JPH01277556A - ロールを解く能力を高めたロール状マトリックス体および該能力を高める方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、使用環境に置く前にロール状の形に束縛され
ている徐放される活性剤を含有する重合体マトリックス
体の水性使用環境中でのロールを解く能力を高める方法
に関する。さらに詳しく述べると、本発明は、使用環境
中に置く前にロール状の形Ｃと束縛されている、そのよ
うな活性剤含有重合体マトリックス体（ラミネートマト
リックス体を含めた）の水性使用環境中でのロールを解
く能力を高める方法において、前記マトリックス体をロ
ール状の形に束縛する前にこれにアニーリング工程を施
すことよシなる上記の方法に関する。

従来の技術および発明が解決すべき課題活性剤を長期間
に亘って制御して放出する方法で使用環境に活性剤を投
与することは、獣薬学および獣医学分野では周知のこと
である。好ましい結果を得るために様々な工夫がなされ
てきた。哺乳類、特に反別動物、に用いるのに有用なそ
のような工夫の代表的な例は、重合体マトリックスタイ
プの様々な幾何学的形状のものである。反別動物に用い
るのに特に有用なものは、哺乳動物の経口投与に適した
大きさと形にすることのできる、そして使用環境におい
たときそれらの初めの形または初めの形に近い形に戻る
、大きさと構造を有するマトリックスタイプのものであ
る。ここで使用するマトリックス体という語には、ラミ
ネートマトリックス体も含まれる。

上記のようなタイプの様々な幾何学的形状のマトリック
ス体については１９８０年１０月１４日発行の米国特許
第４，２２８，１４９号に記載がある。

活性剤含有弾性重合体シートおよび前記シートの一方の
面または両面を被覆する重合体フィルムよりなるラミネ
ートマトリックス体も上記特許に記載されている。穴を
あけたラミネートマトリックス体は１９８６年７月２２
日発行の米国特許第４．６０１，８９３号に記載されて
いる。上記各特許の記載をここに参考として採用する。

ここで「単純マトリックス体」と呼ぶ、米国特許第４，
２２８，１４９号の非ラミネートタイプの好ましいマト
リックス体は、マトリックス体が、活性剤を分散した媒
体としてのエチレンビニルアセテート（ＥｖＡ）共重合
体の弾性シートよりなるものである。上記特許に記載の
好ましいラミネートタイプのものは、活性剤含有シート
が一方の面または両面をＥＶＡで被覆されているが、縁
は被覆されていないものである。

米国特許第４，６０１，８９３号の好ましいラミネート
マトリックス体は活性剤含有コアーシートがＥＶＡであ
るものである。特に好ましいのは、コアーシートの両面
がＥＶＡフィルムで被覆されているものである。

全てが反別動物に活性剤を制御放出する経口投与体であ
る上記引用特許に記載されているものは、一般に長方形
の形にまず製造される。経口投与で用いられるようにす
るためにこれらを円筒状のまたは実質的に円筒状の形に
巻き（すなわちロール状にし）、束縛手段によってその
ような形に束縛する。このため、マトリックスを構成す
る重合体シートまたはラミネートマトリックス体のコア
ーシートの柔軟性、特にレジリエンスが、束縛手段が束
縛されたラミネートを放したとき、束縛されたマトリッ
クス体が使用環境、例えば反別動物の第１胃（ｒｌＬｍ
ｅｎｏ−ｒｅｔｉｃｌＬｌａｒ　ｓａｃ　）中でロール
を解く能力に関して、重要となってくる。

適当な束縛手段は例えば、生分解性の糸、テープまたは
グルー、水溶性接着剤、紙またはゼラチンカプセルであ
る。

ここｌこ記載のマトリックス体は種々の薬剤を反別動物
に投与するのに用いることができる。ここに記載のマト
リックス体に使用し得る代表的な活性剤は駆虫剤、抗菌
剤、ベータラクタム、アミノグリコシド、抗菌性成長促
進剤、必須ミネラル、ビタミン、サルファ剤シよび殺虫
剤である。

