JPH0128005B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は活性成分として３―（４―アミノフエ
ニルスルホンアミド）―５―メチルイソキサゾー
ル（スルフアメトキサゾール）および２，４―ジ
アミノ―５―（３，４，５―トリメトキシベンジ
ル）ピリミジン（トリメトプリム）を重量比５：
１の割合で含有する持続作用型注射用医薬組成物
に関する。 本発明の注射用医薬組成物は胃腸管、呼吸器、
泌尿器および外科的外傷の感染症治療のための動
物用医薬として使用できる。 （従来の技術および解決しようとする課題） スルホンアミド類たとえばスルフアメトキサゾ
ールの作用がトリメトプリムによつて増強される
ことはよく知られている（英国特許第1176395
号）、この特許明細書に記載された注射用溶液は
スルホンアミドと塩基から生成した塩で構成され
ている。したがつてこの公知溶液のPH値は11にも
達する。このような塩基性は注射部位周囲の組織
に悪影響を及ぼす可能性があり、それ故この公知
注射用溶液の適用はかなり限られたものである。 上述の欠点を回避するために、酸を添加して溶
液のPH値を４〜６に調整することも試みられた
（英国特許第1469521号）。しかしながら、このよ
うに低い酸性のPHは静脈内投与には好ましくな
い。PH４〜６は血液の生理的PH値（7.35〜7.45）
に比べてはるかに低いからである。 スルホンアミドとトリメトプリムからなる公知
の注射用医薬組成物に共通の性質として、その治
療効果は投与後６〜８時間で低下し、全治に必要
な治療濃度を維持するためにはさらに注射が必要
になることがある。１日３〜４回の注射はヒトの
治療の場合でも有利ではないが、とくに動物の治
療の分野では望ましくない。 （課題を解決するための手段） したがつて、スルフアメトキサゾールとトリメ
トプリムを重量比５：１の割合で含有し、作用が
長期に持続する注射用医薬組成物の開発はとくに
興味がもたれる。 本発明はスルフアメトキサゾールとトリメトプ
リムの治療効果がオレイン酸エチルエステルの添
加によつて持続化できることを発見し完成された
ものである。 本発明の注射用医薬組成物は、３―（４―アミ
ノフエニルスルホンアミド）―５―メチルイソキ
サゾール１〜35重量部および２，４―ジアミノ―
５―（３，４，５―トリメトキシベンジル）ピリ
ミジン0.2〜７重量部を両者の重量比５：１の割
合で含有し、さらにＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミ
ド50〜97容量部、ポリ（エチレングリコール）１
〜48容量部、オレイン酸エチルエステル２〜４容
量部および添加物０〜10重量部を添加してなる組
成物である。 本発明の医薬組成物はスルフアメトキサゾール
20g／100mlおよびトリメトプリム4g／100mlから
なるのが好ましい。 オレイン酸エチルエステルの濃度は３容量％と
することが好ましい。 使用されるポリ（エチレングリコール）
（PEG）としては各種分子量のものがある。たと
えばPEG200，300，400もしくは600またはその
混合物が使用できる（この数はエチレングリコー
ル単位の数を示している）。好ましくはPEG300
を、たとえば60容量％使用する。 添加物としてはたとえば、亜硫酸ナトリウム、
亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、
亜硫酸カリウム、亜硫酸水素カリウム、ピロ亜硫
酸カリウム等のような抗酸化剤：ジオクチルスル
ホコハク酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンの
ような界面活性剤、水等を使用する。 本発明はスルフアメトキサゾールとトリメトプ
リムの重量比５：１配合物に対しオレイン酸エチ
ルエステル２〜４容量％を用いることにより治療
作用の持続化が達成されることの発見に基づくも
のである。この作用の持続化は、以下に医薬組成
物を用い仔ブタについて試験した。 オレイン酸エチルを含まない対照組成物 トリメトプリム 4.0g スルフアメトキサゾール 20.0g Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド 63.6ml PEG300 19.1ml 100.0ml オレイン酸エチルを含む本発明組成物 トリメトプリム 4.0g スルフアメトキサゾール 20.0g Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド 60.6ml PEG300 19.1ml オレイン酸エチルエステル 3.0ml 100.0ml 用量30mg／Kgを筋注し、注射１，２，３，４，
６，８，10および24時間後にトリメトプリム
（TMP）およびスルフアメトキサゾール（SMX）
の血中濃度を測定した。血中濃度の測定は、トリ
メトプリムの場合W.F.Rehmらの方法〔Berl.
