JPH01272525A - 体外循環中の血小板損失の予防または減少用組成物 - Google Patents
体外循環中の血小板損失の予防または減少用組成物Info
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- JPH01272525A JPH01272525A JP1054835A JP5483589A JPH01272525A JP H01272525 A JPH01272525 A JP H01272525A JP 1054835 A JP1054835 A JP 1054835A JP 5483589 A JP5483589 A JP 5483589A JP H01272525 A JPH01272525 A JP H01272525A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
１漿北Δ秤且立」
本発明は体外循環中の血小板損失の予防または減少用組
成物、更に詳しくは、体外循環中、たとえば冠動脈バイ
パスおよび移植処置または透析中に血小板損失を予防ま
たは減少させるのに有用な、トロンボキサンＡ、レセプ
タ拮抗剤またはこれとプロスタサイクリン（ｐｒｏｓｔ
ａｃｙｃｌｉｎ）および／またはプロスタサイクリン類
縁体（ｍｉｍｉｃ）の組合せを含有する組成物、および
その製法、ならびにそれを用いる方法に関する。
成物、更に詳しくは、体外循環中、たとえば冠動脈バイ
パスおよび移植処置または透析中に血小板損失を予防ま
たは減少させるのに有用な、トロンボキサンＡ、レセプ
タ拮抗剤またはこれとプロスタサイクリン（ｐｒｏｓｔ
ａｃｙｃｌｉｎ）および／またはプロスタサイクリン類
縁体（ｍｉｍｉｃ）の組合せを含有する組成物、および
その製法、ならびにそれを用いる方法に関する。
従来技術と発明が解決しようとする課題冠動脈バイパス
および移植（ＣＡＢＧ）は、アテローム硬化性外傷によ
る冠動脈の閉塞に基づき虚血症となる心臓部位へ、血流
を戻す一般的な処置である。このようにＣＡＢＧ処置が
普通に行なわれているが、依然として付随する問題があ
る。その１つの問題は、外科医がバイパス手術を行うた
めに、静かな現場を要求することであり、これは心臓を
止めなければならないことを意味する。これを達成する
には、血液をポンプで送りかつ酸素添加する機械（たと
えばポンプ式酸素添加装置または心臓人工呼吸ポンプ装
置）の上に患者を載せなければならない。ＣＡＢＧ処置
が終わると、心臓を再び活動させなければならない。処
置中に冠動脈血流を止めるので、心臓はさまざまな程度
の虚血を受け、これは心臓の正常な機能への回復能力を
疎害することになる。短期心筋虚血を模擬するＣＡＢＧ
の各種のモデルにおいて、トロンボキサンＡ、（ＴＸＡ
）拮抗剤が上記機能回復を改善することかわかった［Ｇ
、Ｊ、グロバーらの“トロンボキサンＡ、拮抗剤および
ジルチアゼムによる収縮性機能の強化（Ｔ ｈｒｏｍｂ
ｏｘａｎｅ Ａ ｔ Ａ ｎｔａｇｏｎｉｓｔ
ａｎｄ Ｄｉｌｔｉａｚｅｍ Ｉｎｄｕｃｅｄ
Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌ
ｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）：治療タイミングの効果（Ｔ
ｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｔｉｍｅｉｎｇ
ｏｆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）”参照］。またこの処置
中に遭遇する他の重大な問題は、心臓人工呼吸ポンプ装
置による厳しい血小板損失である［Ｒ，Ｆ、マッケンナ
らの「Ｊ。
および移植（ＣＡＢＧ）は、アテローム硬化性外傷によ
る冠動脈の閉塞に基づき虚血症となる心臓部位へ、血流
を戻す一般的な処置である。このようにＣＡＢＧ処置が
普通に行なわれているが、依然として付随する問題があ
る。その１つの問題は、外科医がバイパス手術を行うた
めに、静かな現場を要求することであり、これは心臓を
止めなければならないことを意味する。これを達成する
には、血液をポンプで送りかつ酸素添加する機械（たと
えばポンプ式酸素添加装置または心臓人工呼吸ポンプ装
置）の上に患者を載せなければならない。ＣＡＢＧ処置
が終わると、心臓を再び活動させなければならない。処
置中に冠動脈血流を止めるので、心臓はさまざまな程度
の虚血を受け、これは心臓の正常な機能への回復能力を
疎害することになる。短期心筋虚血を模擬するＣＡＢＧ
の各種のモデルにおいて、トロンボキサンＡ、（ＴＸＡ
）拮抗剤が上記機能回復を改善することかわかった［Ｇ
、Ｊ、グロバーらの“トロンボキサンＡ、拮抗剤および
ジルチアゼムによる収縮性機能の強化（Ｔ ｈｒｏｍｂ
ｏｘａｎｅ Ａ ｔ Ａ ｎｔａｇｏｎｉｓｔ
ａｎｄ Ｄｉｌｔｉａｚｅｍ Ｉｎｄｕｃｅｄ
Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌ
ｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）：治療タイミングの効果（Ｔ
ｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｔｉｍｅｉｎｇ
ｏｆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）”参照］。またこの処置
中に遭遇する他の重大な問題は、心臓人工呼吸ポンプ装
置による厳しい血小板損失である［Ｒ，Ｆ、マッケンナ
らの「Ｊ。
Ｔｈｏｒａｃ、 Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、Ｓｕｒｇ、
Ｊ、”心臓切開手術後の止血機構（Ｔｈｅ Ｈｅｍｏ
ｓｔａｔｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍａｆｔｅｒ ０
ｐｅｎ−ｈｅａｒｔ ｓｕｒｇｅｒｙ）″（７０：２
９Ｂ、１９７５年）参照］。すなわち、手術後の出血を
減少させるには、患者に血小板の豊富な血液を輸血しな
ければならず、これには感染の危険が付随する。
Ｊ、”心臓切開手術後の止血機構（Ｔｈｅ Ｈｅｍｏ
ｓｔａｔｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍａｆｔｅｒ ０
ｐｅｎ−ｈｅａｒｔ ｓｕｒｇｅｒｙ）″（７０：２
９Ｂ、１９７５年）参照］。すなわち、手術後の出血を
減少させるには、患者に血小板の豊富な血液を輸血しな
ければならず、これには感染の危険が付随する。
