JPH01268691A - マイトマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗腫瘍活性を有する新規なマイトマイシン誘導
体に関する。

従来の技術 マイトマイシン類は抗菌活性、抗腫瘍活性を有する抗生
物質として一般に知られている。天然界からは主として
マイトマイシンＣが得られ、微量成分としてマイトマイ
シンＡ１マイトマイシンＢおよびポルフィロマイシン（
以上は、メルクインデイクス第１０版に記載されている
）が得られている。さらに微量の成分としてはマイトマ
イシンＤおよびＥ（特開昭５４−１２２７９７号公報）
、マイトマイシンＦ右よびＪ（特開昭５５−４５３．２
２号公報）、マイトマイシンＧＳＨおよびＫ（特開昭５
５−１１．８３９６号公報）なども知られている。以上
の天然界から得られるマイトマイシンの構造を第１表に
示す。

第１表　天然から得られるマイトマイシン類の構造Ａ　
　　　ＯＣ！（、Ｃ１，ＨＣ）Ｉ２０ＣＯＮＨ，ＨＢ　
　　　０ＣＩＩ３ＨＣＨ３ＨＣＨ２０ＣＯＮＨ２ＣＮＬ
　　　ＣＬ　　　＋＋　　　Ｃ）１２０ＣＯＮ８２　　
　　　ＨＤ　　　　　ＮＨｚ　　　　）Ｉ　　　ＣＬ　
　　　　ＨＣＨｚＯＣＯＮＨ２Ｅ　　　　　Ｎｌ２　　
　ＣＨ２ＣＨ２ＨＣＨ，０ＣＯＮＨ２Ｆ　　　　ＯＣＨ
３ＣＨ３ＣＨ３’　　ＣｌＩ２０ＣＯＮｌｌ、　　　　
ＨＧ　　　　ＮＨ２ＣＨ３ＣＨ３一体となって＝ＣＨ。

ＨＯＣＬ　　　ＨＣｌｌ３　　一体となって＝ＣＨ。

Ｊ　　　　　ｏｃｎ、　　　ＣＨ，ＣＩＩ＊　　　　　
ＨＣ１１２０ＣＯＮＨ２Ｋ　　　　ＯＣＨ３ＣＨ３ＣＬ
　　　一体となって＝ＣＨ２上記のマイトマイシン類の
中にはすぐれた抗腫瘍活性を有するものが含まれている
が、同時に白血球の減少等の副作用も強い。こうした背
景から活性の増強あるいは毒性の軽減を目的として多く
の誘導体が合成されてきている。それらの中にはマイト
マイシンの７位のアミン基が、硫黄原子を含む置換基で
修飾されている誘導体もあり、例えば７位にメルカプト
エチルアミノ基の置換したマイトマイシンＣおよびポル
フィロマイシン、７位に３−チアゾリノ、チオモルホリ
ノおよび４−メルカプトアニリノ基の置換したマイトマ
イシンＣ（ＧＯ２１０６０９６Ａ　、特開昭５７−１８
８５９０号公報）、７位のアミノ基に２−（置換ジチオ
）エチル基が置換したマイトマイシン類（εＰ　０１１
６２０８　Ａｌ　；特開昭５９−１０４３８６号公報、
同５９−１７５４９３号公報、ＧＯ２１４０７９９Ａ：
特開昭５９−２０５３８２号公報）　、７−Ｎ、　？’
−Ｎ’−ジチオジエチレンジマイトマイシンＣのような
対称ジスルフィド型のマイトマイシン誘導体（ＢＰ０１
１６２０８　Ａｌ　、特開昭５９−１０４３８６号公報
；同５９−１７５４９３号公報）、さらには７位のアミ
７基にアシルチオエチル基等が置換したマイトマイシン
類（特開昭６２−６７０８５号公報；ＨＰ　１９７０９
９　Ａｌ）などが知られている。