M″anch.Tier″arztl.Wschr.，85，228（1972）〕に
より、スルフアメトキサゾールの場合はC.A.
Brattonらの方法〔J.Biol.Chem.，128，537
（1939）〕によつた。得られた結果を第１表に示
す。

【表】 第１表に示したデータから明らかなように、オ
レイン酸エチルエステルを含まない組成物の場
合、実際の治療効果を与えるスルフアメトキサゾ
ールの濃度は投与８時間にはきわめて低く、治療
効果は全くない。スルフアメトキサゾールは少な
くとも2.0μg／mlの濃度が治療効果の発現に必要
である。 本発明の医薬組成物の場合は投与24時間後にも
治療効果がある。すなわち、病気の動物の治療に
は１日１回の注射で十分である。 本発明の注射用組成物の動物における耐容性に
ついても試験した。仔ブタに30mg／Kg，90mg／
Kg，150mg／Kgおよび300mg／Kgの用量を筋注し、
投与１，２および３日の局所的または全身的反応
の出現を観察した。 治療用量、30mg／Kgでは局所的反応も全身的反
応も認められなかつた。治療用量の３倍、90mg／
Kgの投与では、翌日注射部位に軽度の腫脹がみら
れたが、次の日には消失した。５倍量の150mg／
Kgでは翌日注射部位に固い腫脹がみられたが、次
の日には消失した。10倍量、すなわち300mg／Kg
では著しい腫脹が現れ、３日目まで続いた。しか
しながら、この著しい高用量でも全身的反応は生
じなかつた。 上述の試験から、本発明の医薬組成物に対して
動物は十分な耐容性を示すことがわかる。 本発明の注射用医薬組成物は３―（４―アミノ
フエニルスルホンアミド）―５―メチルイソキサ
ゾール１〜35重量部および２，４―ジアミノ―５
―（３，４，５―トリメトキシベンジル）ピリミ
ジン0.2〜７重量部を重量比５：１の割合で、さ
らにＮ，Ｎ―ジメチルアセトミド50〜97容量部、
ポリ（エチレングリコール）11〜48容量部、オレ
イン酸エチルエステル２〜４容量部および添加物
０〜10重量部を配合し、得られた混合物を注射用
医薬組成物に調製することにより製造される。 本発明の注射用医薬組成物は好ましくは以下の
方法により製造される。すなわち、トリメトプリ
ムとスルフアメトキサゾールを、穏やかに加熱し
ながらＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミド総量の約3/
４に溶解する。得られた溶液にオレイン酸エチル
エステルとポリ（エチレングリコール）を加え、
室温に冷却しながら混合物に窒素を通じる。残つ
たＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミドを加えたのち、
溶液を窒素雰囲気下に過し、あらかじめ窒素で
洗浄した容器中に充填する。液の上方部分の空気
を除去して、容器を密封し、120℃で20分間滅菌
する。 もちろん混合物を滅菌してから、任意の公知方
法でアンプル中に充填してもよい。 添加物を加える場合には、本発明の注射用医薬
組成物は次の方法で製造される。 界面活性、可溶化剤をスルアメトキサゾールお
よびトリメトプリムとともにＮ，Ｎ―ジメチルア
セトアミドに溶解する。冷却した溶液に、ポリ
（エチレングリコール）、オレイン酸エチルエステ
ル、水および添加剤を加え、ついで得られた溶液
を滅菌し、容器に充填する。 本発明注射用医薬組成物のPH値は一般に7.5か
ら８まで、すなわち血液の生理的PH値の付近にあ
る。長期に持続する作用に加えて、本発明の組成
物は比較的濃度が高いので、体重の大きい動物で
も適量の溶液を注射することで処置できる。 次に本発明を以下の実施例によりさらに詳細に
説明する。 例 １ トリメトプリム4.0gおよびスルフアメトキサゾ
ール20.0gをＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミド45.0
mlに溶解する。オレイン酸エチルエステル3.0ml
およびポリ（エチレングリコール）（PEG300）
を加え、さらにＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミド
15.6mlを加えて容量を100mlに調整する。得られ
た溶液を窒素雰囲気下に過し、アンプルに充填