従って、ＣＡＢＧ処置そのものに厄介な影響が伴わずに
この血小板損失を減少する手段の案出は、当該分野の発
展に結びつくといえる。ところで、血小板損失の本質に
ついては十分には理解されていないが、体外潅流回路の
合成物質表面との接触によるものと思われる。この相互
作用によって、強力な血小板凝集剤であるＴＸＡの放出
が伴う［Ｍ、Ｌ、オグレトリーのｒＦｅｄ、 Ｐｒｏｃ
、 Ｊ、“トロンボキサンＡｔの生理的および病理生理
的効果の概要（Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｈｙｓ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｐｙｓｉ
ｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｔｈ
ｒｏｍｂｏｘａｎｅＡ、）”（４６：１３３．１９８７
年）参照］。なお、アスピリンはＣＡＢＧモデルにおい
て血小板損失を抑制するのに有効でないことがわかって
いるが［Ｖ、Ｐ、アドニジオらのｒＪ、 Ｔｈｏｒａｃ
、 Ｃａｒｄｉ。
この血小板損失を減少する手段の案出は、当該分野の発
展に結びつくといえる。ところで、血小板損失の本質に
ついては十分には理解されていないが、体外潅流回路の
合成物質表面との接触によるものと思われる。この相互
作用によって、強力な血小板凝集剤であるＴＸＡの放出
が伴う［Ｍ、Ｌ、オグレトリーのｒＦｅｄ、 Ｐｒｏｃ
、 Ｊ、“トロンボキサンＡｔの生理的および病理生理
的効果の概要（Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｈｙｓ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｐｙｓｉ
ｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｔｈ
ｒｏｍｂｏｘａｎｅＡ、）”（４６：１３３．１９８７
年）参照］。なお、アスピリンはＣＡＢＧモデルにおい
て血小板損失を抑制するのに有効でないことがわかって
いるが［Ｖ、Ｐ、アドニジオらのｒＪ、 Ｔｈｏｒａｃ
、 Ｃａｒｄｉ。
ｖａｓｅ、 Ｓｕｒｇ、 Ｊ、“バブル酸素添加器を用
いる心肺バイパス中のトロンボキサン合成および血小板
分泌（Ｔｈｒｏａ＋ｂｏｘａｎｅ ５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ ａｎｄ Ｐｌａｔｅｌｅｔ ５ｅｃｒｅｔｉ
ｏｎ ｄｕｒｉｎｇ Ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａ
ｒｙ Ｂｙｐａｓｓ ｗｉｔｈ Ｂ ｕｂｂｌｅ
Ｏｘｙｇｅｎａｔｏｒ）″（７９：９Ｌ １９８
０年）参照コ、プロスタサイクリンは有意に同じモデル
での血小板損失を減少する［Ｔ。
いる心肺バイパス中のトロンボキサン合成および血小板
分泌（Ｔｈｒｏａ＋ｂｏｘａｎｅ ５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ ａｎｄ Ｐｌａｔｅｌｅｔ ５ｅｃｒｅｔｉ
ｏｎ ｄｕｒｉｎｇ Ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａ
ｒｙ Ｂｙｐａｓｓ ｗｉｔｈ Ｂ ｕｂｂｌｅ
Ｏｘｙｇｅｎａｔｏｒ）″（７９：９Ｌ １９８
０年）参照コ、プロスタサイクリンは有意に同じモデル
での血小板損失を減少する［Ｔ。
ワンダーらのｒ Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎＪ、“体外膜
酸素添加（ＥＣＭＯ）中のＰＣＩ！の局所注入による血
小板数および機能の保護（Ｐ ｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ
ｏｆＰ ｌａｔｅｌｅｔＮｕｍｂｅｒ ａｎｄ
Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｄｕｒｉｎｇ Ｅｘｔｒａｃ
。
酸素添加（ＥＣＭＯ）中のＰＣＩ！の局所注入による血
小板数および機能の保護（Ｐ ｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ
ｏｆＰ ｌａｔｅｌｅｔＮｕｍｂｅｒ ａｎｄ
Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｄｕｒｉｎｇ Ｅｘｔｒａｃ
。
ｒｐｏｒｅａｌ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｏｘｙｇｅｎ
ａｔｉｏｎ （ＥＣＭＯ）ｂｙ Ｒｅｇｉｏｎａｌ
Ｉ ｎｒｕｓｉｏｎ ｏｒ Ｐ Ｇ ＋ 、）
” （５８：ｌｌ−２０７，１９７８年）参照］。プロ
スタサイクリンを患者に投与するときの問題は、用量に
依存する厳しい全身性低血圧をもたらすことである。す
なわち、厄介な血流力学結果を伴わずにそれ自体で血小
板損失を減少しうろ化合物またはこれとその低血圧作用
を最小化するようなプロスタサイクリンの組合せは、Ｃ
ＡＢＧ処置や血液の体外循環を必要とする他の処置の改
善に重要である。
ａｔｉｏｎ （ＥＣＭＯ）ｂｙ Ｒｅｇｉｏｎａｌ
Ｉ ｎｒｕｓｉｏｎ ｏｒ Ｐ Ｇ ＋ 、）
” （５８：ｌｌ−２０７，１９７８年）参照］。プロ
スタサイクリンを患者に投与するときの問題は、用量に
依存する厳しい全身性低血圧をもたらすことである。す
なわち、厄介な血流力学結果を伴わずにそれ自体で血小
板損失を減少しうろ化合物またはこれとその低血圧作用
を最小化するようなプロスタサイクリンの組合せは、Ｃ
ＡＢＧ処置や血液の体外循環を必要とする他の処置の改
善に重要である。
発明の構成と効果
すなわち、本発明は、哺乳動物の体外循環中、たとえば
心臓人工呼吸ポンプ装置もしくはポンプ式酸素添加装置
を用いる冠動脈バイパスおよび移植（ＣＡＢＣ；）処置
中または腎臓透析中に、血小板損失を予防または減少す
るのに有用な組成物、およびその使用方法を提供するも
のであり、該方法において、治療に有効量のトロンボキ
サンＡ２レセプタ拮抗剤単独またはこれとプロスタサイ
クリンおよび／またはプロスタサイクリン類縁体を組合
せて、たとえば経口または非経口投与により全身投与す
る。
心臓人工呼吸ポンプ装置もしくはポンプ式酸素添加装置
を用いる冠動脈バイパスおよび移植（ＣＡＢＣ；）処置
中または腎臓透析中に、血小板損失を予防または減少す
るのに有用な組成物、およびその使用方法を提供するも
のであり、該方法において、治療に有効量のトロンボキ
サンＡ２レセプタ拮抗剤単独またはこれとプロスタサイ
クリンおよび／またはプロスタサイクリン類縁体を組合