これらのなかでさらに本発明と関連しているものとして
は、７位にスルフィド基を含む誘導体が知られている。

特開昭５７−１８８５９０号公報およびＪ、　Ｍｅｄ、
　Ｃｈｅｍ、、２６．１６（１９８３）には７位の置換
基として低級アルキルチオ低級アルキルアミノ基が開示
されており、具体的化合物として７−Ｎ−Ｃ２−（エチ
ルチオ）エチルコマイトマイシンＣおよび同置換基を有
するポルフィロマイシンが例示されている。また特開昭
５９−１４８６号公報には？−Ｎ−（２−（ベンジルチ
オ）エチルコマイトマイシンＣが開示されている。

発明が解決しようとする課題 マイトマイシンＣは癌に対するすぐれた化学療法剤とし
て知られている化合物であり、今日、日本を含め数多く
の国々において広く臨床的に使用されている。しかしな
がらマイトマイシンＣは無視できない副作用（例えば骨
髄毒性）も持っている。したがって抗腫瘍活性がより強
い薬剤、あるいは毒性が軽減された薬剤の開発が望まれ
ている。

本発明者らはそのような薬剤の開発を目的としてマイト
マイシンの化学修飾の研究を重ね、すぐれた性質を有す
る一群のマイトマイシン誘導体を見出し本発明を完成さ
せることができた。

問題を解決するだめの手段 本発明のすぐれた抗腫瘍活性を有する化合物は次の式（
１）で表される。

式（Ｉ） （式中、Ｒは置換もしくは非置換のピリジル、ピリジニ
ル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルから選ばれる複
素環基を表わし、ｍは２〜８の整数を表わし、Ｙおよび
Ｚは水素またはメチルを表わし、４はαまたはβ結合を
意味する）で表わされるマイトマイシン誘導体。

以下、式（Ｉ）で表わされる化合物を化合物（Ｉ）とい
う。他の式番号の化合物についても同様である。

式（Ｉ）のＲの定義中、複素環の置換基としては、同一
または異なって置換数１〜２の低級アルキル、アミノ、
低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ニトロ
、カルボキシルおよびカルバモイル等が包含される。こ
こで低級アルキルおよび低級アルキルアミノにおけるア
ルキルとは炭素数１〜４のメチル、エチＡｔ、　ｒｌ−
プロピル、ｉ−プロピノペｎ−ブチル、Ｓ−ブチルおよ
びｔ−ブチル等を包含し、低級アルカノイルアミノにお
けるアルカノイルとしてはホルミル、アセチル、プロピ
オニルおよびトリフルオロアセチル等が挙げられる。

次に化合物（１）の製造法について説明する。

化合物（１）は７位にアルコキシ基を有するマイトマイ
シン誘導体と式（ＩＩ） ＲＳ　　（ＣＨｚ）ｍ　　ＮＨ２（ＩＩ）（式中、Ｒお
よびｍは前記と同義である）で表わされる化合物（ＩＩ
）もしくはその酸付加塩とを不活性溶媒中、必要に応じ
塩基の存在下反応させて製造することができる。

原料の７位にアルコキシ基を有するマイトマイシン誘導
体としては、マイトマイシンＡおよびマイトマイシンＢ
等が好適に用いられる。化合物（ｎ）の酸付加塩として
は通常塩酸塩が使用されるが、臭化水素酸塩や硫酸塩で
もよく、また酢酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩等の有
機酸塩であってもよい。

化合物（ＩＩ）またはこれらの酸付加塩の使用量は原料
のマイトマイシン誘導体に対し１〜１０当量が適当であ
り、化合物（ｎ＞の酸付加塩を用いる場合には化合物（
Ｉ［）を遊離させるに必要な壷の塩基を必要とする。か
かる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム等が単独もしくは組み合わせ
て使用できる。また、遊離の化合物（ｎ）を反応させる
場合にも上記したと同様の塩基の併用が反応を好ましい
方向へ進める場合がある。

不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロ
パツール等の低級アルコール類、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒド
ロフラン等が単独もしくは組み合わせて用いられる。