ここｌこ記載のマトリックス体は、反郵動物、特ｌこ畜
牛、における寄生虫感染症の抑制（治療および予防）の
ための実用的なそして特に有用な手段を提供する。この
目的には、モランテル、ビランチル、レバミンール、テ
トラミソール、オキサンチル、イベルメクチン、ピペラ
ジン、ジエチルカルパマジ７訃よびこれらの塩のような
駆虫剤が非常に有用である。

束縛されたマ）　ＩＪツクス体は、使用環境内に置くと
、長期間第１胃に保持されるように初めの長方形の形に
近い形に開かなければならない。しかしながら、束縛さ
れた形で長期間貯蔵されているとこれらはその形に固ま
る傾向となり、すなわち、レジリエンスを失いがちとな
シ、そして比較的短時間（約２時間）内での断面直径に
対してロールを解く能力（これによってマトリックス体
が確実に第１胃に保持されかつか吐き戻されるのを防ぐ
ことになる）を失いがちとなる。すなわち、この技術に
よるマトリックス体は時間と温度の作用によって老化し
、使用環境、例えば第１冑、内で保持されるのに適した
大きさにロールを解く能力が低下することになる。

ここに記載の束縛されたマトリックス体（ラミネートマ
トリックス体を含む）をロール状の形ニ束縛する前にこ
れにアニーリング工程を施すと、長期間の貯蔵後でも使
用環境中でロールを解く能力が著しく高められることを
見出した。アニーリング工程を行なうことによってマト
リックス体の弾性は向上し、これらは束縛された形から
より大きな程度にかつより速い速度でもとに戻る、すな
わちロールを解く。ここで使用する「アニーリング」と
いう語は「加熱による焼き戻し」を意味する。

本発明の範囲ｌこは、ロール状の形ｌこ束縛する前に引
つ張夛応力を加えた上記のタイプのマ）　ＩＪックス体
（ラミネートマトリックス体を含む）も入る。そのよう
な応力を加えたマトリックス体は、一定の放出速度とす
るために、同様な構造の応力の加わっていないマトリッ
クス体よりも活性剤の装入量を少なくする必要があると
報告されている。

これらは１９８６年１０月３０日付けの米国特許出願筒
９２５，７７６号に記載されている。

課題を解決するための手段 本発明の方法は、マトリックス体をロール状の形に束縛
する前に、これにアニーリング（すなわち加熱）工程を
施すことよりなる。

ここｌこ記載の方法は特Ｉこ、モランテルあるいはモラ
ンテルの水溶性酸付加塩、例えばクエン酸塩または酒石
酸塩、よりなる米国特許第一４，６０１．８９３号に関
するマトリックス体に有用である。上記のマトリックス
体では、コアーシート中のモランテルの量は、酸付加塩
として計算して、コアーシートの重量の１０〜７５チの
範囲にし得る。

アニーリング温度は約り０℃〜約８０℃にすることがで
きる。約り３℃〜約６０℃が好ましい。

アニーリング時間はアニーリング温度で変わる。

さらｆζ、その時間と温度は、アニールするマトリック
ス体をアニーリング工程に対して配置する方法で変わる
。マトリックス体はアニーリング前に、それらのおシよ
その大きさまたは実際の大きさに打ち抜いたりまたは切
断してもよく、あるいは個々のマトリックス体を打ち抜
く前に、これらを打ち抜くシートをアニールしてもよｈ
０個々のマトリックス体またはシートは個々に７ニール
してもよく、あるいはこれらをアニーリング装置の大き
さによってのみ決められる高さに互いに積み重ねてもよ
い。シートはまたアニーリングおよび打ち抜き前ｆζ取
り扱い易さのために巻いてもよい。いずれの場合ｌこお
いても、マトリックス体またはシートの積み重ねあるい
はシートの巻き取シには、温度が前記指示範囲の下限に
向かうに従って前記範囲の上限に向かう時間が必要であ
る。各配置対して最適なアニーリング条件を決める必要
がある。