せて、たとえば経口または非経口投与により全身投与す
る。
トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤は、血圧の低下を起
こさずに血小板損失を予防または減少する。従って、ト
ロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤の単独使用は、単独薬
物治療には、プロスタサイクリン単独よりも効果的であ
る。
こさずに血小板損失を予防または減少する。従って、ト
ロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤の単独使用は、単独薬
物治療には、プロスタサイクリン単独よりも効果的であ
る。
上述の如く、トロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤をプロ
スタサイクリンおよび／またはプロスタサイクリン類縁
体と共にまたは混合して使用されてよく、この場合、少
量のプロスタサイクリンもしくはプロスタサイクリン類
縁体を含ませることにより、低血圧サイドの影響を緩和
することができる。従って、トロンボキサンＡ、レセプ
タ拮抗剤とプロスタサイクリンの割合は、重量比で約２
：１〜２０００：ｊ、好ましくは約１０：１〜５００ｗ
１の範囲内で選定される。
スタサイクリンおよび／またはプロスタサイクリン類縁
体と共にまたは混合して使用されてよく、この場合、少
量のプロスタサイクリンもしくはプロスタサイクリン類
縁体を含ませることにより、低血圧サイドの影響を緩和
することができる。従って、トロンボキサンＡ、レセプ
タ拮抗剤とプロスタサイクリンの割合は、重量比で約２
：１〜２０００：ｊ、好ましくは約１０：１〜５００ｗ
１の範囲内で選定される。
本発明で使用しうるトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤
としては、スニットマンらのＵ、Ｓ、特許第４５３７９
８１号に記載の７−オキサビンクロへブタンおよび７−
オキサビシクロヘプテン化合物、特に［１Ｓ−［１α、
２β（５Ｚ）、３β（Ｉ Ｅ。
としては、スニットマンらのＵ、Ｓ、特許第４５３７９
８１号に記載の７−オキサビンクロへブタンおよび７−
オキサビシクロヘプテン化合物、特に［１Ｓ−［１α、
２β（５Ｚ）、３β（Ｉ Ｅ。
３Ｒ，４Ｓ）、４α］］−７−［３−（３−ヒドロキシ
−４−フェニル−１−ペンテニル）−７−オキサビシク
ロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸
：ナカネらのＵ、Ｓ、特許第４４１６８９６号に記載の
７−オキサビシクロヘプタン置換アミノ−プロスタグラ
ンジン類似体、特に［１Ｓ−［１α、２β（５Ｚ）、３
β、４α］］−７−Ｊ３− ［［２−（フェニルアミノ
）カルボニル］ヒドラジノ］メチル］−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン
酸；ナヵネらのＵ、Ｓ。
−４−フェニル−１−ペンテニル）−７−オキサビシク
ロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸
：ナカネらのＵ、Ｓ、特許第４４１６８９６号に記載の
７−オキサビシクロヘプタン置換アミノ−プロスタグラ
ンジン類似体、特に［１Ｓ−［１α、２β（５Ｚ）、３
β、４α］］−７−Ｊ３− ［［２−（フェニルアミノ
）カルボニル］ヒドラジノ］メチル］−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン
酸；ナヵネらのＵ、Ｓ。
特許第４６６３３３６号に記載の７−オキサビシクロヘ
プタン置換ジアミドプロスタグランジン類似体、特に［
１Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−［
３−［［［［（ｌ−オキソヘプチル）アミノ］アセチル
コアミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２゜２．１
］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸もしくはその対
応テトラゾール、および［１Ｓ−［１α。
プタン置換ジアミドプロスタグランジン類似体、特に［
１Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−［
３−［［［［（ｌ−オキソヘプチル）アミノ］アセチル
コアミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２゜２．１
］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸もしくはその対
応テトラゾール、および［１Ｓ−［１α。
２β（Ｚ）、３β、４α］］−７−［３−［［［［（４
−シクロへキシル−１−オキソブチル）アミノコアセチ
ル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，
１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸：ウィッテら
のＵ、Ｓ、特許第４２５８０５８号に記載のフェノキシ
アルキルカルボン酸類、特に４−［２−（ベンゼンスル
ファミド）エチル］フェノキシ酢酸（ベーリンガー・マ
ンハイム社の８Ｍ１３１７７）；ウィッチらのＵ、Ｓ、
特許第４４４３４７７号に記載のスルホンアミドフェニ
ルカルボン酸類、特に４−［２−（４−クロロベンゼン
スルホンアミド）エチル］フェニル酢酸（ベーリンガー
・マンハイム社）ＢＭ ｌ ３５０５）；およびＵ、Ｓ
、特許出願第０６７１９９号（１９８７年６月２９日出
願）に記載のアリールチオアルキルフェニルカルボン酸
類、特に４−（３−（（４−クロロフェニル）スルホニ
ル）プロピル）ベンゼン酢酸が挙げられる。
−シクロへキシル−１−オキソブチル）アミノコアセチ
ル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，
１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸：ウィッテら
のＵ、Ｓ、特許第４２５８０５８号に記載のフェノキシ
アルキルカルボン酸類、特に４−［２−（ベンゼンスル
ファミド）エチル］フェノキシ酢酸（ベーリンガー・マ
ンハイム社の８Ｍ１３１７７）；ウィッチらのＵ、Ｓ、
特許第４４４３４７７号に記載のスルホンアミドフェニ
ルカルボン酸類、特に４−［２−（４−クロロベンゼン