し、ついでアンプルを封じ、滅菌する。 例 ２ 以下の成分から注射用溶液を例１に記載したと
同様にして製造する。 トリメトプリム 4.0g スルフアメトキサゾール 20.0g オレイン酸エチルエステル 2.5ml PEG200 19.1ml Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド 61.1ml 100.0ml 例 ３ 以下の成分から注射用溶液を例１に記載したと
同様にして製造する。 トリメトプリム 4.0g スルフアトキサゾール 20.0g オレイン酸エチルエステル 3.5g PEG600 19.1ml Ｎ，Ｎ―ジメメチルアセトアミド 60.1ml 100.0ml 例 ４ 以下の成分から注射用溶液を例１に記載したと
同様にして製造する。 トリメトプリム 4.0g スルフアメトキサゾール 20.0g オレイン酸エチルエステル 3.0ml PEG400 17.7ml Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド 62.0ml 100.0ml 例 ５ 以下の成分から例１に記載したと同様にして注
射用溶液を製造する。 トリメトプリム 4.0g スルフアメトキサゾール 20.0g オレイン酸エチルエステル 3.0ml PEG300とPEG400の混合物 20.5ml Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド 59.2ml 100.0ml 例 ６ ポリビニルピロリドン4g、ジオクチルコハク
酸ナトリウム0.2g、スルフアメトキサゾール
20.0gおよびトリメトプリム4.0gをＮ，Ｎ―ジメ
チルアセトアミド63.0ｇに約40℃で溶解する。得
られた液体にポリ（エチレングリコール）
（PEG300）10ml、蒸留水1.0gついでオレイン酸エ
チルエステル2.3mlに溶かした亜硫酸水素ナトリ
ウム0.1g溶液を撹拌下添加する。得られた混合物
の容量をＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミドで100.0
mlにする。窒素雰囲気下に過したのち、溶液を
アンプル中に詰め、アンプルを封じ、100℃／30
分間で滅菌する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ３―（４―アミノフエニルスルホンアミド）
   ―５―メチルイソキサゾール１〜35重量部および
   ２，４―ジアミノ―５―（３，４，５―トリメト
   キシベンジル）ピリミジン0.2〜７重量部を両者
   の重量比５：１の割合で含有し、さらにＮ，Ｎ―
   ジメチルアセトアミド50〜97容量部、ポリ（エチ
   レングリコール）１〜48容量部、オレイン酸エチ
   ルエステル２〜４容量部および添加物０〜10重量
   部を添加してなる持続作用型注射用医薬組成物。 ２ ３―（４―アミノフエニルスルホンアミド）
   ―５―メチルイソキサゾール１〜35重量部および
   ２，４―ジアミノ―５―（３，４，５―トリメト
   キシベンジル）ピリミジン0.2〜７重量部を両者
   の重量比５：１の割合で含有し、さらにＮ，Ｎ―
   ジメチルアセトアミド50〜97容量部、ポリ（エチ
   レングリコール）１〜48容量部およびオレイン酸
   エチルエステル２〜４容量部を添加してなる、特
   許請求の範囲第１項記載の持続作用型注射用医薬
   組成物。 ３ ３―（４―アミノフエニルスルホンアミド）
   ―５―メチルイソキサゾール20重量部、２，４―
   ジアミノ―５―（３，４，５―トリメトキシベン
   ジル）ピリミジン４重量部、Ｎ，Ｎ―ジメチルア
   セトアミド63容量部、ポリ（エチレングリコー
   ル）10容量部、オレイン酸エチルエステル２容量
   部および添加物5.3重量部からなる、特許請求の
   範囲第１項記載の持続作用型注射用医薬組成物。 ４ 添加物としてポリビニルピロリドン４重量
   部、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム0.2重
   量部、水1.0重量部および亜硫酸水素ナトリウム
   0.1重量部を用いた、特許請求の範囲第３項記載
   の持続作用型注射用医薬組成物。