JPH01279890A - ４―置換ピラゾロ［３，４―ｄ］ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ここでさらに定義する、式：の化合物の関す
る。これらお化合物は静脈内および／または陽性の変力
活性を有しそして、ことに心臓の拍出（ｃａｒｄｉａｃ
　ｅｊｅｃｔｉｏｎ）を改良するための強心剤として、
とくに急性または慢性の心不全のｔＪＲｌｍ　（ｓｅｔ
ｔｉｎｇ）において、有用である、化合物は、また、不
整脈の処置または予防のだめの抗不整脈剤として有用で
ある。　本発明を要約すれば、４−１！換ピラゾロ［３
，４−ｄ］　ピリミジン誘導体および前記誘導体を合成
する方法を記載する。４−置換ピラゾロＮ、　　４　　
ａｉ　ピリミジン誘導体は、強心剤および抗不整脈剤と
して有用である。

英国特許出願第ＧＢ２１８６５７３号およびドイツ国特
許出願第ＤＥ３７０３６３３号は、強心および抗不整脈
活性をもつかつ次の式を有する、プリン誘導体に関する
： ｐ、 式中、Ｒは置換されていてもよいジフェニルアルキル基
である。上の式の側鎖は環の窒素原子に結合している。

米国特許第４，４６０．５８６号は、式：の３−アミノ
プロポキシアリール誘導体に関する。

これらの化合物は、強心、抗不整脈およびａ−およびβ
−アドレノセプター遮断剤として有用である。この米国
特許は、種々の４−置換インドール誘導体を特許請求す
る、発行されたｌ系列の特許の１つである。

本発明は、一般式： 式中、 Ｘは５１Ｏ１ＮＨおよびＮＲ，から選択され、ここでＲ
１はＣ，−Ｃ４−低級アルキルであり、ＭはＣＨ，、Ｃ
ＨＯＨｌＣＨＯＣＯＲ，およびＣＨＯＲ！から選択され
、ここでＲ２は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ，−Ｃ，−
低級アルキル、フェニルおよび置換フェニルから選択さ
れ、ここで置換基はＣｌ−Ｃ４−低級アルコキシ、ＣＦ
３、ハロおよびＣ，−Ｃ，−低級アルキル、Ｎｏ、およ
びＣＮであり、 ＹはＮ、　Ｎ　（ＣＨｚ）　ｎ　（ここでｎは０〜４で
ある）またはＡｒ、、Ａｒ、およびＡｒ、が結合する炭
素原子に結合する二重結合を有する炭素原子（Ｃ＝）で
あり、 Ａｒ、、Ａｒ２およびＡｒ＝は、水素、Ｃ，−０４〜低
級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は
Ｃ，−Ｃ，−低級アルキル、Ｃ，−Ｃ，−低級アルコキ
シ、ＣＦ、、ハロおよヒバ−ハロ、例えば、フルオロ、
クロロ、ブロモおよびヨウド、Ｎｏ２およびＣＮである
）、ナフチル、ピリジルおよびチエニルから独立に選択
され、 ＺはＨ，ＣＮ％Ｃ０ｘＲ３Ｃニーこ−Ｃ”Ｒ３はＨまた
はＣ，−Ｃ，−低級アルキルである）、Ｃ１−Ｃ６−低
級アルキル、ハロ、例えば、クロロ、ブロモ、ヨウドま
たはフルオロおよびＯＨから選択され、 ＲはＨ，Ｃ，−Ｃ，−低級アルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ２−ｃａ−低級アルケニ
ル、Ｃ２−Ｃ，−アルキニル、テトラヒドロピラニルお
よびテトラヒドロフラニルから選択され、 Ｑはハロ、例工ば、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨ
ウド、アミノ、Ｃ，−Ｃ，−低級アルキルおよびＯＨで
ある、 の４−置換ピラゾロ［３，４−ｄ］　　ピリミジン誘導
体に関する。

また、４−置換ピラゾロ　［３，４−ｄ］　　ピリミジ
ン誘導体の光学的に活性な異性体が包含される。

上の式において、Ａｒ、、Ａｒ２およびＡｒ３の少なく
とも１つは芳香族であり、そしてＹが二重結合（Ｃ＝）
であるときのみ、Ａｒ＋およびＡｒ。

は存在する。

上の一般式の化合物は、心臓血管剤として、とくに強心
剤として、有用でありそして、また、抗不整脈剤として
有用である。

本発明は、最も広い意味において、陽性の変力活性（ｉ
ｎｏｔｒｏｐｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を示す、６−１
換プリニルピペラジン誘導体に関する。

Ｘがイオウである本発明の化合物は、反応図１に概略さ
れるように調製できる。

反応図１ Ｈ この場合において、適当に置換された４−メルカブトピ
ラゾＣ７［，３，４−ｄ］　ピリミジン誘導体１を塩基
、例えば、アミン（例えば、トリエチルアミン）、金属
水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウム）、金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）で
不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で処理する。そ
のようにして生成したアニオンを適当に置換されたアル
キル化剤、例えば、クロライド２またはエポキシド３と
反応させ、そして反応成分を約２〜２００時間、約０〜
１００°Ｃの温度において反応させて、本発明の化合物
４を生成する。アルキル化剤として有用したクロライド
３およびエポキシド３は、商業的に入手可能なであるか
、あるいは化学的文献に記載されか当業者にとって入手
可能な手順によって調製できる。

あるいは、Ｘがイオウ（Ｓ）　、ＮＨＳＮＲ，または酸
素（０）である、本発明の化合物（７）は、反応図２に
概略的に示す手順によって調製することができる。６員
の環上の４−位置における適当な離脱基（Ｌ）を有する
、適当に置換されたピラゾロ［３，４−ｄ］　ピリミジ
ン５を、Ｘが酸素である適当に置換されたアルコールと
、ＸがＮＨまたはＮＲ，であるアミンと、またはＸがイ
オウであるメルカプタンと、適当な溶媒、例えば、ベン
ゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯｔたはＴＨＦ中で反
応させる。離脱基（Ｌ）として、クロロ、ブロモまたは
トシル基を使用できる。ピラゾロ［３，４−ｄ］　ピリ
ミジン出発物質は、置換されていないか、あるいはＮ−
１位置において置換されることができる。この反応は塩
基および／または触媒の存在下に実施できる。使用でき
る適当な塩基は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属
の水酸化物および水素化物、例えば、水酸化ナトリウム
または水酸化カリウム、および水素化ナトリウムまたは
水素化カリウム、およびナトリウム金属またはカリウム
金属を包含する。この反応は、また、転相剤またはクラ
ウンエーテル触媒、例えば、１８−クラウン−６中で実
施できる。Ｎ−１における基が保護基であるとき、それ
は酸（Ｒ３がテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロ
フラニルであるとき）または水添分解（Ｒ３がベンジル
であるとき）によって除去できる。

反応図２ ■ に 本発明の化合物は、また、反応図３に概略的に示すよう
にして調製することができる。適当に置換された酸クロ
ライド８を、酸クロライド、例えは、アセチルクロライ
ドまたはプロピオニルクロライド、あるいは対応する酸
無水物と、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリ
ジンの存在下に、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦまたは塩
化メチレン中で反応させて、エステル誘導体９（Ｒ６は
ＣＯＲ，であり、ここでＲ２は上に定義した通りである
）を生成する。ヨウ化アルキル、例えば、ヨウ化メチル
をアルキル化剤として使用であるとき、この反応は一般
に強塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水素化ナト
リウムの存在下に実施して、エーテル誘導体ｔｏ（Ｒ，
＝Ｒ，、ここでＲ２は上に定義した通りである）を生成
する。例えば、保護基。例えば、テトラヒドロピラニル
を使用するとき、保護基は温和な酸、例えば、希塩酸を
使用する加水分解によって除去できる。

Ｘがイオウである本発明の化合物は、また、反応図４に
概略的に示されるように調製することができ、ここで適
当に置換された４−ピラゾロ［３゜４−ｄ］ピリミジン
誘誘導体音、ラセミ体または光学的に活性な形態［（２
Ｒ）−（−）または（２ｓ）−（＋）］　のエピクロロ
ヒドリンまたはグリシジルトシレートで適当な溶媒、例
えば、エタノール、アセトニトリル、ＤＭＦまたはＤＭ
ＳＯ中で処理する。この反応は、約０〜５０°Ｃの温度
において、約数時間〜約１０日間実施して、クロライド
の誘導体１１を生成する。この反応は、必要に応じて、
塩基、例えば、重炭酸ナトリウムの存在下に実施できる
。クロライド誘導体１１を、適当に置換されたベンズヒ
ドリルピペラジン１２で、そのままの形態で、あるいは
溶媒の存在下に、約数時間〜数週間処理すると、４−ピ
ラゾロ［３゜４−ｄ］ピリミジン誘導体１３がラセミ体
または光学的に活性な形態で得られる。使用できる適当
な溶媒は、メタノーノ呟　エタノール、ＤＭＦおよびＤ
ＭＳＯを包含する。

反応図３ Ｈ ９、Ｒ，−ＣＯＲ２ １０、Ｒ，＝Ｒ。

反応図４ 爛 ベンズヒドリルピペラジン１２は、商業的に入手可能で
あるか、あるいは当業者に知られている文献の手順に従
って調製することができる。非対称のトリアリール化合
物は、芳香族カルボン酸誘導体、例えば、エチル２−ナ
フタレンカルボキシレートを有機金属試薬、例えば、２
−ピリジルリチウムと、制御した条件下に反応させて、
２−ナフチル２−ピリジルケトンを生成することによっ
て調製できる。次いで、これを有機金属試薬、例えば、
２−チエニルリチウムと反応させて、１−（２−ナフチ
ル）−１−（２−ピリジル）−１−（２−チエニル）メ
タノールを生成できる。次いで、このアルコールをハロ
ゲン化剤、例えば、塩化チオニルと、手順２０に記載す
る方法に類似する方法で、反応させて、対応するクロロ
メタン誘導体を生成することができる。手順２０に記載
する方法に類似する方法で、ピペラジンとの反応により
、必要なピペラジン誘導体を生成する。この手順におい
て芳香族カルボン酸誘導体を変化させかつ有機金属試薬
を選択することによって、種々のトリス−およびビスー
非対称ベンズヒドリルピペラジン誘導体を調製できる。

活性成分として本発明の化合物を製薬学的担体と緊密に
混合して含有する製薬学的組成物は、普通の製薬学的技
術に従って調製することができる。

担体は、投与、例えば、静脈内、経口的または非経口的
投与について望む調製物の形態に依存して、広い種々の
形態を取ることができる。組成物は、また、エゾールに
よって投与できる。経口的投与の形態の組成物を調製す
るとき、通常の製薬学的媒質、例えば、水、グリコール
、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などを、経
口的液状調製物（例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶
液）の場合において、あるいは担体、例えば、澱粉、糖
、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを、経口
的固体の調製物（例えば、粉末、カプセル剤および錠剤
）の場合において使用できる。投与が容易なため、錠剤
およびカプセル剤は最も有利な経口的投与の単位の形態
を表し、この場合において固体の製薬学的担体が明らか
に用いられる。必要に応じて、標準技術によって錠剤を
糖被覆または腸被覆することができる。非経口的投与の
ため、担体は通常無菌の水含むが、他の成分を、例えば
、溶解性または保存の目的で、含めることができる。

注射可能な懸濁液は、また、調製することができ、この
場合において適当な液体の担体、懸濁剤などを使用でき
る。製薬学的組成物は、一般に、投与単位、例えば、錠
剤、カプセル剤、粉末、注射、茶さじ一杯など、約０．
０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ。

好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの活性成分を含
有するであろう。

以下の実施例により、本発明をさらに詳しく説明する。

これらの実施例は本発明を例示することを意図するが、
本発明を限定しない。実施例における化合物のあるもの
は、水和物として得られた。

水は、水和物から、この化合物の融点以下の温度におい
て乾燥することによって除去できる。

実施例Ｉ ペンタン（３０ｍＯ，）を水素化ナトリウム（０゜２８
ｇ、５．８ミリモル、鉱油中５０％の懸濁液）を窒素下
に添加し、この溶液を窒素下に撹拌した。

無水ＤＭＦ　（１２ｍ１２　）を添加し、そしてこの反
応混合物を０℃に冷却した。４−メルカプト−ＩＨ−ピ
ラゾロ　［３，４−ｄｌ　　ピリミジン（０，７６ｇ、
５ミリモル）を少しずつ１０分かけて添加した。ｌ−（
クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）−４−［ビ
ス（４−フルオロフェニル）メチル］　ピペラジン（２
０，０ｇ、５．１ミリモル）を得られた薄みどり色の溶
液に、さらに１０分後、０℃において５分かけて少しず
つ添加した。

添加後、反応混合物を室温にし、そして窒素下に６日間
撹拌した。ＤＭＦを５０℃において真空（１ｍｍＨｇ）
蒸発させた。残留物を塩化メチレン中に分散させ、そし
てセライトで濾過した。残留物を塩化メチレン中に溶解
し、そしてセライトで濾過した。濾液を水（２Ｘ５０ｍ
（２）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、
そして真空蒸発して油（２，４４ｇ）かえられた。シリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１０％
のメタノール／塩化メチレンを使用すると、精製された
生成物（０，８４ｇ）が得られ、これを再びシリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、５％のメタノ
ール／塩化メチレンをしようすると、純粋な生成物（０
，３ｇ、１５％）が得られた、融点８８−９１００．　
ｌ　ＯＯＭＨｚ　　’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣＩ３）δ：８
．７０（ｓ、ｌＨ）；８．１４　（ｓ、ＩＨ）；７．２
９　（ｍ、４Ｈ）；６．９５　（ｍ、４Ｈ）４．２１　
（ｓ、ＩＨ）：４−１０　（ｍ、ＩＨ）；３．５０　（
ｍ、２Ｈ）：２−６　（ｍ、２Ｈ）；　２．５−２．６
　（、ｍ、８Ｈ）。

ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋　１）４９７゜ Ｃ２ＳＨｚａＦ　ｘＮ　ａｏ　Ｓについての分析：計算
値：ｃ、６０．４６；Ｈ，５，２８；Ｎ、１６、９２゜ 実測値：Ｃ，ａｏ、７６；Ｈ，５，３１；Ｎ、１６、３
３゜ 実施例２ ペンタン（３０ｍ＜１）を水素化ナトリウム（０゜２８
ｇ、５．８ミリモル、鉱油中５０％の懸濁液）を窒素下
に添加し、そしてこの溶液を窒素下に撹拌した。ペンタ
ンをデカンテーションした。無水ＤＭＦ　（１２ｍｆｆ
　）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃に冷却した
。４−メルカプト−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｄｌ　ピ
リミジン（０，７６ｇ。

５ミリモル）を少しずつ１０分かけて添加した。

１−（”ロワー２−ヒドロキシ−３−’ロバニル）−４
−ジフェニルメチルビペラジン（１７，５ｇ１５ミリモ
ル）に、得られた薄みどり色の溶液を５分かけて少しず
つ添加した。添加後、反応混合物を室温にし、そして窒
素下に４８時間撹拌した。

ＤＭＦを５０°Ｃにおいて真空（ｌ　ｍｍＨｇ）蒸発さ
せた。残留物を塩化メチレン中に分散させ、モしてセラ
イトで濾過した。残留物を塩化メチレン中で粉砕し、そ
して濾過した。濾液を水（２×５０ｍＱ）で洗浄し、乾
燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、そして真空蒸発して
固体（１，８３ｇ）かえられた。シリカゲルのフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけ、１０％のメタノール／塩
化メチレンを使用すると、所望の生成物（０，４５ｇ。

２５％）が得られた、融点７ｇ−８０℃。１００ＭＨｚ
　　”ＨＮＨＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）δ：８．７１（ｓ、Ｉ
Ｈ）；７．２−７．４　（ｍ、ｌ０Ｈ）；４．２２　（
ｓ、ＩＨ）；４．１１　（ｍ、ＬＨ）；３．５５　（ｍ
、２Ｈ）：　２．６　（ｍ、２Ｈ）；　２゜５−２．６
　（ｍ、８Ｈ）、ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋　１）Ｃ２ＳＨ
２８ＮＳＯ５−１／：２ＨｚＯｉ：”）Ｌｒ’で（７）
分析：計算値：Ｃ，６３，９４、Ｈ，６，２３；Ｎ、１
７．８９゜ 実測値：Ｃ１６４，２２，Ｈ１６，４０，Ｎ、１７．５
１゜ 実施例３ ３−［３−ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１
−ピペラジニル］−１，２−プロパンジオール（３，９
８ｇ、１１ミリモル）を、トルエン（７０ｍｃ）中の４
−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）ピラ
ゾロ［３，４−ｄｌピリミジン（２，３８９ｇ、　　ミ
リモル）、粉末状ＫＯＨ（０，４８５ｇ、８．５１ミリ
モル）、１８−クラウン−６（３，９０，２ｇ、０．３
４ミリモル）の撹拌した混合物に、２０分かけてを滴々
添加した。この混合物を室温において３時間撹拌し、水
（３Ｘ７０ｍ１２）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎ　ａ
　Ｉｓ　Ｏ−）　Ｌ、濾過し、そして蒸発乾固した。油
状残留物（７，０ｇ）を中圧シリカゲルのカラムで精製
し、塩化メチレン中のメタノールの増大する比率でで溶
離した。標題化合物が主要な生成物として得られた（１
．４９ｇ、４１％）、融点１０１−１０５°Ｃｏ　　Ｉ
　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　ｃｍ−寡＝２４６６．２４４６．２
４０１，１６０３．１５６８．１５０６．１３４７．１
２２２゜’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣＩ、）δ：８．３５　（
ｓ、ＩＨ１３または６−Ｈ）；８．１２　（ｓ、ＩＨ，
３または６−Ｈ）；５．９　７．４　（ｍ、８Ｈ，Ａｒ
−Ｈ）；　５．Ｏ（ｍ、ＩＨ，Ｎ−０−ＣＨ−Ｃ）；　
４゜６　（ｍ、２Ｈ，０ＣＨｚ）；　４．２３　　［ｓ
、ＩＨ。

ＣＨ（０）２］　　；　４、Ｉ　５　：　　（ｍ、２Ｈ
，ＨＣ○Ｈ，０−ＣＨＮ）；　３．８　（ｍ、ＩＨ，０
ＣＮＨ）；　１．６　２−９　（ｍ、ｌ　６Ｈ，ＣＨ２
，ＮＣＨ２）；ＭＳ　（ＣＤＩ）：　５６５　（ＭＨ）
＋。

Ｃ１゜Ｈ３４Ｆ！Ｎ８０３についての分析：計算値：Ｃ
，５３，８２；Ｈ，ａ、０７；Ｎ、１４．８８゜ 実測値：Ｃ，６３，４９；Ｈ，ａ、０４ｉＮ、１５．０
６゜ 実施例４ ペンタン（３０ｍｆｆ）を水素化ナトリウム（０，。

２８ｇ、５．８ミリモル、鉱油中５０％の懸濁液）に添
加し、そしてこの混合物を窒素下に撹拌した。

無水ＤＭＦ　（０，６ｍＱ）を添加し、そしてこの懸濁
液を０℃に冷却した。無水ＤＭＦ中に溶解した４−メル
カプト−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０
，７６ｇ、４．３５ミリモル）を、得られた薄みどり色
の溶液に５分かけて添加した。

添加の完結後、この混合物を室温に加温し、そして７２
時間撹拌した。ＤＭＦを５０℃において真空（１ｍｈｇ
）蒸発した。残留物を塩化メチレン（５０ｍｌ）中で粉
砕し、そして濾過した。濾液を水（２５ｒｒｌ）で洗浄
し、乾燥（ＮａｚＳ○、）し、濾過し、そして真空蒸発
すると、油（２，７ｇ）が得られた。

シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１
０％のメタノール／塩化メチレンを使用すると、標題化
合物が得られた（３８０ｍｇ、　２０％）、融点１１５
−１１８℃。３００ＭＨｚ皇Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣＩ　　
ｓ）　　δ　：　　８．　７０　　（ｍ、　　　ＩＨ）
；８．１４　（ｓ、ＩＨ）；７．２７　（ｍ、８Ｈ）；
４．１８　（ｓ、ＩＨ）；４．１０　（ｍ、ＩＨ）：　
３．５０　（ｍ、２Ｈ）；　２．４−２．６　（ｍ、ｌ
０Ｈ）。ＤＣＩ／ＭＳ：５２９１５３１゜Ｃ２ＳＨｓａ
ｃ　ｌ　ｚＮ　ｓｏ　Ｓについての分析：計算値：Ｃ，
５６，７１；Ｈ，４，９６；Ｎ、１５．８７゜ 実測値：Ｃ，５６，７９；Ｈ，５，０１；Ｎ、１４．９
９゜ 実施例５ トリエチルアミン（０，７ｍＱ、５ミリモル）および１
−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）−
４−（ジフェニルメチル）ピペラジン（１，７２ｇ、５
ミリモル）を、ＤＭＦ　（１０ｍ１２）中の４−メルカ
プト−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｄｌ　ピリミジン（０
，７８ｇ、５ミリモル）に、少しずつ５分かけて添加し
た。この溶液を窒素下に４日間撹拌し、そしてＤＭＦを
真空下に除去した（５０℃、０．５ｍｍＨｇ）。残留物
を塩化メチレン中に溶解し、そしてこの溶液を水（ｌＸ
１００ｒｒｌ）で洗浄し、飽和プライン（ｌ×１００ｍ
Ｑ）で洗浄し、そして有機層をセライトで濾過し、そし
て蒸発すると、泡（１，４７ｇ）が得られた。粗製物質
をシリカゲルに通過させ、１０％のメタノール／塩化メ
チレンで溶離し、これヲ１　化メチレンで抽出し、有機
層をＮａ２５Ｏａで乾燥し、蒸発させ、そして真空乾燥
すると、標題化合物が得られた、０．３６ｇ　（１３，
９％）、融点８７−９２℃。４００ＭＨｚ　　’Ｈ−Ｎ
ＨＲ（ＣＤＣ１１）δ：８．７０　（ｓ、ＩＨ）；８゜
１　　（ｓ、　　ＩＨ）；７．４　（ｍ、５Ｈ）；７．
１５（ｍ、　　５Ｈ）　　；４．　２５　　（ｍ、　　
ＩＨ）　　；４．　１１（ｍ、　　ＩＨ）　　；３．　
５５　　（ｍ、　　２Ｈ）　　；３．　７−２．４　　
（ｍ、　　１　５Ｈ）、ＤＣＩ／ＭＳ　　ＣＭ＋　１）
５１７゜ Ｃ２８Ｈ３２Ｎ　８０　Ｓについての分析：計算値：Ｃ
，６５，９４；Ｈ１６，２４；Ｎ、１６．２７ｉＳ、６
．２１゜ 実測値：Ｃ，６５，５９；Ｈ，６，４７；ＮＳ　１６．
４２；Ｓ、ａ、１８゜ 実施例６ 実施例１に記載する方法に類似する手順を使用して、４
−メルカプト−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｄｌ　　ピリ
ミジン（１，５２ｇ、１０．０ミリモル）、ハロゲン化
銀（０，５０ｇ、１０ミリモル）および（２Ｓ）−（＋
）−１−（１，２−エポキシプロピル）−４−［ビス（
４−フルオロフェニル）メチル１　ピペラジン（３，３
ｇ、９．６ミリモル）を、ＤＭＦ（２５ｍｆｆの合計の
体積）中で７２時間反応させた。仕上げし、そして精製
すると、標題化合物、０．８ｇ　（２５％）、が淡ベー
ジュ色の固体、融点＋０２−１０５℃、［σ］２２０＋
５．７°　（５％のＥｔＯＨ）として得られた。

ＣｚｓＨｚｓＦ　ｚＮ　ｓｏ　Ｓについての分析：計算
値：Ｃ１６０，４６；Ｈ，５，２８；Ｎ、１６．９２゜ 実測値：Ｃ１６０，６７；Ｈ，５，４８；Ｎ、１６．２
９゜ 実施例７ 強心活性 成体のモングレル（ｍｏｎｇｒｅｌ）イヌをナトリウム
ベンドパルビタール（４５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔
し、そして人工的に呼吸させた。

平均の動脈の圧力（ＭＡＰ）をカニユーレを挿入した大
腿動脈から記録し、そして薬物をカニユーレを挿入した
静脈の中に注入した。動脈の圧力のパルスを使用して、
心拍数（ＨＲ）の決定のため、カージオメーターを始動
した。左心室の圧力をミラー（Ｍｉｌｌａｒ）カテーテ
ルで測定し、モしてｄＰ／ｄｔ、、、を誘導した。右の
側脚（ｒｉｇｈｔ　ｔｈｏｒａｃｏｔｏｍｙ）を実施し
、そして心筋の収縮力（ＣＦ）を右心室に縫合したワル
トン・プロプイー（Ｗａｌｔｏｎ　Ｂｒｏｄｉｅ）歪み
計（ｓｔｒａｉｎ　ｇａｕｇｅ）で測定した。心室の筋
肉を伸長して、１００ｇの基線張力を生成しｊ；。標準
の投与量（１０〜１５μｇ／　ｋ　ｇ　／分、３分間）
のドーパミンを投与して、変力性刺激に対する心筋の応
答を決定した。

試験化合物を小さい体積のＤＭＦ中に可溶化して、生理
的塩類溶液中の１０％の最終濃度の希釈した。あるいは
、可能ならば、生理的塩類溶液中に希釈したＯ、ＩＮの
）ＩＣＩの添加により、可溶性塩酸塩を調製した。賦形
剤を適当な体積で試験し、そして収縮力に５％より低い
作用を及ぼすことが分かった。静脈内の研究のため、化
合物を注入ポンプにより０．５８〜２．２ｍ４／分の速
度で３〜４段階の増加する投与量で投与した（ｌ薬物／
動物）。前の投与量の作用がピークになった直後、投与
量の各々を５分かけて注入した。ＭＡＰ、ＨＲ，ｄＰ／
ｄ　ｔ、、ｗおよびＣＦをベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ
）またはゴウルド（Ｇｏｕ　ｌｄ）のレコーダーで連続
的に監視し、そして前薬物（ｐｒｅ−ｄｒｕｇ）の対照
値対投与した薬物の累積投与量からの変化の百分率とし
て表した。これの研究のため、ｎは使用した動物の数を
表す。　変力の効能の定量は、収縮力（ＣＦ）のＥＤ、
。を計算することによって得た。これは、心筋の収縮力
において基線より上の５０％の増加を生成する、化合物
の投与量として定義する。この値は、グラフの推定（ｎ
　＜　３　）または線形回帰の分析（ｎ≧３）を使用し
て、３〜４点の投与量一応答曲線から得た。この評価か
らのデータを表１に示す。表に示す。カッコ内の数値は
スクリーニングした動物の数を表す。

表１　本発明の化合物の心臓血管の活性１　　１．８７
５　　　２　−３　−１０　１２４　２０５（ＥＤ５０
＝２２５紹／ｋｇ） ２　　１．８７５　　　１　−１２　−１１　　４８　
９７３　　１．８７５　　　１−１３　　１　　１　１
４４　　１．８７５　　　２　　８　　１　　９０１６
３（ＥＤ５０＝４５０周／ｋｇ） ５　　１．８７５　　　１　−８　−１４　　２８　３
８手手順 エタノール（２００ｍ＜２）中の［ビス（４−フルオロ
フェニル）メチル１ピペラジン（１４，４ｇ、０．０５
モル）を、エタノール（１２ｍＱ）中のエビクロロヒド
リン（３，５ｍＱ、０．０５モル）に、０°Ｃにおいて
無水Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ　（４。

２ｇ、０．０５モル）とともに、窒素下に４５分かけて
滴々添加した。水浴を除去し、そして混合物を室温に加
温させた。１８時間後、Ｎａ、ＣＯ３を焼結ガラスの漏
斗で濾過により除去し、モして濾液中のエタノールを真
空除去すると、粗生成物（２１，３ｇ）が得られた。シ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、２．
０％のメタノール：塩化メチレンを使用すると、純粋な
生成物（１０，５ｇ、５２．９％）が黄褐色油として得
られた。ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋　１）　３８１．　４０
０　Ｍ　Ｈｚ　　’　ＨＮ　ＨＲ（ＣＤ　ＣＩ　ｓ　）
δニア、３（ｍ、４Ｈ）；　６．９５　（ｍ、４Ｈ）；
　４．２（ｓ、ＩＨ）；３．９５　（ｍ、ＩＨ）；３．
５５（ｍ、２Ｈ）；　２．５　（ｍ、４Ｈ）；　２．４
　（ｍ。