温度が高ぐなシすぎると、積み重ねたマトリックス体、
シートまたは巻いたシートに粘着が生じる。

材料を積み重ねたり巻いた場合の温度訃よび時間より低
い温度および長い時間が最適である。例えば、１．９１
龍（０，０７５インチ）の厚さのコアーおよび各１．２
７ｍ１＋（０，０５インチ）の外層よりなり、３５．５
６ｃＩｒＬ（１４インチ）スピンドル上に全直径２３８
．７６ｃｍ（９４インチ）に巻いたシート材料のロール
では、９６時間以下４３℃にてアニールするのが好まし
い。従って、温度およびアニールする材料の全体の厚さ
のパラメーターを考慮すると、約９６〜４時間が実−的
である。

単純マ）　ＩＪツクス体は米国特許第４，２２８，１４
９号に記載のように製造される。その手順は活性剤、例
えばモランテルクエン酸塩または酒石酸塩、を軟化した
予備成形重合体に配合することよりなる。

例えば、重合体ストＩＪツブを、活性剤を分解すること
なく重合体を軟化するのに十分な温度に加熱したロール
ミルに通す。活性剤はミルのニップに徐々に加え、好ま
しい組成および均質性が認められるまで、重合体の軟化
ストリップを再循環させる。次に、ストリップを希望す
る寸法のシートにする。個々のシートは巻いて、使用す
るまで貯蔵のためにロール状にする。

単純マトリックス体用の好ましい重合体は上記のような
ＥＶＡである。マトリックス体がラミネートの場合、Ｅ
ｖＡがコアー重合体として好ましい。外層またはラミネ
ートの層は、哺乳動物に無毒性なそしてアニーリング条
件に安定などのような重合体でもよい。前述のように、
唯一の重合体としてＥＶＡよりなるラミネートマトリッ
クス体が特に好ましい。

束縛される前のシートの寸法はもちろん目的の反別動物
によって決まる。牛の場合、厚さ、長さおよび幅は各２
〜４酊、５〜１５ｃｒＩＬおよび４〜１ＯｃＩｆｔであ
る。羊の場合、各１〜３ＩＩＩ１１５〜１゜信および３
〜８αの寸法が適している。シートは巻いて、貯蔵およ
び反別動物への投与のために円筒状の形に束縛する。一
般に、円筒形の高さは解けたすなわち開いたシートの幅
に等しい。牛に使用する場合の束縛されたマトリックス
体の直径は２６０〜ａ、０ｃｒｎである。羊に使用する
場合の直径は０、８〜１．５ｃｒＩＬである。

反別動物に使用する束縛されたマ）　ＩＪックス体は吐
き戻されるのを防止するのに十分に断面直径に対して第
１胃内で解かれなければならない。経験から、投与後約
２時間の間にこの程度に解かれなければならないことが
立証されてきた。

ラミネートマトリックス体の活性剤含有層、例えばコア
ー、は上記のようにシート状に製造する。

次に、コアーシートを、ラミネートの外層を構成する重
合体フィルムの間にはさむ。これらは、活性剤またはラ
ミネートを破壊することなく結合を行なうのに十分な圧
力および熱を加えることにより、コアーシートに結合さ
れる。次いで、ラミネートシートを希望の寸法に切断す
る。切断の前または後に、公知の方法で希望の大きさお
よび配置で孔をあけてもよい。次に、このマトリックス
体を巻き、そして束縛した形にする。

さらに、ここに記載のマトリックス体に引っ張り応力を
加えるならば、単純マトリックス体の場合、この工程は
シートを巻く前の最終シートに行なう。ラミネートマト
リックス体の場合、この工程はコアーシートだけに行な
うことがあるが、孔あけを行なう前のまたは後のラミネ
ートシートに行なうのが好ましい。引つ張シ応力は重合
体マトリックスの降伏点をこえてはならない。応力は通
常長さに添って、一方向にのみ加える。しかしながら、
幅または斜め（対角線）に添って、あるいは上記方向の
いずれかに添って段階的にまたは同時に加えてもよい。