反応は０〜３０℃で行うのが好ましく、通常１〜２４時
間で終了する。

なお、アミン類（Ｉ［）は次の反応工程に従って得るこ
とができる。

ＲＳ（ＣＨｚ）ｍ　　ＮＨＭ　　　　（Ｖ）Ｒ−３（Ｃ
Ｈ２）ｍ−ＮＨ２（ＩＩ） （式中、Ｒおよびｍは前記と同義であり、Ｘはハロゲン
を、Ｍはアミン基の保護基を表わす）ここで、ハロゲン
は塩素、臭素およびヨウ素を意味し、アミノ基の保護基
としては通常有機合成化学で用いられるものであれば特
に制限はないが、好ましくは酸によって除去される基、
例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニルお
よびトリチル等が挙げられる。

反応はまず、複素環のハロゲン化物（１’ｆｆ）とチオ
ール体（ＴＶ）とを塩基の存在下、不活性溶媒中反応さ
せることによって化合物（Ｖ）を得る。

化合物（１）は化合物（■）に列して１．０〜１，５当
量用らいれる。

塩基は化合物（ＩＶ）に対し通常１．０〜１．２当量使
用され、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウム等の無機塩基、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ニリン等の第３級アミン、ソジウムメトキシド、ソジウ
ムエトキシド、ポタシウムメトキシド、ポタシウムブト
キシド等のアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウ
ム、水素化リチウム等の金属ハイドライド、リチウムア
ミド、リチウムジイソプロピルアミン、ｎ−ブチルリチ
ウム等のを機金属塩基等が挙げられる。

不活性溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド
、ジメチルホルムアミド等を包含し、これらは無水状態
で単独もしくは組み合わせて使用される。

反応は０〜８０℃で、通常０．５〜１８時間で終了する
。

このようにして得られる化合物（Ｖ）はアミノ□基の保
護基を除去することによって化合物（ＩＩ）へ導びかれ
る。

保護基の除去は有機合成化学で常用される方法が適用さ
れるが、たとえば前述した保護基の場合酸処理により容
易に目的化合物を得ることができる。

使用される酸としてはギ酸、酢酸、臭化水素酸−酢酸、
トリフルオロ酢酸、塩化水素、ｐ−）ルエンスルホン酸
等を包含する。酸は化合物（Ｖ）に対し通常１．０〜１
０当量使用するが、溶媒をかね大過剰に使用することも
可能である。

反応に用いられる不活性溶媒としては水、クロロホルム
、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、例えばメタノール、エタノール、インプロパツール
等の低級アルコール類が挙げられ、単独もしくは組み合
わせて使用される。

反応は０〜７０℃で、通常０．５〜１８時間で終了する
。

上記製造法における中間体および目的化合物は。

有機合成化学で通常用いられる単離精製法、例えばｐ過
、有機溶媒、例えば酢酸エチル、ジクロロメタン、クロ
ロホルム等による抽出、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロ
マトグラフィー等によって行うことができる。

以上の方法によって得られる化合物（１）の具体例を第
２表に示す。またその構造を第３表に示す。なお表中の
化合物番号は後述の実施例番号に対応している。

第　　　２　　　表 化合物番号　　　　　　化　合　物　名シンＣ シンＤ マイシンＣ マイシンＤ 第　　　３　　　表 次に本発明化合物の抗腫瘍活性について試験例により説
明する。

試験例１゜ 代表的化合物（１）のサルコーマ１８０固型腫瘍に対す
る効果を第４表に示す。

第　　　４　　　表 １　３３．８　８．７１．５８　１．７６３　３７．５
　２５．９０．７７　０．８４７　４５．０　１１．９
１．５４　１．２９マイトフイシンＣ６，４〜８．４　
　　　　２．６〜４．５　　　　　１　　　　　　　　
　　　１＊はマイトマイシンＣの値を１とした時の値但
し、ＣＩ　＝　Ｌ　Ｄｓｏ／　Ｅ　Ｄｓｏである。

Ｌ　Ｄｓｏ、　Ｅ　Ｄｓｏ、ＷＢＣ＜。ｏｏの値はそれ
ぞれ以下に述べる方法により求めた。

（Ｄ　　ＬＤ、。の求め方 １群５匹のｄｄｙマウスに試験化合物を１回腹腔内に投
与し、投与後１４日間の生死を観察し、各投与群の死亡
率より、ベーレンスーケルバー法に従いＬＤｓｏを算出
した。