４Ｈ）。

Ｃ２゜Ｈ！３ＣＩ　Ｆ　２Ｎ　ｘ・Ｈ，Ｏについての分
析：計算値：Ｃ，６０，２２；Ｈ，６，３２；Ｎ、７゜
０２゜ 実測値：Ｃ１６０，２９；Ｈ，６，２１；Ｎ、６゜８３
゜ 手順２ １−　（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル
）−４−（ジフェニルメチル）ピペラジンエタノール（
２５０ｍ４）中のジフェニルメチルピペラジン（１６，
４ｇ、０．０６５モル）を、エタノール（１３ｍ１２）
中のエビクロロヒドリン（５，１ｍＱ、、ｏ、０６５モ
ル）に、０℃において無水Ｎ　ａ　ＨＣＯ３（５、４６
ｇ　−０，０６５モル）とともに、窒素下に４５分かけ
て滴々添加した。１７時間後、Ｎａ２ＣＯ３を焼結ガラ
スの漏斗で濾過により除去し、そして濾液中のエタノ−
１しを真空除去すると、山−黄色の固体（２１，５ｇ）
が得られた。この固体をＥ　ｔ　、Ｏ（３００ｍ１２）
とともに粉砕すると、沈澱が形成し、これを濾過し、そ
して真空乾燥すると、純粋な生成物（５，１１ｇ、２２
．８％）が得られた、融点１１４−１１６°Ｏ，ＤＣＩ
／ＭＳ　（Ｍ＋　１）３４５．４００ＭＨｚ　　’ＨＮ
ＨＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）δニア、２−７゜４　（ｍ、ｌ０
Ｈ）；４．２　（ｓ、ＩＨ）；３．９（ｍ、ＩＨ）；３
．５５　３−７　（ｍ、２Ｈ）；２．７　（ｍ、２Ｈ）
；　２．４５　（ｍ、８Ｈ）。

Ｃ２゜ＨｚｓＣＩＮｚＯについての分析：計算ｍ：ｃ、
６９．６０；Ｈ，７，２０；Ｎ、ｇ。

ｌ　Ｏｏ 実測値：Ｃ，６９，５９，Ｈ１７，４４：Ｎ、７゜９６
゜ 手順３ ＥｔＯＨ（１００ｍ１２）中の一ベンジルピペラジン（
８，６６ｍＱ、５０ミリモル）を、ＥｔＯＨ（２５ｍＱ
）中のエビクロロヒドリン（３，９２ｍ１２，５０ミリ
モル）にＮ　ａ　ＨＣＯｓ　（４−２ｇ、５０ミリモル
）とともに、窒素下に０°Ｃにおいて３０分かけて滴々
添加した。１６時間後、ＥｔＯＨを真空除去し、そして
粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、５
％のメタノール／塩化メチレンでで溶離すると、純粋な
生成物（１０，１２ｇ、７５．３％）が琥珀色油として
得られた。ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋　１）２６９゜４００
ＭＨｚ　　’ＨＮＨＲ（ＣＤＣＩｓ）δニア、３（ｍ、
５Ｈ）；　４．９５　（ｍ、ＩＨ）；　４．５および４
．６　（ｍ、２Ｈ）；３．９５　（ｍ、ＩＨ）；３．６
　　（ｍ、２Ｈ）　　；３．５　　（ｓ、２Ｈ）　　；
２−７　　（ｍ、４Ｈ）　　；　　２．４　　（ｍ、４
Ｈ）　　。

ＣＩ４Ｈ２ＩＣＩ　Ｎ　２０についての分析：計算値：
Ｃ，６２，５０；Ｈ，７，８７；Ｎ％　１Ｏ８４０゜ 実測（ＩＩ：Ｃ，５２，１１；Ｈ，７，８３；Ｎ、１０
．３５゜ 手順４ ＥｔＯＨ（１２５ｍＱ）中の１−ピペロニルビペラジン
（１１，０ｇ、５０ミリモル）を、ＥｔＯＨ（２５ｍｆ
ｆ　）中のエビクロロヒドリン（３゜９ｍ＋２，５０ミ
リモル）およびＮ　ａ　ＨＣＯ２（４。

２ｇ、５０ミリモル）に、窒素下に０℃において４５分
かけて滴々添加した。１６時間後およびＥｔＯＨの真空
除去後、粗製物質をシリカゲル（真空、５％のメタノー
ル／塩化メチレン）に通過させると一純粋な生成物（３
，８５ｇ１２６．４％）が琥珀色油として得られた。Ｄ
ＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋１）３１３゜４００ＭＨｚ　　　’
Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣＩ、）　　δ　ニア、　　２５　　
（ｓ、　　ＩＨ）　　；６．　７−６゜８　　（ｍ、２
Ｈ）；５．９　　（ｓ、２Ｈ）；　　４．６　　（ｍ。

ＩＨ）　　；　　３．９　　（ｍ、ＩＨ）；　３．５　
　（ｍ、２Ｈ）；３．４　　（ｓ、２Ｈ）　　；　　２
．４−２．７　　（ｍ、ｌ　ＯＨ）　　。

Ｃ＋ｓＨｘｌｃ　］　Ｎ　ｔｏ　ｓについての分析：計
算値：Ｃ，５７，５９；Ｈ，６，７７；Ｎ、８゜９５゜ 実測値：Ｃ，５７，２４、Ｈ，６，８４；Ｎ、８゜７３
゜ 手順５ ＥｔＯＨ（１５０ｍ１２）中の４−クロロベンズヒドリ
ルピペラジン（１４，３ｇ、５０ミリモル）を、エタノ
ール（２５ｍ１２）中のエビクロロヒドリ７　（３，９
２ｍｆｆ、５０ミリモル）およびＮａＨＣＯ３Ｃ４゜２
ｇ、５０ミリモル）に、窒素下に０℃において４５分か
けて滴々添加した。２０時間後、ＥｔＯＨの真空除去し
、残留物をシリカゲルに通過させ、５０％のメタノール
／塩化メチレン）で溶離すると、純粋な生成物（３，４
０ｇ。

１８．３％）が白色固体、融点７２−７４°Ｃ１として
得られた。ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋　１）３７９゜４００
ＭＨｚ　　’ＨＮＨＲ（ＣＤＣＩ３）δニア。

５−７．３５　（ｍ、９Ｈ）；　４−２　（ｍ、ＬＨ）
；　３゜６５　（ｍ、２Ｈ）；　２．９　（ｍ、２Ｈ）
；　２．７−２．６　（ｍ、８Ｈ）。

ＣｚａＨｚ＊Ｃ］　ｘＮ、Ｏ・ｌ／２ＨｆｆｉＯについ
ての分析： 計算値：Ｃ，ａｔ−８０；Ｈ，ａ、４４；Ｎ、７゜２０
゜ 実測値：Ｃ，６１，６７；Ｈ，ａ、３７；Ｎ、７゜ＩＯ
ｏ 手順６ ビス（４−クロロフェニル）クロロメタン塩化チオニル
（ｌｏｍｆｆ、１３７ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ　！　
（２００ｍ１２　’）中の４−クロロベンズヒドリル（
１２，６６ｇ、５０ミリモル）に、窒素工に１５分かけ
て滴々添加した。１８時間後および溶媒の真空除去後、
粗生成物を塩化メチレン（２５０ｍｆｆ）中に溶解し、
飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ　（３Ｘ５０ｍ＋２）で洗浄し、
Ｎａ、Ｓｏ、で乾燥し、そして真空濃縮すると、薄い琥
珀色消（１２，５３ｇ）が得られた。室温において１時
間放置すると、結晶化が起こって純粋な生成物（１２−
５ｇ、８８．４％）が白色固体、融点６１−６４°Ｃ１
として得られた。ＤＣＩ／ＭＳ　ＣＭ＋１）２３５゜４
００ＭＨｚ　　’ＨＮＨＲ（ＣＤＣＩ　３）δニア。

３５　（ｍ、８Ｈ）；６．０５　（ｓ、ＩＨ）。

Ｃ、、Ｈ，ＣＩ　、についての分析： 計算値：Ｃ，５７，４９；Ｈ，３，３４゜実測値：Ｃ，
５７，６９；Ｈ，３，４６゜これは既知の化合物である
（Ｃｈｅｍ、ＡｂｓｔｒａｃＬＳ１９５７．５１，９７
１７ａ。

手順７ ペンタン（５０ｍ＜２）を水素化ナトリウム（０゜５０
ｇ、ＬＩミＵモル、鉱油中５０％の懸濁液）に添加し、
そしてこの混合物を窒素下に撹拌した。

ペンタンをデカンテーションした。無水ＤＭＦ（１２ｍ
Ｑ）を添加し、そしてこの懸濁液を０℃冷却した。［ヒ
ス（４−フルオロフェニル）メチル１ピペラジン（２，
９ｇ、１０ミリモル）を無水ＤＭＦ（１４ｍ１２）に０
℃において１０分以内に添加した。この反応混合物を室
温に加温した。１時間後、この混合物を０°Ｃに冷却し
、そして無水ＤＭＦ（５ｍ１２）中の１−クロロ−３−
ブロモプロパン（５ｍ１２．５０ミリモル）を得られた
薄みどり色の溶液に１０分かけて滴々添加した。この混
合物を窒素下に室温において７２時間撹拌した。

溶媒を５０°Ｃにおいて真空（１ｍｈｇ）蒸発した。

残留物を混合物中で粉砕し、そしてセライトで濾過した
。濾液を水（２Ｘ１００ｍ１２）で洗浄し、乾燥（硫酸
ナトリウム）シ、濾過し、モして濾液を真空蒸発すると
、粗製のクロロプロピル化゛合物（３，６５ｇ）が得ら
れた。ペンタン（５０ｍ１２）を添加し、次の日に、ペ
ンタン不溶性固体を濾過した。濾液を真空蒸発させると
、標題化合物（２゜３ｇ、７５％）が透明無色油として
得られた。１００ＭＨｚ　　’　ＨＮＨＲ（ＣＤＣＩ　
３　）δニア。

３２　（ｍ、４Ｈ）；　６．９５　（ｍ、４Ｈ）；　４
゜２　（ｓ、ＩＨ）：　３．５７　（ｍ、２Ｈ）；　２
．２−２．６　（ｍ、１０Ｈ）；　１．９　（ｍ、２Ｈ
）。

ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋　１）３６１゜ Ｃ２゜Ｈｚ　ｓ　ＣＩ　Ｆ　２　Ｎ！についての分析二
計算値：Ｃ，６５，８３；Ｈ，６，３５；Ｎ、７゜６８
゜ 実測値：Ｃ，６５，５９；Ｎ１６．４２ｉＮ、７゜６３
゜ 手順８ ＭｅＯＨ（２５ｍ（＋）中のグリシドール（１゜６３ｇ
、２２ミリモル）の溶液を、メタノール（７５ｍＱ）中
の４−フルオロベンズヒドリルピペラジン（６，３４３
ｇ、２２ミリモル）の撹拌しかつ加温した溶液に、窒素
下にゆっくり添加した。この混合物を室温において１８
時間撹拌し、２時間還流させ、そして蒸発乾固した。塩
化メチレンをシロップ状残留物に添加し、そしてこの溶
液を蒸発乾固した。シロップ状残留物をシリカゲルカラ
ム（中圧）のクロマトグラフィーにによって精製した。

塩化メチレン中の２％−５％のメタノールで溶離すると
、標題化合物が無色のシロップとして得られ、これは長
時間排気すると、吸湿性泡（５，８４ｇ、７３％）、融
点４Ｏ−５０ｘｃ１として得られた。Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ
）ｃｍ−’　　：３６２５．３５７５　、’　Ｈ−ＮＨ
Ｒ（ＣＤＣＩ、）δ：　６．９−７．４　（ｍ、８Ｈ，
Ａｒ−Ｈ）；　４゜２１［ｓ、ｌＨ，ＣＨ（０）ｔ］；
３．８０（ｍ。

ＩＨ，ＨＣＯＨ）；３．７３および３．４９（各々ｍ、
各々ｌＨ，ＨＯＣＨｚ）；３．８−２．３（ｍ、ｌ　Ｏ
Ｈ，Ｎ−ＣＨｔ　）；　ＭＳ　（ＣＤ　Ｉ）：３６３（
ＭＨ）＋。

Ｃ＊　ｏ　Ｎ２　ａ　Ｆｘ　Ｎ２０ｘ　　・ｌ／４Ｈｔ
　Ｏにツいての分析： 計算値、Ｃ１６５，４６、Ｈ，６，７３；Ｎｘ　７゜６
３゜ 実測値：Ｃ，６５，０９；Ｈ，６，６６；Ｎ、７゜４９
゜ 手順９ 上に記載する方法に類似する方法において、ＭｅＯＨ（
５０ｍ１２）中の４−ベンズヒドリルピペラジン（１２
，６１ｇ、０．０５ミリモル）をメタノール（２０ｍ１
２）中のグリシドール（３，７０４ｇ、０．０５ミリモ
ル）と反応させ、そして仕上げると、標題化合物が無色
の結晶質固体、１３．２０ｇ　（８１％）、融点１３０
−１３１’０［Ｊ　、　Ｍ　ｅ　ｄ　、　Ｃｈ　ｅ　ｍ
　、　、上↓、１０９０（１９８６）に報告される融点
１２５−１２６℃］、として得られた。

Ｃ１゜Ｈｘ　＠　Ｎｆｆ１　ｏｔについての分析：計算
値：Ｃ，７３，５９；Ｈ，８゜０３；Ｎ、８゜５８゜ 実測値：Ｃ１７３，３２，Ｎ１８．２１　；Ｎ、８゜４
８゜ 手順ｌＯ ＭｅＯＨ（２５ｍＱ）中のグリシドール（１゜６３ｇ、
２２ミリモル）の溶液を、メタノール（７５ｍ１２）中
の４−フルオロベンズヒドリルピペラジン（６，３４３
ｇ、２２ミリモル）の撹拌しかつ加温した溶液に、窒素
下にゆっくり添加した。