次に、ラミネートを希望の寸法に切断する。切断の前ま
たは後に、公知の方法で希望の大きさシよび配置の孔を
あける。（孔を生じる物質を使用する場合、これを好ま
しい物質と共にコアーシートに配合する。） マトリックス体はこれらの製造工程中加熱されるが、こ
の加熱のレベルおよび時間はアニーリング工程とみなさ
れないことに特に言及する。従来のマ）　ＩＪツクス体
、例えば米国特許第４，２２８，１４９号および第４，
６０１，８９３号のもの、は製造中に加熱される。しか
しそれでも最終マトリックス体は長期間の貯蔵でまたは
長期間貯蔵のシミュレート（例えば４０℃で４８時間加
熱する）で固まる傾向がある。これらが長期間の貯蔵の
後でも使用環境中でロールを解く能力を保持するのは、
本発明のアニーリング工程を施した後だけである。この
ように処理されたマトリックス体はアニーリング工程を
施さなかったマトリックス体よりも重要な利点を有する
。

引つ張シ応力を加えても加えなくても、アニールした孔
あけラミネートがロールを解く度合いはある程度までマ
トリックス体の孔の数による。

７０の孔を持つマ）　ＩＪツクス体は、５５以下の孔を
持つマトリックス体よりも、２時間でのロールを解く程
度は大きい傾向にある。

実施例 実施例１ 同重量のモランテル酒石酸塩およびＥＶＡ（ビニルアセ
テート含有率１９％のタイプＭＵ−７６０、ニューヨー
ク州、ニューヨーク、パークアベニュー９９のＵ、Ｓ、
１．ケミカルス社販売）を、ドラムローラー、そして中
速度でのナンバー２プレートおよびナイフを有するフリ
ツツパトリックＤミルを使い、配合／ミル／配合操作に
よって混合して、材料がｓ　ｏ７ｓ　ｏ　（ｗ／Ｗ）で
配合されている配合物を得た。この配合物をバンバリー
ミキサ−を使って均質混合してシートにし、次に乾燥し
て押し出し用の小粒にした。この材料を、区分温度を８
８／９６／９９℃およびそのダイ温度を１０５℃にして
押し出した。スクリュー速度は４０ＲＰＭであった。得
られたシートは厚さが約０．１５２ｃｍ（０，０６０イ
ンチ）、幅が１５．２４ｃｍ　（６インチ）であった。

押し出した材料を長さ２２．８６ｃ１１ｔ（９インチ）
および１０．７９５ｃｒＩｔ（４，２５インチ）のシー
トに切断し、トルエン中の１０％ＥＶＡ溶液で３回浸漬
被覆し、５０℃で乾燥した。シートを２つのバッチに分
けた。１組みはシートを貫いて対称的に５５の孔（直径
２．７　ＩＩ　）をあけ、他の組みはシートを貫いて対
称的に７０の孔（直径２．７關）をあけた。

このようにして製造したシートをアニーリングオーブン
に入れた。各バッチからの１組み７枚のシートを５０℃
で２４時間アニールした。アニールしたシートを、７枚
の対照（アニールＩ、すい）シートと共に、水溶性接着
剤テープを使ってロール状の形に束縛した。次に、全部
のシートを４０℃で４８時間加熱して室温での長期間貯
蔵にシミュレートした。

次いで、マトリックス体を４０℃の水中に入れ、個々の
マトリックス体がロールを解く度合いを、時間間隔を変
えて各組のマトリックス体の断面直径を測ることにより
測定した。

孔の数の異なるマ）　ＩＪツクス体が ロールを解く度合い（ｃｍ　）の比較 ０　　２．６　　　　２．６　　　　２．５　　　２．
７１０　　３．４　　　　４．５　　　　３．４　　　
５．５３０　　３．８　　　　５．５　　　　４．０　
　　６．２４５　　３．９　　　　５．８　　　　４．
２　　　６．７６０　　４．１　　　　６．１　　　　
４．３　　　７．１９０　　４．２　　　　６．７　　
　　４．５　　　７．７１２０　　４．２　　　　７．
０　　　　４．７　　　８．１アニールしたマトリック
ス体はアニールしない対照体よりも速い速度でかつより
大きな程度にロールを解いた。