スルホンアミド）エチル］フェニル酢酸（ベーリンガー
・マンハイム社）ＢＭ ｌ ３５０５）；およびＵ、Ｓ
、特許出願第０６７１９９号（１９８７年６月２９日出
願）に記載のアリールチオアルキルフェニルカルボン酸
類、特に４−（３−（（４−クロロフェニル）スルホニ
ル）プロピル）ベンゼン酢酸が挙げられる。
また他の好適なトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤の具
体例としては、これらに限定されるものでないが、（Ｅ
）〜５−［［［（ピリジニル）［３−（トリフルオロメ
チル）フェニル］メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン
酸（ジャンセン・リサーチ・ラボラトリーズ社のＲ６８
０７０）、３−［１−（４−クロロフェニルメチル）−
５−フルオロ−３−メチルインドール−２−イル］−２
．２−ジメチルプロピオン酸（メルク−フロスト社のＬ
−６５５２４０）［Ｅｕｒ、 Ｊ 、 Ｐ’ｈａｒｍａ
ｃｏ１．、 ｌ ３５ （２）： ｌ ９３．１９８
７年３月１７日参照］、５ （Ｚ）−７−（［２。
体例としては、これらに限定されるものでないが、（Ｅ
）〜５−［［［（ピリジニル）［３−（トリフルオロメ
チル）フェニル］メチレン］アミノ］オキシ］ペンタン
酸（ジャンセン・リサーチ・ラボラトリーズ社のＲ６８
０７０）、３−［１−（４−クロロフェニルメチル）−
５−フルオロ−３−メチルインドール−２−イル］−２
．２−ジメチルプロピオン酸（メルク−フロスト社のＬ
−６５５２４０）［Ｅｕｒ、 Ｊ 、 Ｐ’ｈａｒｍａ
ｃｏ１．、 ｌ ３５ （２）： ｌ ９３．１９８
７年３月１７日参照］、５ （Ｚ）−７−（［２。
４．５−シス］−４−（２−ヒドロキシフェニル）−ト
リフルオロメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘ
プテン酸（Ｉ Ｃ１１８５２８２）［Ｂｒ１ｔ。
リフルオロメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘ
プテン酸（Ｉ Ｃ１１８５２８２）［Ｂｒ１ｔ。
Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ９０ （Ｐｒｏｃ、
５ｕｐｐｌ）：２２８Ｐ−Ａｂｓ、 、 １９８７
年３月参照］、５（Ｚ）−７−［２，２−ジメチル−４
−フェニル−１，３−ジオキサン−シス−５−イル］ヘ
プテン酸（ＩＣＩＩ５９９９５）［Ｂｒ１ｔ、 Ｊ 、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ８６ （Ｐｒ。
５ｕｐｐｌ）：２２８Ｐ−Ａｂｓ、 、 １９８７
年３月参照］、５（Ｚ）−７−［２，２−ジメチル−４
−フェニル−１，３−ジオキサン−シス−５−イル］ヘ
プテン酸（ＩＣＩＩ５９９９５）［Ｂｒ１ｔ、 Ｊ 、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ８６ （Ｐｒ。
ｃ、 ５ｕｐｐｌ）：８０８ Ｐ−Ａｂｓ、 、 １９
８５年１２月参照］、Ｎ、Ｎ”−ビス［７−（３−クロ
ロベンゼンアミノスルホニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−イソキノリル〕ジスルホニルイミド（ＳＫＦ
８８０４６）［Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ ２５
（３）： ｌ ｌ ６ Ａｂｓ、、 ｌ １７Ａｂ
ｓ、、 １９８３年８月参照］、［１（！（Ｚ）−２
β、５α］−（＋）−７−［５−［［（１，１’−ビフ
ェニル）−４−イル］メトキシ］−２−（４−モルホリ
ニル）−３−オキソシクロペンチル］−４−ヘプテン酸
（グラクツ社のＡ８２３８４８）［Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉ
ｏｎ ７２（６）：１２０８，１９８５年１２月参照
］、レバロルファンアリルブロミド（サノフイ社の０Ｍ
３２１９１）［Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ、 ３１（２０−
２１）：２２６１．１９８２年１１月１５日参照］、（
Ｚ、２−エンド−３−オキソ）−７−（３−アセチル−
２−ビシクロ［２，２，１］へブチル−５〜へブタ−３
Ｚ−エノン酸、４−フェニルチオセミカルハソン（ユニ
バーサル・ニシンバラ社のＥＰ０９２）［Ｂｒ１ｔ、
Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ８４ （３）：５９
５ 。
８５年１２月参照］、Ｎ、Ｎ”−ビス［７−（３−クロ
ロベンゼンアミノスルホニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−イソキノリル〕ジスルホニルイミド（ＳＫＦ
８８０４６）［Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ ２５
（３）： ｌ ｌ ６ Ａｂｓ、、 ｌ １７Ａｂ
ｓ、、 １９８３年８月参照］、［１（！（Ｚ）−２
β、５α］−（＋）−７−［５−［［（１，１’−ビフ
ェニル）−４−イル］メトキシ］−２−（４−モルホリ
ニル）−３−オキソシクロペンチル］−４−ヘプテン酸
（グラクツ社のＡ８２３８４８）［Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉ
ｏｎ ７２（６）：１２０８，１９８５年１２月参照
］、レバロルファンアリルブロミド（サノフイ社の０Ｍ
３２１９１）［Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ、 ３１（２０−
２１）：２２６１．１９８２年１１月１５日参照］、（
Ｚ、２−エンド−３−オキソ）−７−（３−アセチル−
２−ビシクロ［２，２，１］へブチル−５〜へブタ−３
Ｚ−エノン酸、４−フェニルチオセミカルハソン（ユニ
バーサル・ニシンバラ社のＥＰ０９２）［Ｂｒ１ｔ、
Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ８４ （３）：５９
５ 。
１９８５年３月参照］が挙げられる。
トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤と共に使用しうるプ
ロスタサイクリン類縁体としては、これらに限定される
ものでないが、 シカプロスト（Ｃ１ｃａｐｒｏｓｔ、シェージングＡＧ
）６Ｈ＝ ０■ イロプロスト（Ｉ １ｏｐｒｏｓｔＸシエーリングＡＧ
。