この混合物を室温において１８時間撹拌し、２時間還流
させ、そして蒸発乾固した。ＣＨ２Ｃｌ。

（４Ｘ１００ｍ１２）をシロップ状残留物に添加し、そ
してこの溶液を蒸発乾固した。シロップ状残留物をシリ
カゲルカラム（中圧）のクロマトグラフィーにによって
精製した。２％−５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶
離すると、標題化合物が無色のシロップとして得られ、
これは長時間排気すると、吸湿性泡（５，８４ｇ、７３
％）、融点４Ｏ−５Ｑｘｃ、として得られた。Ｉ　Ｒ（
ＫＢ　ｒ）ｃｍ−’：　　３６２５、３５７５　　；　
’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣＩ　３）δ　：　　６．９−７．
４　　（ｍ、８Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；　　４゜２１　　［ｓ
、　　ＩＨ，ＣＨ（０）ｚ　　］　　：　　３．８０　
　（ｍ。

ＩＨ，ＨＣＯＨ）；　３．７３および３．４９（各々ｍ
　、各＊ＩＨ，ＨＯＣＨｚ　）；　３−８　２．３（ｍ
、　　ｌ　ＯＨ，Ｎ　　　ＣＨｚ　）　　；ＭＳ　　（
ＣＤ　Ｉ）：３６３（ＭＨ）　　＋。

Ｃ２゜Ｎ２　ａ　Ｆ！　Ｎ２０ｘ　　・１／４Ｈ２０に
ついての分析： 計算値：Ｃ，６５，４６；Ｈ，６，７３；Ｎ１７゜６３
゜ 実測値：Ｃ，６５，０９；Ｈ，６，６６；Ｎ、７゜４９
゜ 手順１１ 上に記載する方法に類似する方法において、ＭｅＯＨ（
５０ｍＱ）中の４−ベンズヒドリルピペラジン（１２，
６１ｇ、０．０５ミリモル）をメタノール（２０ｍ１２
）中のグリシドール（３，７０４ｇ、０．０５ミリモル
）と反応させ、そして仕上げると、標題化合物が無色の
結晶質固体、１３．２０ｇ　（８１％）、融点１３０−
１３１　’Ｃ！［Ｊ、Ｍｅ　ｄ、Ｃｈ　ｅｍ、　、１土
、１０９０（１９８６）に報告される融点１２５−１２
６°Ｃ］、として得られた。

Ｃ２゜Ｎ２．Ｎ、Ｏ□についての分析：計算値：Ｃ，７
３，５９；Ｈ，８，０３；Ｎ、８゜５８゜ 実測値：Ｃ，７３，３２；Ｎ１８．２．１．Ｎ、８゜４
８゜ 手順１２ エタノール（２００ｍＱ）中の［ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチルコピペラジン（１４，４ｇ、０．０５モ
ル）を、エタノール（１２ｍ＋２）中のエビクロロヒド
リン（３，５ｍ１２．０．０５モル）および無水ＮａＨ
Ｃ○、（４，２ｇ１０゜０５モル）の混合物に０°Ｃに
おいて窒素下に４５分かけて滴々添加した。水浴を除去
し、そして混合物を室温に加温させた。１８時間後、Ｎ
ａ２ＣＯ３を焼結ガラスの漏斗で濾過により除去し、モ
して濾液中のエタノールを真空除去すると、粗生成物（
２１，３ｇ）が得られた。シリカゲルのフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、２．０％のメタノール：塩化メ
チレンを使用すると、純粋な生成物（１０，５ｇ、５２
．９％）が黄褐色消として得られた。ＤＣＴ／ＭＳ　Ｃ
Ｍ＋１）３８１゜４００ＭＨｚ　　’　ＨＮＨＲ（ＣＤ
ＣＩ３　）δニア、３　（ｍ、４Ｈ）；　６．９５　（
ｍ、４Ｈ）；　４゜２　（ｓ、　　ＩＨ）；　３．９５
　（ｍ、ＩＨ）；　３．５５　（ｍ、２Ｈ）；　２．５
　（ｍ、４Ｈ）；　２．４（ｍ、４Ｈ）。

Ｃｚ　ｏ　Ｈｚ　ｓ　ＣＩ　Ｆ２　Ｎ！　　’　Ｈｚ　
Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，６０，２２；Ｈ，６，３２；Ｎ、？。

０２゜ 実測値：Ｃ，ａｏ、２９　；Ｈ，６，２＋　、Ｎ、６゜
８３゜ 手順１３ エタノール（２５，０ｍＱ）中のジフェニルメチルピペ
ラジン（１６，４ｇ、０．０６５モル）を、エタノール
（１３ｍ１２）中のエビクロロヒドリン（５，１ｒｒｌ
、０．０６５モル）および無水ＮａＨＣ○＝　　（５，
４６ｇ、０．０６５モル）の混合物に０°Ｃにおいて窒
素下に４５分かけて滴々添加した。１７時間後、Ｎａ２
ＣＯ３を焼結ガラスの漏斗で濾過により除去し、モして
濾液中のエタノールを真空除去すると、白−黄色の固体
（２１゜５ｇ）が得られた。この固体をＥｔｚＯ（３０
０ｍ（１）　とともに粉砕すると、沈澱が形成し、これ
を濾過し、そして真空乾燥すると、純粋な生成物（５，
ｌ　Ｉｇ、２２．８％）が得られた、融点１１４−１１
６°Ｃ！０ＤＣＩ／ＭＳ　ＣＭ＋１）３４５゜４００Ｍ
Ｈｚ　　’　ＨＮＨＲ（ＣＤＣＩｓ　）δニア、　　２
−７．　４　　（ｍ、　　ｌ０Ｈ）　　；４．　２　　
（ｓ、　　ＩＨ）　　；３．９　　（ｍ、　　ＩＨ）　
　；３．５５　　３−　７　　（ｍ、２Ｈ）　　；２．
７　　（ｍ、２Ｈ）　　；２．４５　　（ｍ。

８Ｈ）　　。

Ｃ２ｏ　Ｈ２ｉ　ＣｌＮ２Ｏについての分析：計算値：
Ｃ，６９，６０；Ｈ１７，２０，Ｎ、８゜■０゜ 実測値：（，６９，５９；Ｈ，７，４４；Ｎ、７゜９６
゜ 手順１４ ＥｔＯＨ（ｌｏｏｍＱ）中の一ベンジルピペラジン（８
，６６ｍＱ、５０ミリモル）を、ＥｔＯＨ（２５ｍＱ）
中のエビクロロヒドリン（３，９２ｍ１ｌｉ、５０ミリ
モル）およびＮ　ａ　ＨＣＯｓ　　（４，２ｇ、５０ミ
リモル）の混合物に窒素下に０°Ｃにおいて３０分かけ
て滴々添加した。１６時間後、ＥｔＯＨを真空除去し、
そして粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、５％のメタン−ル／塩化メチレンでで溶離すると、
純粋な生成物（１０，１２ｇ、７５．３％）が琥珀色消
として得られた。ＤＣＩ／ＭＳ　ＣＭ＋１）２６９゜４
００ＭＨｚ　　’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣＩ、）δニア。

３　（ｍ、５Ｈ）；　４．９５　（ｍ、ＩＨ）：　４．
５および４．６　（ｍ、２Ｈ）；　３．９５　（ｍ、ｌ
　Ｈ）；３．６　（ｍ、２Ｈ）　；３．５　（ｓ、２Ｈ
）；２゜７　（ｍ、４Ｈ）：　２−４　（ｍ、４Ｈ）。

Ｃ＋　４　Ｈ２＋　ＣＩＮ！　Ｏについての分析；計算
値：Ｃ１６２，５０；Ｈ，７，８７；Ｎ、１０．４０゜ 実測値：Ｃ，６２゜４１　；Ｈ，７，８３、Ｎ、　　１
０．３５゜ 手順１５ ＥｔＯＨ（１２５ｍ１２）中の１−ピペロニルビペラジ
ン（１１，０ｇ、５０ミリモル）を、ＥｔＯＨ（２５ｍ
１２）中のエビクロロヒドリン（３゜９ｒｒｌ、５０ミ
リモル）およびＮ　ａ　ＨＣＯｓ　　（４。

２　ｇ、５０　ミリモル）の混合物に、窒素下にＱ　’
０において４５分かけて滴々添加した。１６時間後およ
びＥｔＯＨの真空除去後、粗製物質をシリカゲル（真空
、５％のメタノール／塩化メチレン）に通過させると、
純粋な生成物（３，８５ｇ、２６．４％）が琥珀色油と
して得られた。ＤＣＴ／ＭＳ　（Ｍ＋１）３１３゜４０
０ＭＨｚ　　’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣ＋３）δ：　７．２
５　（ｓ、ＩＨ）＋６．７−６．８　（ｍ、２Ｈ）；　
５．９　（ｓ、２Ｈ）；４．６　（ｍ、ＩＨ）；３．９
　（ｍ、ＩＨ）；３゜５　（ｍ、２Ｈ）；３．４　（ｓ
、２Ｈ）；２．４−２．７　（ｍ、ｌ０Ｈ）。

ＣＩｓ　Ｈｚ　ｒ　ＣＩ　Ｎ！　Ｏｓについての分析：
計算値：Ｃ，５７，５９；Ｈ，６，７７；Ｎ、８゜９５
゜ 実測値：Ｃ，５７，２４；Ｈ，６，８４、Ｎ、８゜７３
゜ 手順１６ １−　（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル
）　−４−（４−クロロベンズヒドリル）ヒヘラジン半
水和物 ＥｔＯＨ（１５０ｍＱ）中の４−クロロベンズヒドリル
ピペラジン（１４，３ｇ、５０ミリモル）を、エタノー
ル（２５ｍＱ）中のエピクロロヒドリン（３，９２ｒｒ
ｌ、５０ミリモル）およびＮａＨＣＯｓ　　（４−２ｇ
−５０ミリモル）の混合物に、窒素下に０℃において４
５分かけて嫡々添加した。

２０時間後、ＥｔＯＨの真空除去し、残留物をシリカゲ
ルに通過させ、５０％のメタノール／塩化メチレン）で
溶離すると、純粋な生成物（３，４０ｇ％　１８．３％
）が白色固体、融点７２−７４６Ｃ１として得られた。

ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋　１）３７９゜４００ＭＨｚ　　
’　ＨＮＨＲ（ＣＤＣＩ　ｓ　）δ：　７．５−７．３
５　（ｍ、９Ｈ）；４．２　（ｍ。

ＩＨ）；３．６５　（ｍ、２Ｈ）；２．９　（ｍ、２Ｈ
）；２．７　２．６　（ｍ、８Ｈ）。

Ｃ３゜Ｈ２４ＣＩｔ　Ｎｘ　Ｏ’　１／２Ｈｉ　Ｏにつ
いての分析： 計算値：Ｃ，６１，８０；Ｈ，６，４４；Ｎ、７゜２０
゜ 実測値゛：Ｃ，６１，６７；Ｈ，６，３７、Ｎ、７゜１
０゜ 手順１７ ４．４″−ジクロロベンズヒドリルピペラジン（６，０
ｇ％　１８．７ミリモル）を、上のようにして、エピク
ロロヒドリンと反応させて、標題化金物を琥珀色油、３
．６７ｇ　（４９，８％）、として得た。ｌｏＯＭＨｚ
　　’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣ＋３）δニア、３　（ｓ、８
Ｈ）；４．２　（ｓ、ＩＨ）；３．９　（ｍ、ＩＨ）；
３．６　（ｄ、２Ｈ。

Ｊ＝ｌＯＨｚ）；　２．９　（ｍ、２Ｈ）；　２．７−
２．４　（ｍ、ｌ０Ｈ）。

手順１８ 物 カルボエトキシピペラジン（７，２８ｍＱ、５０ミリモ
ル）を、上のようにして、エピクロロヒドリンと反応さ
せて、標題化合物を透明油、８゜６９ｇ　（６９，３％
）、として得た。ＤＣＩ／ＭＳ（Ｍ＋１）２５１；４０
０ＭＨｚ　　’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣ＋３）δ：４．１５
　（ｑ、２Ｈ，Ｊ　−７，１Ｈｚ）；３．９　（ｍ、Ｉ
Ｈ）；３．６　（ｍ。

２Ｈ）；　３．５　（ｍ、４Ｈ）；　２−６−２．４　
（ｍ、４Ｈ）；２．５　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−６，５Ｈｚ）
；　１．２５　（ｔ、３Ｈ，Ｊ−７，ＩＩＨ２）。

Ｃ１゜ＨＩ　ｓ　ｃ　ｌ　Ｎ　！　Ｏｓ　　・ｌ／２Ｈ
！　Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，４６，２４；Ｈ，７，７６；Ｎ、１０．７
８゜ 実測値：Ｃ１４６，５８；Ｈ，７，４７；Ｎ、１０．６
５゜ 手順１９ １／４水和物 １−　（１−リフェニルメチル）ピペラジン（５゜２５
ｇ、１６ミリモル）を、上のようにして、エピクロロヒ
ドリンと反応させて、標題化合物を白色固体、２．７９
ｇ　（４１，４５）、融点９１−９４°Ｃ１として得た
。ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋　１）４２１　；　４００ＭＨ
ｚ　　’　ＨＮＨＲ（ＣＤＣＩｓ　）δニア、５−７．
１５　（ｍ、１５Ｈ）；３．８６（ｍ、ＩＨ）；３．５
２　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−４，８５Ｈｚ）；２．９　（ｍ、
２Ｈ）；２．８−２．４（ｍ、ｌ０Ｈ）。

Ｃ２＊　Ｈｇ　ｓ　ＣｌＮｚ　０・１／４Ｈ２０につい
ての分析： 計算値：Ｃ，７３，３９；Ｈ，ａ、９９；Ｎ、６．５８
゜ 実測値：Ｃ１７３，３４、Ｎ１６．８３；Ｎ、６゜５３
゜ 手順２０ ■−ビス（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン ＣＨ２ＣＩ　２　　（２００ｍＱ　）中の４−クロロベ
ンズヒドリル（１２，６６ｇ、５０ミリモル）を、窒素
下に、塩化チオニル（１０ｍ１２，１３７ミリモル）を
１５分かけて滴々添加した。１８時間後および溶媒の真
空除去後、粗生成物をＣＨ，ＣＩ。