一定の設定条件のアニーリングの下では、マトリックス
体を貫いて７０の孔が対称的にあけられた上記マトリッ
クス体は、孔が５５の同様なマトリックス体よりも、２
時間でロールを解く程度は多少大きかった。

実施例２ 実施例１の手順に従って、孔をあけないマトリックス体
をつくった。様々な時間間隔でのロールを解く程度を以
下に示す。

対照１２．６３．２　４．０　４．２　４．３　４．４
　４．５対照２　２．６　３．４　３．９　４．０　４
．１　−　４．３８時間　２．６　５．２　６．０　６
．４　６．９　　−　７．４対照ニアニーリングしない 各７ニールした試料は対照試料よシもより速い速度でか
つより大きな程度にロールを解いた。２つの試料Ａおよ
びＢにアニーリング条件の違いがあってもロールを解く
効果は同程度であった。

実施例３ 実施例１に記載のタイプの７０の孔のあるラミネートマ
トリックス体１２枚を各６枚個の２つのロットに分けた
。ロッ）Ａを５０℃で２４時間、ロットＢを５０℃で４
８時間アニールした。これらのロールを解く速度および
程度を以下に示す。

試料９間０　　１０　３０　４５　６０　９０　１２０
（分）ｏｔＡ ５０℃／　　２．７　５．５　６．２　６．７　７．１
　７．７　８．１２４時間 ｏｔ　Ｂ ５０℃／　　２．６　５．５　６．５　６．９　７．５
　８．０　８．４４８時間 一定のアニーリング温度（５０℃）の場合、アニーリン
グ時間をより長くしてもロールを解く効果に有意な利点
は認められなかった。

実施例４ 活性剤としてのモランテル酒石酸塩そしてＥＶＡラミネ
ートを有するラミネートマトリックス体よりなる本発明
のマトリックス体を以下のように製造した。

モランテル酒石酸塩を５０チそしてＥＶＡ　（ビニルア
セテート含有率１９チのタイプＭＵ−７６０゜ニューヨ
ーク州、ニューヨーク、パークアベニュー９９のＵ、Ｓ
、１．ケミカルス社販売）を５ｏチ含むシートを、１５
に９のモランテル酒石酸塩および１５Ｋｇ（７）ＥＶＡ
をドラムローラー上の２０８リツター（５５ガロン）フ
ァイバードラム内で３０分間乾乾燥台することによって
製造した。次に、これを高速で粉砕して混合物にし、こ
れを０．０８３８ｃｒ！Ｌ（０，０３３インチ）の篩に
通し、そしてさらに３０分間ドラムローラーにかけた。

得られた混合物を、３つの加熱区分および２４：１　１
：ｄの一般的な用途のスクリューを有する３、７５ｃｍ
（１，２５インチ）−軸スクリユー押シ出し機で押し出
した。押し出しバレルの３つの加熱区分を８８，１０２
および１０７℃にセットし、スクリューは７９　ｒｐｔ
ｎで操作した。ダイは０．２７９ｃｍ（０，１１０イン
チ）まで開＜　１５．２４ｃＩｒ１（６インチ）の調節
可能なシートダイであり、温度は８８℃にセットした。

押し出したシートを、チルドロールな有する３本ロール
巻き取りに通し、集めた。

次いで、押し出したシートを押し出し被覆によりＥＶＡ
　ＵＥ−６３３（Ｕ、　Ｓ、　１．販売）で被覆した。

０．１２７ｉ＋ｍｒＯ，００５インチ）の厚さの被覆を
標準的な方法でまず一方の側に、次に他方の側に施した
。

その後、標準インストロン機を使って、５．ｏ８Ｘ２５
．４ｃｍの被覆シート片に応力速度５ｃｍ／分で種々の
引っ張り応力レベルを加えた。全部で３３の孔（直径２
−７　ＮＭ）を各マトリックス体にあけた。