ロスタサイクリン類縁体としては、これらに限定される
ものでないが、 シカプロスト（Ｃ１ｃａｐｒｏｓｔ、シェージングＡＧ
）６Ｈ＝ ０■ イロプロスト（Ｉ １ｏｐｒｏｓｔＸシエーリングＡＧ
。
エーザイ）
ＯＨＯＨ
ＴＲＫ−１００（東し）
が挙げられる。
本発明の方法を実施する場合、哺乳動物（たとえばサル
、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等）に対し、トロンボキサ
ンＡ、レセプタ拮抗剤単独またはこれとプロスタサイク
リンおよび／またはプロスタサイクリン類縁体を組合せ
、体外循環中の約１〜２時間以内におよび／または体外
循環終了の短時間後に、たとえば手術後の約１〜２時間
以内に投与すればよい。
、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等）に対し、トロンボキサ
ンＡ、レセプタ拮抗剤単独またはこれとプロスタサイク
リンおよび／またはプロスタサイクリン類縁体を組合せ
、体外循環中の約１〜２時間以内におよび／または体外
循環終了の短時間後に、たとえば手術後の約１〜２時間
以内に投与すればよい。
またトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤単独またはこれ
とプロスタサイクリンおよび／またはプロスタサイクリ
ン類縁体を組合せ、”全身投与、たとえば経口（体外循
環の前に）または非経口投与、並びに動脈血管造影など
によるカテーテルあるいは冠動脈内注射で冠動脈に局所
投与することができる。
とプロスタサイクリンおよび／またはプロスタサイクリ
ン類縁体を組合せ、”全身投与、たとえば経口（体外循
環の前に）または非経口投与、並びに動脈血管造影など
によるカテーテルあるいは冠動脈内注射で冠動脈に局所
投与することができる。
トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤の用量に関し、カテ
ーテル（動脈血管造影）または冠動脈内注射で投与する
場合、１回の治療当り約０．１〜３０Ｒ９／に９、好ま
しくは約０．５〜２５ｘｇ／ｋｇの用量か採用されてよ
い。治療の回数は、体外循環中に遭遇する血小板損失の
程度に左右される。通常、１日に１〜５回の治療が必要
である。
ーテル（動脈血管造影）または冠動脈内注射で投与する
場合、１回の治療当り約０．１〜３０Ｒ９／に９、好ま
しくは約０．５〜２５ｘｇ／ｋｇの用量か採用されてよ
い。治療の回数は、体外循環中に遭遇する血小板損失の
程度に左右される。通常、１日に１〜５回の治療が必要
である。
プロスタサイクリンおよび／またはプロスタサイクリン
類縁体をカテーテルまたは冠動脈内注射で投与する場合
、１回の治療当り約ｏ、ｏ ｏ ｏ ｓ〜０．２２５ａ
ｇ／ｋｇ、好ましくは約０００４〜０゜１９ｏ／＆ｙの
用量が採用される。
類縁体をカテーテルまたは冠動脈内注射で投与する場合
、１回の治療当り約ｏ、ｏ ｏ ｏ ｓ〜０．２２５ａ
ｇ／ｋｇ、好ましくは約０００４〜０゜１９ｏ／＆ｙの
用量が採用される。
トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤単独またはこれとプ
ロスタサイクリンおよび／またはプロスタサイクリン類
縁体を組合せて、血管造影または冠動脈内注射で投与す
る場合、これらを通常のビヒクル、たとえば蒸留水、食
塩水、リンゲル溶液、その他通常の担体に配合する。
ロスタサイクリンおよび／またはプロスタサイクリン類
縁体を組合せて、血管造影または冠動脈内注射で投与す
る場合、これらを通常のビヒクル、たとえば蒸留水、食
塩水、リンゲル溶液、その他通常の担体に配合する。
またトロンボキサンＡｔレセプタ拮抗剤単独またはこれ
とプロスタサイクリンおよび／またはプロスタサイクリ
ン類縁体の混合物は、通常の網形、たとえば錠剤、カプ
セル剤もしくはエリキシル剤（体外循環の前に使用する
）または注射液として混入すればよい。またこれらの網
形に、必要な担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌
剤、増量剤（たとえばマンニトール）、酸化防止剤（た
とえばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム）など
を含ませてよい。経口投与剤形が好ましいか、非経口投
与剤形も同様に満足の行く結果が得られる。
とプロスタサイクリンおよび／またはプロスタサイクリ
ン類縁体の混合物は、通常の網形、たとえば錠剤、カプ
セル剤もしくはエリキシル剤（体外循環の前に使用する
）または注射液として混入すればよい。またこれらの網
形に、必要な担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌
剤、増量剤（たとえばマンニトール）、酸化防止剤（た
とえばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム）など
を含ませてよい。経口投与剤形が好ましいか、非経口投
与剤形も同様に満足の行く結果が得られる。
トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤とプロスタサイクリ
ンおよび／またはプロスタサイクリン類縁体を、それぞ
れ別々の網形、たとえば２つの異なる注射液で使用して
よく、あるいは両者を単一網形で、たとえば１つの注射
液で使用してもよい。
ンおよび／またはプロスタサイクリン類縁体を、それぞ
れ別々の網形、たとえば２つの異なる注射液で使用して
よく、あるいは両者を単一網形で、たとえば１つの注射
液で使用してもよい。
かかる全身投与配合剤に関し、トロンボキサンＡ、レセ
プタ拮抗剤を単独で使用する場合、上述の全身投与剤形
において、１日当り約５〜２５００ｍｇ、好ましくは約
１０〜２０００１９の１回または２〜４回の分割用量で
投与すればよい。
プタ拮抗剤を単独で使用する場合、上述の全身投与剤形
において、１日当り約５〜２５００ｍｇ、好ましくは約
１０〜２０００１９の１回または２〜４回の分割用量で
投与すればよい。
トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤とプロスタサイクリ
ンおよび／またはプロスタサイクリン類縁体の組合せの
場合は、１日当り約２〜２０００１１１９、好ましくは
５〜１５００１９のトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤
および約０．０１５〜１５ｘｙ、好ましくは約０．０３
７〜１１．２５Ｊ１９のプロスタサイクリンおよび／ま