（１００ｍ１２）中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣａｓ
　（３ｘ）で洗浄し、Ｎａ２５ｏ、で乾燥し、そして真
空濃縮すると、薄い琥珀色の油（１２゜５３ｇ）が得ら
れた。室温において１時間放置すると、結晶化が起こっ
て、純粋な生成物（１２゜５ｇ、８８゜４％）が白色固
体、融点６ｌ−６４ｘｃ、として得られた。ＤＣＩ／Ｍ
Ｓ　（Ｍ＋　１）２３５゜４００ＭＨｚ　　’ＨＮＨＲ
（ＣＤＣＩ　３）δ：　７．３５　（ｍ、８Ｈ）；　６
．０５　（ｍ、ＩＨ）。

ＣＩ　３　Ｈｓ　ＣＩ　ｓについての分析：計算値：Ｃ
，５７，４９；Ｈ，３，３４゜実測値：Ｃ，５７，６９
ｉＨｓ　３．４６゜これは既知の化合物である（Ｃｈｅ
ｍ、Ａｂｓｔｒａｃｔ、　　１９５７．５１，９７１７
ａ。

ヨウ化カリウムＣ２−６６ｇ％　１６ミリモル）を含有
するＣＨＣｌ３　　Ｃ２Ｃ２０Ｏ＞　中のピペラジン（
９，１５ｇ、１０６ミリモル）に、窒素下に、ビス（４
−クロロフェニル）メタン（９，５ｇ、３５ミリモル）
を、４５分かけて撹拌しなから滴々添加した。６日後、
反応混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、ＣＨ、ＣＩ、中の１０％のメタノールを使用
すると、標題化合物が濃厚な油として得られた。４００
ＭＨｚ　　’ＨＮＨＲ（ＣＤＣＩ３）δニア、２５（ｍ
。

８Ｈ）；４．２５　（ｓ、ＩＨ）；２．９　（ｍ、４Ｈ
）；２．３　（ｍ、４Ｈ）。

手順２１ ＤＭＦ（８ｍＱ）中で前もって洗浄した水素化ナトリウ
ム（０，９ｇ、１８．７５ミリモル、鉱油中５０％の懸
濁液）に、ＤＭＦ（１５ｍａ）中の４．４゛−ジフルオ
ロベンズヒドリルピペラジン（５，０ｇ、１７．４ミリ
モル）を、窒素下に０℃において１５分かけて嫡々添加
した。０℃において２時間後、ＤＭＦ（１６ｍＱ）中の
（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシレート（４，０ｇ、
１７．５ミリモル）をを滴々添加し、そしてこの混合物
を室温において窒素下に２４時間撹拌した。

セライトで濾過後、この混合物を真空（１ｍｍＨｇ、５
５°Ｃ）濃縮し、そして残留物をＣＨＩＣＩ２中に溶解
した。この溶液を再び濾過し、濃縮し、そして得られた
油をシリカゲルの７ラツシユクロマトグラフイーにかけ
、１０％のメタノール／塩化メチレンを使用すると、標
題化合物が琥珀色消、４．６６ｇ　（８２，６％）、と
して得られた。ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋　１）　３４５　
；　４００ＭＨｚ’ＨＮ　ＨＲ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ）δ：
　７．４　（ｍ、４Ｈ）；７．Ｏ（ｍ、４Ｈ）；４．２
５　（ｓ、ＩＨ）；３、ｌ　（ｍ、ＬＨ）；２．８　（
ｍ、２Ｈ）；２゜７−２．４　（ｍ、８Ｈ）；２．３　
（ｍ、２Ｈ）；［σ］　２２．−７．７°　（５％、Ｅ
ｔＯＨ中）。

Ｃｚ　ｏ　Ｈｇ　２　Ｆ２　Ｎ２０−１／　４Ｈ２０ｉ
：ツイテの分析： 計算値：Ｃ，６８，８９；Ｈ，ａ、５０；Ｎ、８゜０３
゜ 実測値：Ｃ，６９，１７；Ｈ，６，５３；Ｎ、８゜０２
゜ 手順２２ 前述の手順に類似する手順に従い、（２Ｓ）−（＋）−
グリシジルトシレート（２，０ｇ、８゜フロミリモル）
を使用して、標題化合物を琥珀色消、２．５７ｇ　（７
７，８％）、として得た。ＤＣＩ／ＭＳ　（Ｍ＋　１）
３４５゜４００　Ｍ　Ｈｚ’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣ１３）
δ：　７．３５　（ｍ。

４Ｈ）；６．９５　（ｍ、４Ｈ）；４．２　（ｓ、ＩＨ
）：３−　１　（ｍ、ＩＨ）：２．５５　（ｍ、２Ｈ）
；　２．４５−２．３　（ｍ、８Ｈ）；　２．２　（ｍ
。

２Ｈ）；　　［α）”ｏ＋７．２’　　（５％、ＥｔＯ
Ｈ中）。

Ｃ！。Ｈｚ　２　Ｆ２　Ｎ２０・Ｈ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ，６６，６８；Ｈ，ａ、６７；Ｎ、７゜７３
゜ 実測値二〇、６６．５１；Ｈ１６，３８；Ｎ、７゜７３
゜ 手順２３ ペンタン（１０ｍ（２）を水素化ナトリウム（０゜５０
ｇ、１１ミリモル、鉱油中５０％の懸濁液）に添加し、
そしてこの混合物を窒素下に撹拌した。

ペンタンをデカンテーションした。無水ＤＭＦ（１２ｍ
＋２）を添加し、そしてこの懸濁液を０°Ｃ冷却した。

［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］　ピペラジン
（２，９ｇ、１０ミリモル）を無水ＤＭＦ　（１４ｍＱ
　）にＯ′Ｃにおいて１０分以内に添加した。この反応
混合物を室温に加温した。

１時間後、この混合物を０°Ｃに冷却し、そして無水Ｄ
ＭＦ（５ｍ＋２）中の１−クロロ−３−ブロモプロパン
（５ｍ１２．５０ミリモル）を得られた薄みどり色の溶
液に１０分かけて滴々添加した。この混合物を窒素下に
室温において７２時間撹拌した。溶媒を５０°Ｃにおい
て真空（１ｍｈｇ）蒸発した。残留物を混合物中で粉砕
し、そしてセライトで濾過した。濾液を水（２Ｘ１００
ｒｒｌ）で洗浄し、乾燥（ＦｉＩＬ酸ナトリウム）シ、
濾過し、モして濾液を真空蒸発すると、粗製のクロロプ
ロピル化合物（３、６５ｇ）が得られた。ペンタン（５
０ｍ１２）を添加し、次の日に、ペンタン不溶性固体を
濾過した。濾液を真空蒸発させると、標題化合物（２，
３ｇ、７５％）が透明無色消として得られた。ｌ　ＯＯ
ＭＨｚ　　’ＨＮＨＲ（ＣＤＣＩ　りδ：　７．３２　
（ｍ、４Ｈ）；　６．９５　（ｍ、４Ｈ）；４．２　（
ｓ、ＩＨ）；３．５７　（ｍ、２Ｈ）；２．２−２．６
　（ｍ、ｌ０Ｈ）；　１．９　（ｍ、２Ｈ）。ＤＣＩ／
ＭＳ　（Ｍ＋　１＞　３　ａ　ｌ。

Ｃ２゜Ｈ２ｓ　ＣＩ　Ｆｘ　Ｎｚについての分析：計算
値：Ｃ，６５，８３、Ｈ，６，３５、Ｎ、７゜６８゜ 実測値：Ｃ，６５，５９，Ｈ１６，４２；Ｎ、７゜６３
゜ 手順２４ １−Ｈ−（２，３−エポキシ）プロピル］−４ラジン アセトニトリル（２５０ｍ１２）中の４．４’　−ジフ
ルオロベンズヒドリルピペラジン（２８，８３ｇ、１０
０ミリモル）の溶液を、アセトニトリル（１５０ｍｆ２
）中のエビクロロヒドリン（９゜１ｍＱ、１１０３９モ
ル）および無水炭酸カリウム（１５，２ｇ、１１０ミリ
モル）の水冷混合物に、４０分かけて添加した。この混
合物を室温において１００時間撹拌し、濾過し、そして
固体を塩化メチレンで洗浄した。−緒にした濾液を濃縮
乾固すると、油が得られ、これをシリカゲルのフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけ、２−３％のメタノール／
塩化メチレンで溶離すると、標題化合物がガラス、２３
．９ｇ　（６９，６％）、として得られた。３００ＭＨ
ｚ　　’　Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣ１，）δ：　７．４−６
．９　（ｍ、８Ｈ）；　４゜２２　（ｓ、ＩＨ）；３．
０９　（ｂｒ、ｍ、ＬＨ）；２．８−２．２５　（ｍ、
１２Ｈ）；ＭＳ３４５（ＭＨ”　　）　　。

Ｃ２ｏ　Ｎ２２　Ｆ２　Ｎ２０についての分析：計算値
：Ｃ，６９，７５、Ｈ，８，１３；Ｎ、１１．５０゜ 実測値：Ｃ，６９，７３；Ｈ，ａ、１９；Ｎ、１１．６
６゜ 手順２５ パノール Ｅ　ｔ　ＯＨ（４０ｍｆｆ　）中の１−　［１−（２，
３−エポキシ）プロピル］−４−［ビス（４−フルオロ
フェニル）メチル１　ピペラジン（Ｂ−９ｇｓ２５．８
ミリモル）および液体アンモニア（２０ｍ１２）の溶液
を、ボンベ中のテフロン反応器内で１１０°Ｃにおいて
２８時間撹拌した。次いで、この溶液を蒸発乾固すると
、約ｌｏｇのガラスが得られ、これをシリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製し、そして塩化
メチレン中のメタノールの増大する比率で溶離すると、
生成物が油として得られ、これは真空乾燥するき、固化
した、５．７ｇ（６１％）、融点４５−４７°ｃ０ＩＲ
（ＫＢｒ）３３５０ｃｍ−’　　；３００ＭＨｚ’Ｈ−
ＮＨＲ（ＣＤＣ１，）δ：　７．４−６．９（ｍ、８Ｈ
）：４．２１　（ｓ、ＩＨ）；３．６８（ｂｒ、ｍ、Ｉ
Ｈ）；２．８−２．２　（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ３６２（
ＭＨ＋）。

Ｃ３゜ＨｚｓＦ　２Ｎ　ｓＯについての分析：計算値：
Ｃ，６６，４６；Ｈ，ａ、９７；Ｎ、１１．６３゜ 実測値二Ｃ，６６，２１；Ｈ，７，１０；Ｎ１１１．６
３゜ 手順２６ 物 ３．４’　−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（
１，７ｇ、４．４ミリモル）を、上におけるように、反
応させると、標題化合物が琥珀魚油、１．２３ｇ　（７
２％）、として得られた。ＤＣＩ／ＭＳ　　（Ｍ＋　　
］）　　４　８　１　　。　４００ＭＨｚ’Ｈ−ＮＨＲ
（ＣＤＣｌ　ｓ　　）　　δ　ニア、６８　　（ｓ、　
　ＩＨ）；７．６−７．４　　（ｍ、７Ｈ）；４．３９
　　（ｓ。

ＩＨ）　　；　　３．９　　（ｍ、　　ＩＨ）；　　３
．５５　　（ｍ、２Ｈ）　　；２．　７　　（ｍ、　　
２Ｈ）　　：２．　５５−２．　４（ｍ、　　８Ｈ）　
　。

Ｃｔ　ｔ　Ｎ２　ｓ　Ｆ　ａ　Ｎｚ０・５／４Ｈ，Ｏに
ついての分析： 計算値：Ｃ，５２，５４；Ｈ，５，１１；Ｎ、５゜５７
゜ 実測値：Ｃ１５２，４８；Ｈ，５，４１；Ｎ、５゜２２
゜ 本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。

１、式 式中、 ＸはＳ、Ｏ，ＮＨおよびＮＲ，から選択され、ここでＲ
３はＣ，−Ｃ４−低級アルキルであり、ＭはＣＨ，、Ｃ
ＨＯＨ、ＣＨＯＣＯＲｘおよびＣＨＯＲ，から選択され
、ここでＲ２は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ，−Ｃ，−
低級アルキル、フェニルおよび置換フェニルから選択さ
れ、ここで置換基はＣ，−Ｃ４−低級アルコキシ、ＣＦ
３、ハロおよびＣｒ　　Ｃ４−低級アルキル、Ｎｏ、お
よびＣＮであり、 ＹはＮ％Ｎ　（ＣＨｚ）　ｎ　（ここでｎはｏ〜４であ
る）またはＡｒ、、Ａｒ、およびＡｒｓが結合する炭素
原子に結合する二重結合（Ｃ−）有する炭素原子であり
、 Ａ　ｒ　１％　Ａ　ｒ　！およびＡｒｓは、水素、Ｃ，
−Ｃ４−を級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここ
で置換基はＣ，−Ｃ４−低級アルキル、Ｃ＋　　Ｃ４−
低級アルコキシ、ＣＦ３、ハロオよびパーハロ、ＮＯ□
およびＣＮである）、ナフチル、ピリジルおよびチエニ
ルから独立に選択され、 ＺはＨ，ＣＮ、ＣＯｘＲ５（ここでＲ１はＨまたはＣ，
−Ｃ，−低級アルキルである）、Ｃ１−Ｃ，−低級アル
キル、ハロゲンおよびＯＨから選択され、 ＲはＨ，Ｃ，−Ｃ，−低級アルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ３−Ｃｉ−低級アルケニ
ル、Ｃ，−Ｃ，−アルキニル、テトラヒドロピラニルお
よびテトラヒドロ７ラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ，−Ｃ４−低級アルキルおよびＯ
Ｈから選択される、 ただしＡｒ、、Ａｒ２およびＡｒ、の少なくとも１つは
芳香族であり、モしてＹがＣ−であるときのみ％　Ａ　
ｒ　ＨおよびＡｒｚは存在する、の化合物およびそれら
の光学的に活性な異性体。

