Ｒ目は水素、またはＣ，−Ｃ，−アルキルを表し、 Ｒ”は水素、アセチル、ＣＩ　　Ｃｓ−アルキル、また
はｔ−ブトキシカルボニルを表し、Ｘ２およびＸ３は同
一でも異なっていてもよく、水素、ニトロまたはハロゲ
ンを表し、 Ａは、窒素またはｃ−ｘ’フラジルを表し、ここに、 Ｘ４は水素、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、■ないし３個の炭
素原子を有するアルコキシ、１ないし３個の炭素原子を
有するアルキルメルカプト、ハロゲン、ニトロ、シアノ
、またはアルコール部分に３個までの炭素原子を有する
アルコキシカルボニルを表し、そして Ｙはニトリル基、エステル基Ｃ　Ｏ　Ｏ　Ｒ　ｓ，また
は酸アミド基ＣＯＮＲ’Ｒ’を表し、ここにＲｚはＣ，
−Ｃ，−アルキルを表し、そしてＲ６およびＲ７は同一
でも異なっていてもよくそして水素またはＣＩ−Ｃ．−
アルキルを表し、そしてＲ″はフェニル基であることが
できるのキノロンカルボン酸誘導体の製造方法であって
、最初の段階において、下記式（Ｉｔ） 式中 ）（＋，Ｘｔ、Ｘ３、Ａ及びＹは上記意味を有すのキノ
ロンカルボン酸誘導体を 下記式Ｃｍ＞ 式中、 Ｘ５はハロゲンを表し Ｒ１はＣ，−Ｃ，−アルキルを表し、 Ｒ２は上記意味を有し、そして ２は酸素または硫黄を表す のシクロプロパン誘導体と下記反応式、Ｋ′ 式中、 Ｘｌ、ｘ　ｔ、　ｘ　３、Ａ、Ｒ’、Ｒ１及びＹは上記
意味を有する に従って反応させて、ＨＸ’を脱離させて式（ＩＶ）の
１−シクロプロピルキノリンカルボン酸誘導体を得、次
にそれらをラジカルＺＲ’の還元的除去により式（Ｉ）
の１−シクロプロピルキノロンカルボン酸誘導体に転化
させることを特徴とするキノロンカルボン酸誘導体の製
造方法。

２　式（ｎ）の化合物と式（Ｉ［［）の化合物との反応
を２０’Ｃないし１２０’ｃ間の温度において、もし適
当ならば希釈剤の存在下において行うことを特徴とする
上記第１項記載の方法。

３　ｌないし１００バールの間の圧力下において化合物
■と化合物■との反応を行うことを特徴とする上記第１
項及び第２項記載の方法。

４　ｚ−０の場合に、化合物■の還元がナトリウムシア
ノボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、ま
たはリチウムアルミニウムハイドライドを用いて行われ
ることを特徴とする上記第１項ないし第３項記載の方法
。

５　還元がナトリウムボロハイドライド及びボロントリ
フルオライド−ジエチルエーテル錯体のｌ：ｌ混合物を
用いて行われることを特徴とする上記第４項記載の方法
。

ａ　　Ｚ−Ｓの場合に、化合物■の還元にラネーニッケ
ルが用いられることを特徴とする上記第１項ないし第３
ＸＪ記載の方法。

７、弐■ Ｒ＆ 式中 Ｘｌ、Ｘ２、Ｘ”、Ａ、Ｒ’、Ｒ２、ｚｌ及びＹは上記
第１項記載の意味を有する の化合物。

８　薬剤の製造のだめの弐■の化合物の使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中 Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿３−アルキルまたはハロゲ
   ンを表し、 Ｘ＾１は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿３−アルキル、ハロゲンま
   たはＮＲ＾８Ｒ＾９を表し、ここに Ｒ＾８およびＲ＾９は、それらの結合する窒素原子とと
   もに５−または６−員環を形成し、この５員−または６
   員環は環構成員として原子または基＞ＮＲ＾１＾０また
   はＯを追加的に含んでいてもよく、また必要により、 Ｃ＿１−Ｃ＿３−アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、
   またはＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２で一置換ないし二置換さ
   れていてもよい、ここに、 Ｒ＾１＾０は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿３−アルキル、Ｃ＿１
   −Ｃ＿３−アシル、殊にアセチル、またはｔ−ブトキシ
   カルボニルを表し、 Ｒ＾１＾１は水素、またはＣ＿１−Ｃ＿３−アルキルを
   表し、 Ｒ＾１＾２は水素、アセチル、Ｃ＿１−Ｃ＿３−アルキ
   ル、またはｔ−ブトキシカルボニルを表し、 Ｘ＾２およびＸ＾３は同一でも異なっていてもよく、水
   素、ニトロまたはハロゲンを表し、 Ａは、窒素またはＣ−Ｘ＾４ラジカルを表し、ここに、 Ｘ＾４は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿３−アルキル、１ないし３
   個の炭素原子を有するアルコキシ、１ないし３個の炭素
   原子を有するアルキルメルカプト、ハロゲン、ニトロ、
   シアノ、またはアルコール部分に３個までの炭素原子を
   有するアルコキシカルボニルを表し、そして Ｙはニトリル基、エステル基ＣＯＯＲ＾５、または酸ア
   ミド基ＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７を表し、ここにＲ＾５はＣ＿
   １−Ｃ＿３−アルキルを表し、そしてＲ＾６およびＲ＾
   ７は同一でも異なっていてもよくそして水素またはＣ＿
   １−Ｃ＿３−アルキルを表し、そしてＲ＾６はフェニル
   基であることができるのキノロンカルボン酸誘導体の製
   造方法であって、最初の段階において、下記式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中 Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３、Ａ及びＹは上記意味を有する のキノロンカルボン酸誘導体を 下記式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、 Ｘ＾５はハロゲンを表し Ｒ＾１はＣ＿１−Ｃ＿３−アルキルを表し、Ｒ＾２は上
   記意味を有し、そして Ｚは酸素または硫黄を表す のシクロプロパン誘導体と下記反応式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、 Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３、Ａ、Ｒ＾２、Ｒ＾１及びＹは
   上記意味を有する に従って反応させて、ＨＸ＾５を脱離させて式（IV）の
   １−シクロプロピルキノリンカルボン酸誘導体を得、次
   にそれらをラジカルＺＲ＾１の還元的除去により式（
   I ）の１−シクロプロピルキノロンカルボン酸誘導体に
   転化させることを特徴とするキノロンカルボン酸誘導体
   の製造方法。 ２、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、 Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３、Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｚ、及
   びＹは特許請求の範囲第１項記載の意味を有するの化合
   物。