たはプロスタサイクリン類縁体を１回または２〜４回の
分割用量で投与される。
ンおよび／またはプロスタサイクリン類縁体の組合せの
場合は、１日当り約２〜２０００１１１９、好ましくは
５〜１５００１９のトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤
および約０．０１５〜１５ｘｙ、好ましくは約０．０３
７〜１１．２５Ｊ１９のプロスタサイクリンおよび／ま
たはプロスタサイクリン類縁体を１回または２〜４回の
分割用量で投与される。
またトロンボキサンＡｔレセプタ拮抗剤単独またはこれ
とプロスタサイクリンおよび／またはプロスタサイクリ
ン類縁体の組合せを、体外循環の萌およびその期間中を
通して、さらにその後継続して投与しても何ら差支えな
い。
とプロスタサイクリンおよび／またはプロスタサイクリ
ン類縁体の組合せを、体外循環の萌およびその期間中を
通して、さらにその後継続して投与しても何ら差支えな
い。
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。
実施例１
体外循環中の血小板損失を予防または減少するのに、静
脈注射で用いるトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤の注
射液を以下の手順で製造する。
脈注射で用いるトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤の注
射液を以下の手順で製造する。
区立
［Ｉ Ｓ−［１α、２β（５Ｚ）、３ β、４ α
ココ−７−［３−［［２−（フェニルアミノ）カルボニ
ル〕ヒドラジノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，
２，１］ヘプト−２−イルツー５−ヘプテン酸（ＳＱ２
９５４８）・・・・・・２５００Ｒ９ メチルパラベン ・・・・・・ ５ｊＩ
９プロピルパラベン ・・・・・・ １
Ｎ９塩化ナトリウム ・・・・・・ ２
５ｇ注射用水（十分量） ・・・・・・
５Ｑ上記成分のトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤、保
存剤および塩化ナトリウムを３Ｑの注射用水に溶解し、
次いで容量を５ｑに調整する。溶液を殺菌フィルターで
濾過し、これを殺菌バイアルへ無菌的に充填し、次いで
殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは、活性成分７５１
９／ １５０ｘＱ１４度の注射液を含有する。
ココ−７−［３−［［２−（フェニルアミノ）カルボニ
ル〕ヒドラジノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，
２，１］ヘプト−２−イルツー５−ヘプテン酸（ＳＱ２
９５４８）・・・・・・２５００Ｒ９ メチルパラベン ・・・・・・ ５ｊＩ
９プロピルパラベン ・・・・・・ １
Ｎ９塩化ナトリウム ・・・・・・ ２
５ｇ注射用水（十分量） ・・・・・・
５Ｑ上記成分のトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤、保
存剤および塩化ナトリウムを３Ｑの注射用水に溶解し、
次いで容量を５ｑに調整する。溶液を殺菌フィルターで
濾過し、これを殺菌バイアルへ無菌的に充填し、次いで
殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは、活性成分７５１
９／ １５０ｘＱ１４度の注射液を含有する。
実施例２
実施例１の製造において、トロンボキサンＡ。
レセプタ拮抗剤としてＵ、Ｓ、特許第４２５８０５８号
に記載のフェノキシアルキルカルボン酸、すなわち４−
［２−（ベンゼンスルファミド）エチル］フェノキシ酢
酸を用いる以外は同様にして、体外循環中の血小板損失
を処置または予防する注射液を製造する。
に記載のフェノキシアルキルカルボン酸、すなわち４−
［２−（ベンゼンスルファミド）エチル］フェノキシ酢
酸を用いる以外は同様にして、体外循環中の血小板損失
を処置または予防する注射液を製造する。
実施例３
実施例１の製造において、１Ｉｘ９のプロスタサイクリ
ンを含ませる以外は同様にして、トロンボキサンＡ、レ
セプタ拮抗剤として［１Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３
α、４β］］−７−［３−［［［［（１−オキソヘプチ
ル）アミノコアセチル］アミノ］メチル］−７−オキサ
ビシクロ［２，２，ｌ］−ヘプト−２−イルツー５−ヘ
プテン酸（ＳＱ３０７４１）を含有する、静脈注射用の
トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤注射液を製造する。
ンを含ませる以外は同様にして、トロンボキサンＡ、レ
セプタ拮抗剤として［１Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３
α、４β］］−７−［３−［［［［（１−オキソヘプチ
ル）アミノコアセチル］アミノ］メチル］−７−オキサ
ビシクロ［２，２，ｌ］−ヘプト−２−イルツー５−ヘ
プテン酸（ＳＱ３０７４１）を含有する、静脈注射用の
トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤注射液を製造する。
実施例４
実施例Ｉの製造において、トロンボキサンＡ。
レセプタ拮抗剤が［Ｉ Ｓ−［１＜α、２くβ（Ｚ）、
３くβ、４くα］］ー７− ［３−［［［［（４−シ
クロへキシル−１−オキソブチル）アミノ］アセチル］
アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］
ヘプト−２−イルツー５−ヘプテン酸であって、がっ１
ＩＲ９のプロスタサイクリンを含ませる以外は同様にし
て、血小板損失の予防または減少に用いる注射液を製造
する。
３くβ、４くα］］ー７− ［３−［［［［（４−シ
クロへキシル−１−オキソブチル）アミノ］アセチル］
アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］
ヘプト−２−イルツー５−ヘプテン酸であって、がっ１
ＩＲ９のプロスタサイクリンを含ませる以外は同様にし
て、血小板損失の予防または減少に用いる注射液を製造
する。
実施例５
経口投与に好適なトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤配
合剤を以下に示す。
合剤を以下に示す。
盛公