２、ＸはＳである上記第１項記載の化合物。

３、ＸはＯである上記第１項記載の化合物。

４、ＸはＮＨまたはＮＳである上記第１項記載の化合物
。

５、ＸはＮＨまたはＮＲ，であり、ここでＲ１はＣ＋　
　Ｃｔ　−低級アルキルであり、ＹはＮであり、ＭはＣ
ＨＯＨであり、ＺはＨであり、ＲはＨであり、そしてＡ
ｒ＋およびＡｒ２はフェニルまたは置換フェニルである
上記第１項記載の化合物。

６、ＸはＳであり、ＹはＮであり、ＭはＣＨＯＨであり
、ＺはＨであり、Ａｒ、およびＡｒ、はフェニルまたは
置換フェニルであり、そしてＡｒ＝はＨである上記第１
項記載の化合物。

７、Ｘは０であり、ＹはＮであり、ＭはＣＨＯＨであり
、２はＨであり、Ａｒ＋およびＡｒ２はフェニルまたは
置換フェニルであり、そしてＡｒ、はＨである上記第１
項記載の化合物。

８、（２Ｒ）−（−）−４−［１−［１−［ビス（４−
フルオロフェニル）メチル］ピペラジンー４−イル］　
−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］　　ピリミジンおよび（２Ｓ）−（
＋）−４−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル
）メチル］ピペラジンー４−イル］　−２−ヒドロキシ
−３−プロパニルチオ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］　　ピリミジンである上記第１項記載の化合物。

９．４−［２−ヒドロキシ−３−（１−（ジフェニルメ
チル）−ピペラジン−４−イル）−３−プロパニルチオ
］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、４−　
［３−［４−ビス（４−フルオロフェニル）メチル］　
ピペラジン−１−（テトラヒドロ−２−ピラニル）−ピ
ラゾロ［３，４−ｄｌピリミジン、１−（１，２−エポ
キシ−３−プロパニル）−４−［１−（ジフェニルメチ
ル）ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシー３−プ
ロパニルチオ−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］　ピリミ
ジン、４−　［１−［１−ビス（クロロフェニル）メチ
ル］　ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシー３−
グロパニルチオ］−１８−ピラゾロ［３゜４−ｄ］ピリ
ミジンおよび４−　［１−［１−［ビス（４−フルオロ
フェニル）メチル］　ピペラジン−４−イル］−２−ヒ
ドロキシー３−プロパニルチオ］−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］　ピリミジンから成る群より選択される上記
第１項記載の化金物。

１０１式 式中、 ＸはＳであり、 ＭはＣＨ，、ＣＨＯＨｌ　ＣＨＯＣＯＲ２およびＣＨＯ
Ｒｓから選択され、ここでＲ８は直鎖状もしくは分枝鎖
状のＣｒ　　Ｃｓ−低級アルキル、フェニルおよび置換
フェニルから選択され、ここで置換基はＣ，−Ｃ，−低
級アルコキシ、Ｃｒ２、ハロ、ＮＯ２、ＣＮおよびＣ，
−Ｃ，−低級アルキルであり、 ＹはＮＳＮ　（ＣＨｚ）ｎ（ここでｎは０〜４である）
またはＣ＝であり、 Ａｒ＋、Ａｒ２およびＡｒ、は、水素、Ｃ，−Ｃ１−低
級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は
Ｃ，−Ｃ，−低級アルギル、Ｃ，−Ｃ，−低級アルコキ
シ、ＣＦ、、ハロおよびパーハロ、Ｎｏ、およびＣＮで
ある）、ナフチル、ピリジルおよびチエニルから独立に
選択され、 ＺはＨ，ＣＮ、Ｃ０２Ｒｓ　（ここでＲ１はＨまたはＣ
，−Ｃ４−低級アルキルである）、Ｃｌ−０４−低級ア
ルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され、 ＲはＨ，Ｃ，−Ｃ，−低級アルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ２−Ｃ６−低級アルケニ
ル、Ｃ，−Ｃ，−アルキニル、テトラヒドロピラニルお
よびテトラヒドロフラニルから選択され、 Ｑｌｉハロ、アミノ、Ｃ，−Ｃ，−低級アルキルおよび
ＯＨから選択される、 ただしＡｒ、、Ａｒ２およびＡｒｌの少なくとも１つは
芳香族であり、モしてＹがＣ−であるときにのみ、Ａｒ
、およびＡｒ２は存在する、の化合物およびそれらの光
学的に活性な異性体を製造する方法であって、式 の化合物を、 ａ） および ｂ） から選択されるピペラジンと、塩基の存在下に、反応さ
せることを特徴とする方法。

１１、塩基はトリエチルアミンである上記第１０項記載
の方法。

１２、式 式中、 ＸはＳ、０１ＮＨおよびＮ　Ｒ＋から選択され、ここで
Ｒｒ　１．ｔＣｒ　　Ｃ４−低級アルキルであり、Ｍは
ＣＨＯＨであり、 ＹはＮ％Ｎ　（ＣＨｚ）　ｎ　（ここでｎは０〜４であ
る）またはＣ−であり、 Ａ、　ｒ　１％　Ａ　ｒ　２およびＡｒ３は、水素、Ｃ
Ｉ−ｃ、−低級アルキル、フエニノ呟置換フェニル（こ
こで置換基はＣＩＣ４−低級アルキＬ。

Ｃ＋　　Ｃ４−低級アルコキシ、ＣＦｓ−ノー口および
パーハロ、ＮＯ，およびＣＮである）、ナフチル、ピリ
ジルおよびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ％ＣＮ　、　ＣＯ２Ｒｉ　（ニー　ニー　テＲｓ
　ハＨ’；ｌ：たはＣ，−Ｃ，−低級アルキルである）
、Ｃｌ−０４−低級アルキル、ハロゲンおよびＯＨから
選択され、 ＲはＨであり、 Ｌはクロロ、ブロモ、ヨウドまたはトシルから選択され
、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ，−Ｃ４−低級アルキルおよびＯ
Ｈから選択される、 ただしＡｒ、％Ａｒ、およびＡｒ３の少なくとも１つは
芳香族であり、モしてＹがＣ−であるときのみ、Ａｒ、
およびＡｒ、は存在する、の化合物およびそれらの光学
的に活性な異性体を製造する方法であって、式 の化合物を、式 の置換アルコールと、反応させることを特徴とする方法
。

１３、式 式中、 ＸはＳ％Ｏ，ＮＨおよびＮＲ，から選択され、ここでＲ
１はＣ，−Ｃ，−低級アルキルであり、Ｍ　ハＣＨ、、
ＣＨＯＨ，ＣＨＯＣＯＲ２およびＣＨＯＨ２から選択さ
れ、ここでＲ２は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ，−Ｃ，
−低級アルキル、フェニルおよび置換フェニルから選択
され、ここで置換基はＣ，−Ｃ４−低級アルコキシ、Ｃ
Ｆ３、ハロおよびＣ＋　　Ｃａ−低級アルキルであり、 ＹはＮ、　Ｎ　（ＣＨ２）　ｎ　（ここでｎは０〜４で
ある）またはＣ−であり、 Ａｒ＋、Ａｒ、およびＡｒ、は、水素、Ｃ，−０４−低
級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は
Ｃ，−Ｃ４−低級アルキル、Ｃ，−Ｃ，−低級アルコキ
シ、ＣＦ３、）入口およびパーハロ、ＮＯ２およびＣＮ
である）、ナフチル、ピリジルおよびチエニルから独立
に選択され、 ＺはＨ，ＣＮ、Ｃ０ｚＲｓ　（ここでＲ１はＨまたはＣ
１−Ｃ，−低級アルキルである）、Ｃ１−Ｃ４−低級ア
ルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され、 ＲはＨおよびテトラヒドロピラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃｔ　　Ｃ４−低級アルキルおよび
ＯＨから選択される、 ただしＡｒ、、Ａｒ、およびＡｒ、の少なくとも１つは
芳香族であり、そしてＹがＣ−であるときのみ、Ａｒｌ
およびＡｒ２は存在する、の化合物およびそれらの光学
的に活性な異性体を製造する方法であって、式 ％式％ の酸クロライドまたは式 Ｒ４−Ｃ−０−Ｃ−Ｒ。

式中、Ｒ６は直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル、
フェニルまたは置換フェニルである、 の無水物と、塩基の存在下に、反応させることを特徴と
する方法。

１４、前記塩基はトリエチルアミンである上記第１３項
記載の方法。

１５、式 式中、 ＸはＳであり、 ＹはＮであり、 Ａｒ、およびＡｒ、は、水素、Ｃ，−Ｃ４−低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はＣ，−Ｃ
，−低級アルキル、Ｃ，−０４−低級アルコキシ、ＣＦ
ｌ、ハロおよびパーハロ、Ｎｏ、およびＣＮである）、
ナフチル、ピリジルおよびチエニルから独立に選択され
、Ｚｌ；ｉＨ，ＣＮ、Ｃｏ、Ｒ３（こ、：でＲ３はＨま
たはＣ，−Ｃ，−低級アルキルである）、Ｃ１−０４−
低級アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され、 Ｑｌｉハロ、アミノ、Ｃ，−Ｃ，−低級アルキルおよび
ＯＨから選択される、 ただしＡｒ、およびＡｒｚの少なくとも１つは芳香族で
ある、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を製造す
る方法であって、式 の化合物を、式 と反応させて、式 のアルコールを生成し、そして生成した生成物を式 のベンズヒドリルと反応させることを特徴とする方法。

Ｉ６、式 式中、 ＸはＳ、０１ＮＨおよびＮＲ，から選択され、ここでＲ
８はＣ，−Ｃ，−低級アルキルであり、ＭはＣＨ，、Ｃ
ＨＯＨＳＣＨＯＣＯＲ！およびＣＨＯＲｔから選択され
、ここでＲ２は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣｒ　　Ｃｍ
−低級アルキノ呟フェニルおよび置換フェニルから選択
され、ここで置換基はＣ，−Ｃ，−低級アルコキシ、Ｃ
Ｆｌ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮおよびＣ，−Ｃ４−低級アル
キルであり、 ＹはＮＳＮ　（ＣＨｚ）ｎ　（ここでｎは０〜４である
）またはＣ＝であり、 Ａｒ、、Ａｒ２およびＡｒ３は、水素、Ｃ，−Ｃ４−低
級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は
Ｃ，−Ｃ，−低級アルキル、ＣＩ　　０４−低級アルコ
キシ、ＣＦ、、ハロおよびパーハロ、Ｎｏ２およびＣＮ
である）、ナフチル、ピリジルおよびチエニルから独立
に選択され、 ＺはＨｌＣＮ、Ｃｏ□Ｒ３（ここでＲ３はＨまたはＣ，
−Ｃ４−低級アルキルである）、Ｃ２−０４−低級アル
キル、ハロゲンおよびＯＨから選択され、 ＲはＨ，Ｃ，−Ｃ，−低級アルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ，−ｃ、−低級アルケニ
ル、Ｃ，−Ｃ，−アルキニル、テトラヒドロピラニルお
よびテトラヒドロフラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ，−Ｃ，−低級アルキルおよびＯ
Ｈから選択される、 ただしＡｒ＋、Ａｒ、およびＡｒ、の少なくとも１つは
芳香族であり、モしてＹがＣ−であるときのみ、Ａｒ、
およびＡｒｚは存在する、の化合物およびそれらの光学
的に活性な異性体を含んでなることを特徴とする組成物
。

１７、ＸはＳである上記第１６項記載の組成物。

１８、ＸはＯである上記第１６項記載の組成物。

１９、ＸはＮＨまたはＮＲ，であり、ここでＲ。

はＣ，−Ｃ，−低級アルキルである上記第１６項記載の
組成物。

２０．４−　［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチル］　ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキ
シ＝３−グロバニルチオ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄｌ　ピリミジンである上記第１６項記載の組成物。

２１、（２Ｓ）−（＋）−４−［１−［１−［ビス（４
−フルオロフェニル）メチル］　ピペラジン−４−イル
］−２−ヒドロキシー３−プロパニルチオ］　−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄｌ　　ピリミジンである上記第１
６項記載の化合物。

２２、有効量の式 に 式中、 Ｘｌ：ｔＳＳｏ、ＮＨおよびＮＲ，から選択され、ここ
でＲ１はＣ，−Ｃ，−低級アルキルであり、ＭはＣＨ，
、ＣＨＯＨ，ＣＨＯＣＯＲ２およびＣＨＯＲｌから選択
され、ここでＲ８は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ，−Ｃ
，−低級アルキル、フェニルおよび置換フェニルから選
択され、ここで置換基はＣ，−Ｃ，−低級アルコキシ、
ＣＦ３、ハロおよびＣｔ　　Ｃａ−低級アルキル、Ｎ　
Ｏ！およびＣＮであり、 ＹはＮ％Ｎ　（ＣＨ２）　ｎ　（ここでｎはＯ〜４であ
る）またはＣ−であり、 Ａｒ、、Ａｒ、およびＡｒ、は、水素、Ｃ，−０４−低
級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は
Ｃ，−Ｃ４−低級アルキル、Ｃ，−Ｃ，−低級アルコキ
シ、ＣＦ、、ハロおよびパーハロ、Ｎ０２およびＣＮで
ある）、ナフチル、ピリジルおよびチエニルから独立に
選択され、 ＺはＨ，ＣＮ、Ｃｏ、Ｒ，（、：、ＺでＲ，はＨまたは
Ｃ，−Ｃ，−低級アルキルである）、Ｃｌ−０４−低級
アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され、 ＲはＨ，Ｃ，−Ｃ４−低級アルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６−低級アルケニ
ル、Ｃ，−Ｃ，−アルキニル、テトラヒドロピラニルお
よびテトラヒドロフラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ，−Ｃ，−低級アルキルおよびＣ
Ｈから選択される、 ただしＡｒいＡｒ２およびＡｒ３の少なくとも１つは芳
香族であり、モしてＹがＣ＝であるときのみ、Ａｒ、お
よびＡｒ！は存在する、の化合物およびそれらの光学的
に活性な異性体を投与することを特徴とする心臓の病気
を処置する方法。

２３、化合物は４−　Ｎ−［１−［ビス（４−フルオロ
フェニル）メチル］　ピペラジン−４−イル］−２−ヒ
ドロキシー３−プロバニルチ、ｔｌ　−ＩＨ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］　ピリミジンおよび（２ｓ）−（＋）−
４−Ｎ−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル
］ピペラジンー４−イル］−２−ヒドロキシ−３−プロ
パニルチオ］−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］　　ピリ
ミジンである上記第２２項記載の方法。