（２）　　ＥＤＳＯの求め方 ５　Ｘｌ０６個のサルコーマ１８０細胞をｄｄｙマウス
の腹腔内に移植し、７日目の腹水から細胞を採取し滅菌
生理食塩水で１回洗浄後、滅菌生理食塩水で、５　Ｘｌ
Ｏ７個／ｍｌの細胞浮遊液を作製した。このＱ、１ｍｌ
を体重２０±２ｇのｄｄｙ雄性マウスの右腋窩部皮下に
移植した。

試験化合物は生理食塩水またはツイーン８０含有生理食
塩水に溶解し、腫瘍移植後２４時時間−１群５匹のマウ
ス復腔内に０．１〜０．２ｍｌを投与した。

試験化合物の抗腫瘍活性の測定は移植後７日目に腫瘍の
長径（ａ）と短径Ｑ））を測定し、腫瘍体積に相当する
ａＸｂ２／２の値を求め、非投与の対照群の体積（Ｃ）
に対する試験化合物投与群の体積（Ｔ）の比Ｔ／Ｃによ
り表わした。縦軸に通常目盛でＴ／Ｃ，横軸に対数目盛
で投与量を表したグラフに各投与量におけるＴ／Ｃをプ
ロットし、投与量とＴ／Ｃの関係を最小二乗法により直
線として求め得られる直線の回帰式からＴ／Ｃ＝０．５
を示す投与量を計算することによりＥＤｓｏを算出した
。

（３）　　ＷＢＣａｏｏｏの求め方 ５Ｘ１０’個のサルコーマ１８０細胞を１群５匹の体重
２０±２ｇのｄｄｙ雄性マウスの右腋窩部皮下に移植し
、２４時間後に試験化合物を腹腔内に投与した。試験化
合物投与後４日目に担癌マウスの眼窩静脈束より血液を
０．０２１１１１採取し、９．９８ｍ１のセルキットセ
ブン液に分散させた。サポニン液を１滴加え赤血球を溶
解させた後、ミクロセルカウンターで白血球数を測定し
た。縦軸に通常目盛で白血球数を、横軸に対数目盛で投
与量を表したグラフに各投与量における白血球数をプロ
ットし、投与量と白血球数の関係を求め白血球数４００
０／ｍｍ３（正常マウスにおける末梢白血球数のほぼ＋
Ａ）を与える投与量をＷＢＣ４ｏｏｏ　として算出した
。

試験例２゜ 代表的化合物（１）のリンホサイティック・リューケミ
アＰ−３８８に対する抗腫瘍活性を第５表に示す。

第　　　５　　　表 化合物番号　ＯＰＤ（ｍｇ／ｋｇ）　　ｌＬｓｓｏ（ｍ
ｇ／ｋｇ）　　（Ｔｌ）”　　（ＩＬＳ、、、）−１２
５０，１４１２，５０，８４ ７２５０，７６２，３０１，０８ フイトマイシンＣ６０，４２１１ 試験方法は以下の通りである。

体重約２２ｇのＣＤＦ雄マウマウス１群５匹リンホサイ
ティック・リニーケミアＰ−３８８腫瘍纒胞ｌＸｌ０’
個を腹腔内移植した。移植後２４時間後に、ツイーン８
０非含有もしくは含有した試験化合物の生理食塩水溶液
０．２ｍｌを１回腹腔内に投与した。各濃度の試験化合
物投与群の各個体の生存日数より、その群における平均
生存日数（Ｔ）を、一方、非投与群の平均生存日数（Ｃ
）を求め、Ｃ（Ｔ−Ｃ）　／Ｃ）　Ｘ１００（％）を計
算し、延命率（ＩＬＳ％）とした。

ＯＰＤは最大延命率（ＩＬＳ、。）を与える投与量であ
り、ＩＬＳ３ｏとはＩＬＳ＝３０％を与える投与量であ
る。

化合物（１）はそのままあるいは各種の投与形態で用い
ることができる。例えば化合物（Ｉ）を注射剤として用
いる場合には希釈剤としてこの分野で常用されているも
の、例えば生理食塩水、ブドウ糖注射液、乳糖注射液、
マンニット注射液等に溶解するか、日本薬局方に基づい
て凍結乾燥した注射剤や塩化ナトリウムと混合した粉末
注射剤としてもよい。また、ポリエチレングリコール、
ＨＣＯ−６０（界面活性剤：日光ケミカル社製）等の補
助剤、エタノールおよび／またはリポソーム、サイクロ
デキス）ＩＪン等の担体を含んでいてもよい。これらの
注射剤は例えば静脈内投与に供せられるが、筋肉内投与
、動脈内投与、腹腔内投与、胸腔内投与等も可能である
。