［Ｉ Ｓ−１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−［［［［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチ
ルコアミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，
１］ヘプト−２−イルツー５−ヘプテン酸（ＳＱ３０７
４１） ・・・・・・ ４
００９］−ンスターチ ・・・・・・
５０９ゼラチン ・・・・・・ ７．
５９アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（微結晶セルロース）・
・・・・・ ２５ｇ ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・ ２．５ｇ
上記成分を用い、４００１９のトロンボキサンＡ、レセ
プタ拮抗剤をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を製造
する。すなわち、トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤お
よび］−ンスターチをゼラチンの水溶液と混合する。混
合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。粗砕しながら、
アビセル、次いでステアリン酸マグネシウムを混合する
。次いでこれをタブレット成形機で打錠して、４００ｍ
ｇの活性成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を形
成する。
［３−［［［［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチ
ルコアミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，
１］ヘプト−２−イルツー５−ヘプテン酸（ＳＱ３０７
４１） ・・・・・・ ４
００９］−ンスターチ ・・・・・・
５０９ゼラチン ・・・・・・ ７．
５９アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（微結晶セルロース）・
・・・・・ ２５ｇ ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・ ２．５ｇ
上記成分を用い、４００１９のトロンボキサンＡ、レセ
プタ拮抗剤をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を製造
する。すなわち、トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤お
よび］−ンスターチをゼラチンの水溶液と混合する。混
合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。粗砕しながら、
アビセル、次いでステアリン酸マグネシウムを混合する
。次いでこれをタブレット成形機で打錠して、４００ｍ
ｇの活性成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を形
成する。
実施例６
実施例３の製造において、プロスタサイクリンの代わり
にプロスタサイクリン類縁体を用いる以外は同様にして
、血小板損失の予防または減少に用いる注射液を製造す
る。なお、プロスタサイクリン類縁体として、ＣＧ−４
２０３（グリュネンタール）、ＦＣＥ−２２５０９（エ
ルバモント）、イロプロスト（シェーリングＡＣ，エー
ザイ）、０Ｐ−４１４８３（小野薬品、大日本製薬）、
シカプロスト（シェーリングＡＧ）またはＴＲＫ−１０
０（東し）を用いる。
にプロスタサイクリン類縁体を用いる以外は同様にして
、血小板損失の予防または減少に用いる注射液を製造す
る。なお、プロスタサイクリン類縁体として、ＣＧ−４
２０３（グリュネンタール）、ＦＣＥ−２２５０９（エ
ルバモント）、イロプロスト（シェーリングＡＣ，エー
ザイ）、０Ｐ−４１４８３（小野薬品、大日本製薬）、
シカプロスト（シェーリングＡＧ）またはＴＲＫ−１０
０（東し）を用いる。
実施例７
トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤（ＳＱ３０７４１）
の、冠動脈バイパス手術中の血小板損失に対する薬理効
果の測定実験を、以下の手順で行う。
の、冠動脈バイパス手術中の血小板損失に対する薬理効
果の測定実験を、以下の手順で行う。
麻酔した成人に、人工呼吸を施しながら、５番目の肋間
スペースで左胸腔切開を行い、各校を切除する。成人を
心肺バイパス手術に付す前に、血流および血液ガスパラ
メータを測定する。またバイパス手術の直前に、ベース
ライン（ｂａｓｅｌ １ｎｅ）の血小板数を数える。こ
のとき、バイパス手術の１０分前に、５ ｍ９／ ｋｇ
＋５ ｍ９／ ｋｇ／分の用量で食塩水（ｎ＝６）また
は５Ｑ３０７４１（ｎ＝７）を成人に静脈注射する。次
いで成人を、Ｊ、ビンテンージョハンセンのｒＪ、 Ｔ
ｈｏｒａｃ、 Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、 Ｓｕｒｇ、
Ｊ、“局所虚血後の内科的再潅流に対する外科の優越性
（Ｓ ｕｐｅｒｉｏｒｉｔｙ ｏｒ Ｓ ｕｒｇｉ
ｃａ） Ｖ ｅｒｓｕｓＭｅｄｉｃａｌ Ｒｅｐｅ
ｒｆｕｓｉｏｎ Ａｆｔｅｒ ＲｅｇｉｏｎａｌＩ
ｓｃｈｅｍｉａ）” （９２： ５２５．１９８６年
）の記載に従って、完全通気の心肺バイパス手術に付す
。
スペースで左胸腔切開を行い、各校を切除する。成人を
心肺バイパス手術に付す前に、血流および血液ガスパラ
メータを測定する。またバイパス手術の直前に、ベース
ライン（ｂａｓｅｌ １ｎｅ）の血小板数を数える。こ
のとき、バイパス手術の１０分前に、５ ｍ９／ ｋｇ
＋５ ｍ９／ ｋｇ／分の用量で食塩水（ｎ＝６）また
は５Ｑ３０７４１（ｎ＝７）を成人に静脈注射する。次
いで成人を、Ｊ、ビンテンージョハンセンのｒＪ、 Ｔ
ｈｏｒａｃ、 Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、 Ｓｕｒｇ、
Ｊ、“局所虚血後の内科的再潅流に対する外科の優越性
（Ｓ ｕｐｅｒｉｏｒｉｔｙ ｏｒ Ｓ ｕｒｇｉ
ｃａ） Ｖ ｅｒｓｕｓＭｅｄｉｃａｌ Ｒｅｐｅ
ｒｆｕｓｉｏｎ Ａｆｔｅｒ ＲｅｇｉｏｎａｌＩ
ｓｃｈｅｍｉａ）” （９２： ５２５．１９８６年
）の記載に従って、完全通気の心肺バイパス手術に付す
。
かかる成人のバイパス処置をトータル３０分間維持する
。バイパス処置は、心臓麻痺が起こらない！！温条件下
で行う。バイパス処置中の１．３．５、ｌＯおよび３０