加えた応力の９５〜１００％が回復したことが分かった
。

次に、これらのシートを５０℃で２４時間アニールし、
ロール状の形に束縛し、そして４８時間４０℃にして室
温での長期間貯蔵にシミュレートした。このようにして
製造したマトリックス体は、アニールしなかった対照よ
りも、より速い速度でかつより大きな程度にロールを解
くことを見出した。

実施例５ 均質な配合物を得るために、ＥＶＡおよびモランテル酒
石酸塩（重量比５０１５０　）の混合物を１回押し出し
た。この押し出し物をチョップし、次いで再押し出しし
て幅７３４ｔｎ（２８，９インチ）および厚さ１．９＋
ｍ（０，０７５インチ）のシートを得た。厚さ０．１２
７ｍ璽（０，００５イｙチ）ノＥＶＡフィルムを押し出
し／圧縮工程によってまずシートの一方の側を、次いで
他方の側を積層した。この積層シートを幅６２２．３龍
（２４，５インチ）に縁取りし、そして各２０６ｍｍ（
８，１インチ）の幅のストリップ３枚に細長く切った。

各ストリップをパンチャー、次いでカッターに通し、直
径２．７龍（０，１０６インチ）の孔を各４０．５５ま
たは７０個有するマトリックス体を得た。各マトリック
ス体の寸法は長さ２０．８０（８，１８フインチ）、幅
９．５ｃｍ（３，７５インチ）および厚さ２．１６　ｍ
５ｃｏ、ｏｓｓインチ）であった。

マトリックス体はそれらの長辺を垂直にして置き、５０
℃で２４時間アニールした。次に、これらを巻き、水溶
性接着剤テープを使って束縛した。

（外４名）

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）水性使用環境に置く前にロール状の形に束縛した
   活性剤含有重合体マトリックス体の水性使用環境中での
   ロールを解く能力を高める方法において、前記マトリッ
   クス体をロール状の形に束縛する前にこれにアニーリン
   グ工程を施すことよりなる前記の方法。
2. （２）重合体マトリックスがエチレンビニルアセテート
   共重合体よりなり、活性剤がモランテルまたはこれの水
   溶性酸付加塩よりなる、請求項第（１）に記載の方法。
3. （３）活性剤含有ラミネート体が重合体フィルムの間に
   はさまれた活性剤含有重合体マトリックスよりなり、前
   記ラミネート体が水性使用環境中に置かれる前にロール
   状の形に束縛される、活性剤含有ラミネート体の水性使
   用環境中でのロールを解く能力を高める方法において、
   前記ラミネート体をロール状の形に束縛する前にこれに
   アニーリング工程を施すことよりなる前記の方法。
4. （４）重合体マトリックスがエチレンビニルアセテート
   共重合体フィルムの間にはさまれたエチレンビニルアセ
   テートおよびモランテルまたはこれの水溶性酸付加塩の
   混合物よりなる、請求項第（３）に記載の方法。
5. （５）前記マトリックス体が前記フィルムおよび前記重
   合体マトリックスを貫通している１つまたは複数の大き
   な孔を含む、請求項第（４）に記載の方法。
6. （６）コアーシートの周縁がエチレンビニルアセテート
   共重合体によつてシールされている、請求項第（５）に
   記載の方法。
7. （７）前記マトリックス体がアニーリング工程を施され
   た活性剤含有重合体マトリックスよりなる、水性使用環
   境に活性剤を徐放するためのマトリックス体。
8. （８）重合体がエチレンビニルアセテートであり、活性
   剤がモランテルまたはこれの水溶性酸付加塩である、請
   求項第（７）に記載のマトリックス体。
9. （９）マトリックス体が、実質的に使用環境に不透過性
   の重合体フィルムの間にはさまれた活性剤含有重合体マ
   トリックスよりなる、請求項第（８）に記載のマトリッ
   クス体。
10. （１０）重合体フィルムがエチレンビニルアセテートよ
    りなり、そして少なくとも１つの大きな孔が重合体フィ
    ルムとマトリックスとを貫通している、請求項第（９）
    に記載のマトリックス体。