また化合物（１）と適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑
沢剤等を常法により混合成型して錠剤、粒剤、粉剤、シ
ロップ剤とすることにより経口剤として用いることもで
きる。さらには化合物（Ｉ）と常用される担体とを常法
により混合成型して層剤として直腸投与も可能である。

投与量は投与方法、化合物（Ｉ）の種類、年令、症状等
により異なるが、−数的には人を含む哺乳動物に対し、
１日あたり化合物（Ｉ）として０．５〜７５ｍｇ／６０
ｋｇが適当である。また、投与スケジユールも症状や投
与量によって変えることができるが、たとえば週１回あ
るいは３週間に１回などの間歇投与も可能である。

以下に、実施例および参考例を示す。

実施例１゜ 参考例１により得られたＮ−トリチル−２−（２−チア
ゾリル）チオエチルアミン８３０ｍｇに９９％ギ酸Ｉ　
Ｑｍｌ加え、室温で１時間攪拌した後、反応液を減圧濃
縮した。残渣を無水メタノール１０ｍ１に溶解し、無水
トリエチルアミン１．２０ｍｌ　（４，２当量）を加え
、さらにマイトマイシンＡ６００ｍｇ（０，８３当量）
を加え、室温で１８時間攪拌した。

反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解し、水
および飽和食塩水で十分に洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルムを減圧留去したのち、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロ
ホルム；メタノール＝１５：１）に付し、灰青色の粉末
として化合物ＩＴ２９ｍｇ（８８，８％）を得た。

化合物１の物理化学的性質を第７表および第８表に示す
。

実施例２．〜７゜ 実施例１と同様の方法で得られる実施例２〜７の化合物
を第６表に、またその物理化学的性質を第７表および第
８表に示す。

第　　　６　　　表 ３　３　　Ｂ　　〃６９．２ ５　　　　　５　　　　　Ｂ　　　　　〃７７．７表中
、ＡおよびＢはマイトマイシンＡおよびマイトマイシン
Ｂを、Ｔｒｔはトリチル基を示す。

第　　　７　　　表 第　　　８　　　表 参考例１゜ ２−ブロモチアゾール５．Ｏｇを無水テトラヒドロフラ
ンに溶解し一２０℃で６０％水素化ナトリウム１８２　
ｍｇを、次いでＮ−）リチルアミノエタンチオール１．
４６　ｇをそれぞれ加え、−１０〜θ℃で２時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮したのち、残渣をクロロホルムに
溶解し、１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水、水、およ
び飽和食塩水で十分洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
減圧濃縮した。残渣をンリ力ゲル力ラムクロマトグラフ
ィー（溶出液；ｎ−ヘキサン；酢酸エチル＝２０：１）
に付し目的物１．２０ｇ（収率６５，２％）を得た。

Ｍ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＡ　３）δ（Ｉｌｐｍ）　　：　　
７．６０〜７．１４（１７Ｈ，ｍ）。

３．３６＜２１（、ｔ）、　２．５００２１（、ｔ）、
　１．７３（１１１，ｂ）ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　：　４
０２　（Ｍ−）参考例２．〜４゜ 参考例１と同様の方法で得られる参考例２〜４の化合物
を第９表に示す。

第　　　９　　　表 発明の効果 本発明によれば、化合物（Ｉ）は優れた抗腫瘍活性を有
しており、抗腫瘍剤として利用され得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは置換もしくは非置換のピリジル、ピリミジ
   ニル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルから選ばれる
   複素環基を表わし、ｍは２〜８の整数を表わし、Ｙおよ
   びＺは水素またはメチルを表わし、■はαまたはβ結合
   を意味する）で表わされるマイトマイシン誘導体。