２４、有効量の式 式中、 ＸはＳ、０１ＮＨおよびＮＲ１から選択され、ここでＲ
１はＣ，−Ｃ，−低級アルキルであり、ＭはＣＨ，、Ｃ
ＨＯＨ，ＣＨＯＣＯＲ，およびＣＨＯＲ，から選択され
、ここでＲ８は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ，−Ｃ，−
低級アルキル、フェニルおよび置換フェニルから選択さ
れ、ここで置換基はＣ，−Ｃ，−低級アルコキシ、ＣＦ
Ｚ、ハロおよびＣＩ　　Ｃ４−低級アルキル、Ｎｏ、お
よびＣＮであり、 ＹはＮ、　Ｎ　（ＣＨｚ）　ｎ　（ここでｎは０〜４で
ある）またはＣ＝であり、 Ａｒ、、ＡｒｃおよびＡｒ、は、水素、Ｃ，−Ｃ１−低
級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は
Ｃ，−Ｃ，−低級アルキル、Ｃ，−Ｃ４−低級アルコキ
シ、ＣＦ、、ハロおよびパーハロ、ＮＯ８およびＣＮで
ある）、ナフチル、ピリジルおよびチエニルから独立に
選択され、 ＺはＨ，ＣＮ、　ＣＯ！Ｒｓ　（ここでＲ３はＨまたは
Ｃｔ　　Ｃ４−低級アルキルである）、Ｃ８−〇、−低
級アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され、 ＲはＨ，Ｃ，−Ｃ４−低級アルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６−低級アルケニ
ル、Ｃ，−Ｃ，−アルキニル、テトラヒドロピラニルお
よびテトラヒドロフラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ，−Ｃ，−低級アルキルおよびＯ
Ｈから選択される、 ただしＡｒ、、Ａｒ２およびＡｒ、の少なくとも１つは
芳香族であり、モしてＹがＣ−であるときのみ、Ａｒ、
およびＡｒｌは存在する、の化合物およびそれらの光学
的に活性な異性体を投与することを特徴とする不整脈を
予防する方法。

２５、化合物は４−　［１−［１−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチルコピペラジン−４−イル１−２−ヒ
ドロキシ−３−プロパニルチオ］−ＩＨ−ピラゾロ　［
３，４−ｄ］　　ピリミジンおよび（２ｓ）−（＋）−
４−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］　ピペラジン−４−イル］−２−ヒドロキシー３−
プロパニルチオ］−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］　ピ
リミジンである上記第２４項記載の方法。

手続補正口 平成１年６月３日 特許庁長官　吉　１）文　毅　　殿 １、事件の表示 平成１年特許願第５１８０５号 ２、発明の名称 ４−置換ビラゾロ［３，４−ｄ］　ピリミジン誘導体３
、補正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 名称　オーツ・ファーマシューチカル・コーポレーショ
ン ４、代理人　〒１０７ ５、補正命令の日付　　　なしく自発）６、補正の対象 明細書のｒ特許請求の範囲」の欄 ７、補正の内容 （特許請求の範囲） 「【、式 式中、 ＸはＳ、０１ＮＨおよびＮＲ，から選択され、ここでＲ
１はＣｒ　　Ｃ４−低級アルキルであり、ＭはＣＨ２、
ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣＯＲ！およびＣＨＯＲ２から選択さ
れ、ここでＲ３は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ，−Ｃ，
−低級アルキル、フェニルおよび置換フェニルから選択
され、ここで置換基はＣ，−Ｃ，−低級アルコキシ、Ｃ
Ｆ３、ハロおよびＣ，−Ｃ，−低級アルキル、Ｎｏ、お
よびＣＮであり、 ＹはＮ、Ｎ　（ＣＨ２）ｎ　（ここでｎは０〜４である
）またはＡｒいＡｒ２およびＡｒ３が結合する炭素原子
に結合する二重結合（、Ｃ−）有する炭素原子であり、 Ａｒｔ、ＡｒｚおよびＡｒ、は、水素、Ｃ，−ｃ、−低
級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は
Ｃ，−Ｃ，−低級アルキル、Ｃ＋　　Ｃ４−低級アルコ
キシ、ＣＦ、、ハロおよびパーハロ、ＮＯ，およびＣＮ
である）、ナフチル、ピリジルおよびチエニルから独立
に選択され、 ＺはＨ，ＣＮ、ＣＯｘＲ５（ここでＲ１はＨまたはＣ，
−Ｃ４−低級アルキルである）、Ｃ１−Ｃ１−低級アル
キル、ハロゲンおよびＯＨから選択され、 ＲはＨ，Ｃｔ　　Ｃ４−低級アルキル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ２−ｃｓ−低級アルケ
ニル、Ｃ２−ＣＩ−アルキニル、テトラヒドロピラニル
およびテトラヒドロ７ラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃｌ−０４−低級アルキルおよびＯ
Ｈから選択される、 ただしＡ　ｒ　ｒ、ＡｒｔおよびＡｒ、の少なくとも１
つは芳香族であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、Ａ
ｒ、およびＡｒ、は存在する、の化合物およびそれらの
光学的に活性な異性体。

２、ＸはＳである上記第１項記載の化合物。

３、式 式中、 ＸはＳであり、 ＭはＣＨ２、ＣＨＯＨ％ＣＨＯＣＯＲ２およびＣＨＯＲ
，から選択され、ここでＲ２は直鎖状もしくは分枝鎖状
のＣ，−Ｃ，−低級アルキル、フェニルおよび置換フェ
ニルから選択され、ここで置換基はＣ，−Ｃ，−低級ア
ルコキシ、ＣＦよ、ハロ、Ｎｏ、、ＣＮおよびＣ，−Ｃ
４−低級アルキルであり、 ＹはＮ、　Ｎ　（ＣＨｚ）　ｎ　（ここでｎは０〜４で
ある）またはＣ＝であり、 Ａ　ｒ　ｌ、　Ａ　ｒ　２およびＡｒｚは、水素、Ｃ，
−Ｃ４−低級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここ
で置換基はＣ，−Ｃ４−低級アルキル、Ｃ，−Ｃ４−低
級アルコキシ、ＣＦ、、ハロおよびパーハロ、ＮＯ３お
よびＣＮである）、ナフチル、ピリジルおよびチエニル
から独立に選択され、 ＺはＨＳ　ＣＮ％Ｃ０２Ｒ，ＣニーこでＲ，Ｉ−ＬＨま
たはＣｒ　　Ｃ４−低級アルキルである）、Ｃ８−Ｃ４
−低級アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され、 ＲはＨ，ＣＩ　　ＣＩ−低級アルキル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ２−Ｃ６−低級アルケ
ニル、Ｃｚ　　Ｃｓ−アルキニル、テトラヒドロピラニ
ルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、ＣＩ　　Ｃ４−低級アルキルおよび
ＯＨから選択される、 ただしＡ　ｒ　１％　Ａ　ｒ　ｚおよびＡｒ、の少なく
とも１つは芳香族であり、そしてＹがＣ＝であるときに
のみ、Ａｒ、およびＡｒ２は存在する、の化合物および
それらの光学的に活性な異性体を製造する方法であって
、式 の化合物を、 ａ） および ｂ） から選択されるピペラジンと、塩基の存在下に、反応さ
せることを特徴とする方法。

４、式 式中、 ＸはＳ、０１ＮＨおよびＮＲ，から選択され、ここでＲ
１はＣ，−Ｃ４−低級アルキルであり、ＭはＣＨＯＨで
あり、 ＹはＮ、　Ｎ　（ＣＨｚ）　ｎ　（ここでｎは０〜４で
ある）またはＣ−であり、 Ａ　ｒ　１％　Ａ　ｒ　！およびＡｒ、は、水素、Ｃ，
−Ｃ６−低級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここ
で置換基はＣ＋　　Ｃ４−低級アルキル、Ｃ，−Ｃ４−
低級アルコキシ、ＣＦ、、ハロおよびバーハロ、ＮＯ□
およびＣＮである）、ナフチル、ピリジルおよびチエニ
ルから独立に選択され、 ＺはＨ，ＣＮ、　ＣＯｚＲｓ　（ここでＲ３はＨまたは
Ｃ，−Ｃ，−低級アルキルである）、Ｃ１−０４−低級
アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され、 ＲはＨであり、 Ｌはクロロ、ブロモ、ヨウドまたはトシルから選択され
、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ，−Ｃ，−低級アルキルおよびＯ
Ｈから選択される、 ただしＡ　ｒ　１％　Ａ　ｒ　！およびＡｒ３の少なく
とも１つは芳香族であり、そしてＹがＣ−であるときの
み、Ａｒ、およびＡｒｌは存在する、の化合物およびそ
れらの光学的に活性な異性体を製造する方法であって、
式 の化合物を、式 の置換アルコールと、反応させることを特徴とする方法
。

５、式 式中、 ＸはＳ、０１ＮＨおよびＮＲ，から選択され、ここでＲ
１はＣ，−Ｃ，−低級アルキルであり、ＭはＣＨ，、Ｃ
ＨＯＨ，ＣＨＯＣＯＲ，およびＣＨＯＨ２から選択され
、ここでＲ２は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ，−Ｃ，−
低級アルキル、フェニルおよび置換フェニルから選択さ
れ、ここで置換基はＣ，−Ｃ，−低級アルコキシ、ＣＦ
）、ハロおよびＣｌ−０４−低級アルキルであり、 ＹはＮ１Ｎ　（ＣＨｚ）ｎ　（ここでｎは０〜４である
）またはＣ−であり、 Ａｒ、、ＡｒｃおよびＡｒ、は、水素、Ｃ，−Ｃ４−低
級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は
ＣＩ−Ｃ，−低級アルキル、Ｃ，−Ｃ，−低級アルコキ
シ、ＣＦ、、ハロおよびパーハロ、Ｎｏ２およびＣＮで
ある）、ナフチル、ピリジルおよびチエニルから独立に
選択され、 ＺはＨ，ＣＮ、Ｃ０２Ｒ＊　（ここでＲ１はＨまｔ：は
Ｃ，−Ｃ，−低級アルキルである）、０１Ｃ４−低級ア
ルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され、 ＲはＨおよびテトラヒドロピラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ，−Ｃ，−低級アルキルおよびＯ
Ｈから選択される、 ただしＡｒ＋、Ａｒ２およびＡｒ３の少なくとも１つは
芳香族であり、モしてＹがＣ＝であるときのみ、Ａｒ、
およびＡｒｃは存在する、の化合物およびそれらの光学
的に活性な異性体を製造する方法であって、式 ％式％ の酸クロライドまたは式 Ｒ４−Ｃ−０−Ｃ−Ｒ。

式中、Ｒ４は直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル、
フェニルまたは置換フェニルである、 の無水物と、塩基の存在下に、反応させることを特徴と
する方法。

旦・式 ｎ 式中、 ＸはＳであり、 ＹはＮであり、 Ａｒ、およびＡｒｃは、水素、Ｃ，−Ｃ，−低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はＣ，−Ｃ
４−低級アルキル、Ｃ，−０４−低級アルコキシ、ＣＦ
ｌ、ハロおよびパーハロ、ＮＯ，およびＣＮである）、
ナフチル、ピリジルおよびチエニルから独立に選択され
、ＺはＨ，ＣＮ、Ｃ０ｚＲｓ（ここでＲ１はＨまたはＣ
，−Ｃ４−低級アルキルである）、Ｃ４Ｃ４−低級アル
キル、ハロゲンおよびＯＨから選択され、 Ｑｌｉハロ、アミノ、Ｃ，−Ｃ，−低級アルキルおよび
ＯＨから選択される、 ただしＡｒ、およびＡｒ、の少なくとも１つは芳香族で
ある、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を製造す
る方法であって、式 の化合物を、式 と反応させて、式 のアルコールを生成し、そして生成した生成物を式 のベンズヒドリルと反応させることを特徴とする方法。

７、式 式中、 ＸはＳ１０．ＮＨおよびＮＲ１から選択され、ここでＲ
１はＣ，−Ｃ，−低級アルキルであり、ＭはＣＨ，、Ｃ
ＨＯＨ％ＣＨＯＣＯＲ１およびＣＨＯＲ２から選択され
、ここでＲ２は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ，−Ｃ，−
低級アルキル、フェニルおよび置換フェニルから選択さ
れ、ここで置換基はＣ，−Ｃ，−低級アルコキシ、ＣＦ
ｌ、ハロ、Ｎｏ、、ＣＮおよびＣ，−Ｃ４−低級アルキ
ルであり、 ＹはＮ、　Ｎ　（ＣＨ２）　ｎ　（ここでｎは０〜４で
ある）またはＣ−であり、 Ａｒ＋、Ａｒ２およびＡｒ３は、水素、Ｃ，−Ｃ＊−低
級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は
Ｃ，−Ｃ，−低級アルキル、Ｃ，−Ｃ，−低級アルコキ
シ、ＣＦ、、ハロおよびパーハロ、ＮＯ８およびＣＮで
ある）、ナフチル、ピリジルおよびチエニルから独立に
選択され、 Ｚ　１４　Ｈ、ＣＮ　、　ＣＯｚ　Ｒｓ　（ココｆ　Ｒ
ｓはＨまたはＣ，−Ｃ，−低級アルキルである）、ｃｌ
−Ｃ４−低級アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択さ
れ、 ＲはＨ，Ｃ，−Ｃ４−低級アルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ２−ｃｓ−低級アルケニ
ル、Ｃ，−Ｃ，−アルキニル、テトラヒドロピラニルお
よびテトラヒドロフラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ，−Ｃ，−低級アルキルおよびＯ
Ｈから選択される、 ただしＡｒ、、Ａｒ２およびＡｒ３の少なくとも１つは
芳香族であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、Ａｒ＋
およびＡｒｃは存在する、の化合物およびそれらの光学
的に活性な異性体を含んでなることを特徴とする組成物
。