分毎に血小板の数を数える。
。バイパス処置は、心臓麻痺が起こらない！！温条件下
で行う。バイパス処置中の１．３．５、ｌＯおよび３０
分毎に血小板の数を数える。
結果
血液の血小板数の損失をベースライン値に対する百分率
（％）で、添付図面第１図に示す。５Ｑ３０７４１また
は食塩水で処置した成人においていずれも、バイパス手
術の開始時点で急速な血小板損失が見られる。しかし、
５Ｑ３０７４１で処置した成人では、血小板損失が少な
くなる。これらのデータから、５Ｑ３０７４１によるト
ロンボキサンレセプタ封鎖は、血小板損失の減少に効果
を有することが認められる。この血小板保護は、バイパ
ス手術中に心筋保護をももたらす用量で達成できるよう
に思われるが、これはＣＡＢＧ処置における当該化合物
の利用性を２倍にすることが認められる。
（％）で、添付図面第１図に示す。５Ｑ３０７４１また
は食塩水で処置した成人においていずれも、バイパス手
術の開始時点で急速な血小板損失が見られる。しかし、
５Ｑ３０７４１で処置した成人では、血小板損失が少な
くなる。これらのデータから、５Ｑ３０７４１によるト
ロンボキサンレセプタ封鎖は、血小板損失の減少に効果
を有することが認められる。この血小板保護は、バイパ
ス手術中に心筋保護をももたらす用量で達成できるよう
に思われるが、これはＣＡＢＧ処置における当該化合物
の利用性を２倍にすることが認められる。
第１図は、実施例７で行ったトロンボキサンＡ、レセプ
タ拮抗剤（ＳＱ３０７４１）の薬理効果を示すグラフで
ある。 特許出願人 イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・イン］−ホレイテッド
タ拮抗剤（ＳＱ３０７４１）の薬理効果を示すグラフで
ある。 特許出願人 イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・イン］−ホレイテッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤単独またはこ
れとプロスタサイクリンおよび／またはプロスタサイク
リン類縁体の組合せを含有する、体外循環中の血小板損
失の予防または減少用組成物。 ２、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤単独またはこ
れとプロスタサイクリンおよび／またはプロスタサイク
リン類縁体の組合せを、医薬的に許容しうる担体と混合
することを特徴とする哺乳動物の体外循環中の血小板損
失の予防または減少用医薬組成物の製造法。 ３、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤単独を含有す
る請求項第１項記載の組成物。 ４、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が７−オキサ
ビシクロヘプタンまたは７−オキサビシクロヘプテンで
ある請求項第１項記載の組成物。 ５、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が７−オキサ
ビシクロヘプタン置換アミノ−プロスタグランジン類似
体、７−オキサビシクロヘプタン置換ジアミドプロスタ
グランジン類似体、フェノキシアルキルカルボン酸、ス
ルホンアミドフェニルカルボン酸またはアリールチオア
ルキルフェニルカルボン酸である請求項第１項記載の組
成物。 ６、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が［１Ｓ−［
１α，２β（５Ｚ），３β（１Ｅ，３Ｒ，４Ｓ），４α
］］−７−［３−［３−ヒドロキシ−４−フェニル−１
−ペンテニル）−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘ
プト−２−イル］−５−ヘプテン酸、［１Ｓ−［１β，
２α（５Ｚ），３α，４β］］−７−［３−［［［［（
１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル］アミノ］メチ
ル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−
イル］−５−ヘプテン酸もしくはその対応テトラゾール
、［１Ｓ−［１α，２β（Ｚ），３β，４α］］−７−
［３−［［［［（４−シクロヘキシル−１−オキソブチ
ル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサ
ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプ
テン酸、［１Ｓ−［１α，２β（５Ｚ），３β，４α］
］−７−［３−［［２−（フェニルアミノ）カルボニル
］ヒドラジノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２
，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸、４−（３
−（（４−クロロフェニル）スルホニル）プロピル）ベ
ンゼン酢酸、４−［２−（ベンゼンスルファミド）エチ
ル］フェノキシ酢酸または４−［２−（４−クロロベン
ゼンスルホンアミド）エチル］フェニル酢酸である請求
項第１項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US165,065 | 1980-07-01 | ||
| US07/165,065 US4820733A (en) | 1988-03-07 | 1988-03-07 | Method of preventing or reducing platelet loss during extracorporeal circulation using a thromboxane A2 receptor antagonist |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01272525A true JPH01272525A (ja) | 1989-10-31 |
Family
ID=22597267
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1054835A Pending JPH01272525A (ja) | 1988-03-07 | 1989-03-07 | 体外循環中の血小板損失の予防または減少用組成物 |
Country Status (11)
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