８、有効量の式 式中、 ＸはＳ、０１ＮＨおよびＮＲ，から選択され、ここでＲ
１はＣ，−Ｃ，−低級アルキルであり、Ｍ　ｌ：ｉ　Ｃ
Ｈ、、ＣＨＯＨ，ＣＨＯＣＯＲｌおよびＣＨＯＲ，から
選択され、ここでＲ８は直鎖状もしくは分枝鎖状のｃ、
−ｃｍ−低級アルキル、フェニルおよび置換フェニルか
ら選択され、ここで置換基はＣ，−Ｃ，−低級アルコキ
シ、ＣＦ３、ハロおよびＣ，−Ｃ，−低級アルキル、Ｎ
ｏ２およびＣＮであり、 ＹはＮ１Ｎ　（ＣＨｚ）ｎ　（ここでれは０〜４である
）またはＣ＝であり、 Ａ　ｒ　１、Ａｒ、およびＡｒ３は、水素、Ｃ，−Ｃ１
−低級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換
基はＣ，−Ｃ４−低級アルキル、Ｃｒ　　Ｃ４−低級ア
ルコキシ、ＣＦ、、ハロおよびバーハロ、Ｎｏ、および
ＣＮである）、ナフチル、ピリジルおよびチエニルから
独立に選択され、 ＺはＨ％ＣＮ　ＳＣＯｔＲ１（ここでＲ３はＨまたはＣ
，−Ｃ，−低級アルキルである）、Ｃ１−０４−低級ア
ルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され、 ＲはＨ％Ｃ，−Ｃ，−低級アルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ２−ｃ、−４ｔ、ｌｙｔ
アルケニル、Ｃ，−Ｃ，−アルキニル、テトラヒドロピ
ラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ，−Ｃ，−低級アルキルおよびＯ
Ｈから選択される、 ただしＡ　ｒ　１％　Ａ　ｒ　１およびＡｒ、の少なく
とも１つは芳香族であり、そしてＹがＣ−であるときの
み、Ａｒ、およびＡｒ、は存在する、の化合物およびそ
れらの光学的に活性な異性体を投与することを特徴とす
る心臓の病気を処置する方法。

９、有効量の式 式中、 ＸはＳ、Ｏ，ＮＨおよびＮＲ，から選択され、ここでＲ
１はＣ，−Ｃ，−低級アルキルであり、ＭはＣＨ，、Ｃ
ＨＯＨ，ＣＨＯＣＯＲ，およびＣＨＯＲ，から選択され
、ここでＲ３は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ，−Ｃ８−
低級アルキル、フェニルおよび置換フェニルから選択さ
れ、ここで置換基はＣ，−Ｃ，−低級アルコキシ、ＣＦ
３、ハロおよびＣ，−Ｃ，−低級アルキル、ＮＯ！およ
びＣＮであり、 ＹはＮ％Ｎ　（ＣＨｚ）　ｎ　（ここでｎは０〜４であ
る）またはＣ−であり、 Ａｒ、、Ａｒ２およびＡｒ３は、水素、Ｃ，−Ｃ１−低
級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は
Ｃ，−Ｃ４−低級アルキル、Ｃ，−Ｃ，−低級アルコキ
シ、ＣＦ、、ハロおよびパーハロ、ＮＯ□およびＣＮで
ある）、ナフチル、ピリジルおよびチエニルから独立に
選択され、 ＺはＨｌＣＮ、　ＣＯｚＲｓ　（ここでＲ１はＨまたは
Ｃ，−Ｃ４−低級アルキルである）、Ｃ１−Ｃ＋−低級
アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され、 ＲはＨ，ＣＩＣ４−低級アルキル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、ベンジル、Ｃ２−ｃ、−低級アルケニル
、Ｃ，−Ｃ，−アルキニル、テトラヒドロピラニルおよ
びテトラヒドロ７ラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ，−Ｃ，−低級アルキルおよびＯ
Ｈから選択される、

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ＸはＳ、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ＿１から選択され、ここで
   Ｒ＿１はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルであり、ＭはＣ
   Ｈ＿２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣＯＲ＿２およびＣＨＯＲ＿
   ２から選択され、ここでＲ＿２は直鎖状もしくは分枝鎖
   状のＣ＿１−Ｃ＿８−低級アルキル、フェニルおよび置
   換フェニルから選択され、ここで置換基はＣ＿１−Ｃ＿
   ４−低級アルコキシ、Ｃ＿Ｆ＿３、ハロおよびＣ＿１−
   Ｃ＿４−低級アルキル、ＮＯ＿２およびＣＮであり、 ＹはＮ、Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｎ（ここでｎは０〜４である
   ）またはＡｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３が結合する
   炭素原子に結合する二重結合（Ｃ＝）有する炭素原子で
   あり、 Ａｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３は、水素、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−低級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここ
   で置換基はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロおよびパーハロ
   、ＮＯ＿２およびＣＮである）、ナフチル、ピリジルお
   よびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、ＣＮ、ＣＯ＿２Ｒ＿３（ここでＲ＿３はＨまた
   はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルである）、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され
   、 ＲはＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、シクロペンチ
   ル、シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−低級
   アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿５−アルキニル、テトラヒド
   ロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルおよ
   びＯＨから選択される、 ただしＡｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３の少なくとも
   １つは芳香族であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、
   Ａｒ＿１およびＡｒ＿２は存在する、の化合物およびそ
   れらの光学的に活性な異性体。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ＸはＳであり、 ＭはＣＨ＿２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣＯＲ＿２およびＣＨ
   ＯＲ＿２から選択され、ここでＲ＿２は直鎖状もしくは
   分枝鎖状のＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、フェニルお
   よび置換フェニルから選択され、ここで置換基はＣ＿１
   −Ｃ＿４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロ、ＮＯ＿２
   、ＣＮおよびＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルであり、 ＹはＮ、Ｎ（ＣＨ＿２）ｎ（ここでｎは０〜４である）
   またはＣ＝であり、 Ａｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３は、水素、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−低級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここ
   で置換基はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロおよびパーハロ
   、ＮＯ＿２およびＣＮである）、ナフチル、ピリジルお
   よびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、ＣＮ、ＣＯ＿２Ｒ＿３（ここでＲ＿３はＨまた
   はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルである）、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され
   、 ＲはＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、シクロペンチ
   ル、シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−低級
   アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルキニル、テトラヒド
   ロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルおよ
   びＯＨから選択される、 ただしＡｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３の少なくとも
   １つは芳香族であり、そしてＹがＣ＝であるときにのみ
   、Ａｒ＿１およびＡｒ＿２は存在する、の化合物および
   それらの光学的に活性な異性体を製造する方法であって
   、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、 ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ および ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ から選択されるピペラジンと、塩基の存在下に、反応さ
   せることを特徴とする方法。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ＸはＳ、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ＿１から選択され、ここで
   Ｒ＿１はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルであり、ＭはＣ
   ＨＯＨであり、 ＹはＮ、Ｎ（ＣＨ＿２）ｎ（ここでｎは０〜４である）
   またはＣ＝であり、 Ａｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３は、水素、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−低級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここ
   で置換基はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロおよびパーハロ
   、ＮＯ＿２およびＣＮである）、ナフチル、ピリジルお
   よびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、ＣＮ、ＣＯ＿２Ｒ＿３（ここでＲ＿３はＨまた
   はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルである）、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され
   、 ＲはＨであり、 Ｌはクロロ、ブロモ、ヨウドまたはトシルから選択され
   、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルおよ
   びＯＨから選択される、 ただしＡｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３の少なくとも
   １つは芳香族であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、
   Ａｒ＿１およびＡｒ＿３は存在する、の化合物およびそ
   れらの光学的に活性な異性体を製造する方法であって、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の置換アルコールと、反応させることを特徴とする方法
   。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ＸはＳ、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ＿１から選択され、ここで
   Ｒ＿１はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルであり、ＭはＣ
   Ｈ＿２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣＯＲ＿２およびＣＨＯＲ＿
   ２から選択され、ここでＲ＿２は直鎖状もしくは分枝鎖
   状のＣ＿１−Ｃ＿３−低級アルキル、フェニルおよび置
   換フェニルから選択され、ここで置換基はＣ＿１−Ｃ＿
   ４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロおよびＣ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルキルであり、 ＹはＮ、Ｎ（ＣＨ＿２）ｎ（ここでｎは０〜４である）
   またはＣ＝であり、 Ａｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３は、水素、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−低級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここ
   で置換基はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロおよびパーハロ
   、ＮＯ＿２およびＣＮである）、ナフチル、ピリジルお
   よびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、ＣＮ、ＣＯ＿２Ｒ＿３（ここでＲ＿３はＨまた
   はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルである）、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され
   、 ＲはＨおよびテトラヒドロピラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルおよ
   びＯＨから選択される、 ただしＡｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３の少なくとも
   １つは芳香族であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、
   Ａｒ＿１およびＡｒ＿２は存在する、の化合物およびそ
   れらの光学的に活性な異性体を製造する方法であって、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の酸クロライドまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿４は直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル
   、フェニルまたは置換フェニルである、 の無水物と、塩基の存在下に、反応させることを特徴と
   する方法。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ＸはＳであり、 ＹはＮであり、 Ａｒ＿１およびＡｒ＿２は、水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低
   級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は
   Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級
   アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロおよびパーハロ、ＮＯ＿２
   およびＣＮである）、ナフチル、ピリジルおよびチエニ
   ルから独立に選択され、ＺはＨ、ＣＮ、ＣＯ＿２Ｒ＿３
   （ここでＲ＿３はＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキ
   ルである）、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、ハロゲン
   およびＯＨから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルおよ
   びＯＨから選択される、 芳香族である、 の化合物およびそれらの光学的に活性な異性体を製造す
   る方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルコールを生成し、そして生成した生成物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のベンズヒドリルと反応させることを特徴とする方法。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ＸはＳ、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ＿１から選択され、ここで
   Ｒ＿１はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルであり、ＭはＣ
   Ｈ＿２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣＯＲ＿２およびＣＨＯＲ＿
   ２から選択され、ここでＲ＿２は直鎖状もしくは分枝鎖
   状のＣ＿１−Ｃ＿３−低級アルキル、フェニルおよび置
   換フェニルから選択され、ここで置換基はＣ＿１−Ｃ＿
   ４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロ、ＮＯ＿２、ＣＮ
   およびＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルであり、 ＹはＮ、Ｎ（ＣＨ＿２）ｎ（ここでｎは０〜４である）
   またはＣ＝であり、 Ａｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３は、水素、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−低級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここ
   で置換基はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロおよびパーハロ
   、ＮＯ＿２およびＣＮである）、ナフチル、ピリジルお
   よびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、ＣＮ、ＣＯ＿２Ｒ＿３（ここでＲ＿３はＨまた
   はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルである）、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され
   、 ＲはＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、シクロペンチ
   ル、シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−低級
   アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルキニル、テトラヒド
   ロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルおよ
   びＯＨから選択される、 ただしＡｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３の少なくとも
   １つは芳香族であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、
   Ａｒ＿１およびＡｒ＿２は存在する、の化合物およびそ
   れらの光学的に活性な異性体を含んでなることを特徴と
   する組成物。 ７、有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ＸはＳ、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ＿１から選択され、ここで
   Ｒ＿１はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルであり、ＭはＣ
   Ｈ＿２、ＣＨＯＨ、、ＣＨＯＣＯＲ＿２およびＣＨＯＲ
   ＿２から選択され、ここでＲ＿２は直鎖状もしくは分枝
   鎖状のＣ＿１−Ｃ＿８−低級アルキル、フェニルおよび
   置換フェニルから選択され、ここで置換基はＣ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロおよびＣ＿１−
   Ｃ＿４−低級アルキル、ＮＯ＿２およびＣＮであり、 ＹはＮ、Ｎ（ＣＨ＿２）ｎ（ここでｎは０〜４である）
   またはＣ＝であり、 Ａｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３は、水素、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−低級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここ
   で置換基はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロおよびパーハロ
   、ＮＯ＿２およびＣＮである）、ナフチル、ピリジルお
   よびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、ＣＮ、ＣＯ＿２Ｒ＿３（ここでＲ＿３はＨまた
   はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルである）、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され
   、 ＲはＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、シクロペンチ
   ル、シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−低級
   アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿５−アルキニル、テトラヒド
   ロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルおよ
   びＯＨから選択される、 ただしＡｒ＿１Ａｒ＿２およびＡｒ＿３の少なくとも１
   つは芳香族であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、Ａ
   ｒ＿１およびＡｒ＿２は存在する、の化合物およびそれ
   らの光学的に活性な異性体を投与することを特徴とする
   心臓の病気を処置する方法。 ８、有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ＸはＳ、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ＿１から選択され、ここで
   Ｒ＿１はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルであり、ＭはＣ
   Ｈ＿２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣＯＲ＿２およびＣＨＯＲ＿
   ２から選択され、ここでＲ＿２は直鎖状もしくは分枝鎖
   状のＣ＿１−Ｃ＿８−低級アルキル、フェニルおよび置
   換フェニルから選択され、ここで置換基はＣ＿１−Ｃ＿
   ４−低級アルコキシ、Ｃ＿Ｆ＿３、ハロおよびＣ＿１−
   Ｃ＿４−低級アルキル、ＮＯ＿２およびＣＮであり、 ＹはＮ、Ｎ（ＣＨ＿２）ｎ（ここでｎは０〜４である）
   またはＣ＝であり、 Ａｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３は、水素、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−低級アルキル、フェニル、置換フェニル（ここ
   で置換基はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロおよびパーハロ
   、ＮＯ＿２およびＣＮである）、ナフチル、ピリジルお
   よびチエニルから独立に選択され、 ＺはＨ、ＣＮ、ＣＯ＿２Ｒ＿３（ここでＲ＿３はＨまた
   はＣ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルである）、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−低級アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択され
   、 ＲはＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキル、シクロペンチ
   ル、シクロヘキシル、ベンジル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−低級
   アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルキニル、テトラヒド
   ロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、 Ｑはハロ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−低級アルキルおよ
   びＯＨから選択される、 ただしＡｒ＿１、Ａｒ＿２およびＡｒ＿３の少なくとも
   １つは芳香族であり、そしてＹがＣ＝であるときのみ、
   Ａｒ＿１およびＡｒ＿２は存在する、の化合物およびそ
   れらの光学的に活性な異性体を投与することを特徴とす
   る不整脈を予防する方法。