JPH0128034B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規化合物、殊に脳における血流循環
の改善作用、脳代謝改善作用を有する新規ビンカ
ミン誘導体に関する。 つるにちにちそう（Vinca minor L.）のアル
カロイドの一種であるビンカミンが、脳血管拡張
作用を有することはすでに知られており、多種の
誘導体がこれまで合成されてきた。 ビンカミンは、人に投与（経口、静脈内、筋肉
内）した場合、主として肝臓エステラーゼによつ
て加水分解され、ビンカミン酸となつてその活性
を失ない尿中に排泄される。また、これまで報告
されているエステル類はビンカミン酸のアルコー
ルエステル類であり、肝臓エステラーゼによつて
加水分解され易いものであつた。 本発明者らは、生体内において容易に不活性化
されず、したがつて薬理作用の持続が期待できる
ビンカミン誘導体を得べく鋭意研究を重ねた結
果、新規なビンカミン酸チオエステル類が、ビン
カミンと同等若しくはそれ以上の活性を有し、か
つ肝臓エステラーゼによつて加水分解されにくい
ことを見い出し、本発明を完成した。 本発明の目的は、持続性の優れた脳代謝・脳循
環改善剤として有用なビンカミン酸若しくはデオ
キシビンカミン酸のチオールエステル類及びその
薬学的に許容しうる塩、並びにそれらの製造方法
及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成
物を提供することにある。 本発明化合物は、次の一般式（）で表わされ
る新規チオールエステル化合物である。 （式中、R₁は水素又はヒドロキシ基を表わし、
R₂はアルキル基を表わす。） R₂のアルキル基は、直鎖状若しくは分岐状の
いずれであつてもよく、特に炭素数１ないし４個
を有するメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル等が好ましい。 本発明化合物は、14位の結合における光学活性
体及び両エピマーの混合物を包含する。 さらに本発明は、前記一般式（）で表わされ
る化合物の薬学的に許容しうる塩を包含する。塩
としては、無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、
酒石酸、乳酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン
酸、マレイン酸、グリコン酸、コハク酸、ステア
リン酸、アスコルビン酸、フタール酸、安息香
酸、ニコチン酸、サリチル酸、スルホサリチル
酸、パルミチン酸、マンデル酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ―トルエンスルホン
酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸、等との酸
付加塩、及びメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ベンジル等のハロゲン化物、例えば塩化物、
臭化物、ヨウ化物との四級塩である。 本発明化合物は、一般式（）で表わされるビ
ンカミン酸若しくはデオキシビンカミン酸、又は
そのエピマー若しくはそれらの混合物を、 （式中、R₁は水素又はヒドロキシ基を表わす）
一般式（）で表わされるアルカンチオール類 R₂−SH （） （式中、R₂はアルキル基を表わす。） と反応させることによつて製造することができ
る。 前記反応は、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン等の塩基の存在下で行なうことができ、さらに
好適には、合成試薬ジフエニルフオスフオリルア
ジドを添加することができる。 反応に際しては、不活性な溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミド、アセトン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、クロロ
ホルム等を用いることができ、冷却した条件ない
し室温のおだやかな条件下で行なうことが好まし
い。 本発明化合物の製造方法は、前記一般式（）
で表わされるカルボン酸のチオエステル化反応で
あり、したがつて該カルボン酸の反応性誘導体、
例えば酸ハロゲン化物とチオール類とのエステル
化をも包含する。 反応後は、抽出、クロマトグラフイー、再結晶
及び／又は再沈澱等の通常の手段を用いて目的物
を単離、精製することができる。さらに、所望に
より自体公知の方法で、それらの酸付加塩若しく
は四級塩に変換することができる。 以下に製造例を示すが、本発明はこれらによつ
て限定されるものではない。 実施例 １ ジメチルホルムアミド250ml、トリエチルアミ
ン2.5ml、ジフエニルフオスフオリルアジド2.53
mlの混合液にビンカミン酸２ｇを懸濁させ、エタ
ンチオール7.2mlを滴下した。約20℃で24時間反
応した。未反応のビンカミン酸をろ去し、ろ液に
水を加えて一夜放置後、生じた白色沈澱をろ取し
た。クロロホルムに溶解し、水洗後無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去濃縮し、
シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフイーに
供し、クロロホルムにて溶出、目的物の分画を集
めて濃縮乾固した後、エチルアルコールから再結
晶して、無色ビーズ状晶のビンカミン酸チオエチ
ルエステルを得た。 融 点：203−203.5℃（分解） IR ：1685cm^-1にチオエステル特有の吸収帯 元素分析（C₂₂H₂₈N₂O₂S＝384.54）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 68.72 7.34 7.28 8.34 実測値 68.80 7.50 7.11 8.32 実施例 ２ 氷冷下、ジメチルホルムアミド30ml中に、デオ
キシビンカミン酸1.0ｇ、ジフエニルフオスフオ
リルアジド1.2ml、エタンチオール2.0ml、トリエ
チルアミン1.2mlを加えた。室温で３時間かくは
んし、薄層クロマトグラフイーで原料が残存して
いない事を確認するまで反応を続けた。冷水を加
えて放置し、生成した白濁物をろ取、水洗した。
これをクロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、実
施例１と同様にして、無色針状晶のデオキシビン
カミン酸チオエチルエステルを得た。 融 点：140−141℃（分解） IR ：1675cm^-1にチオエステル特有の吸収帯 元素分析（C₂₂H₂₈N₂OS＝368.55）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 71.70 7.66 7.60 8.70 実測値 71.40 7.63 7.50 8.91 次に本発明化合物の薬理実験を示す。 １ 抗酸素欠乏試験 ddy系雄マウスに本発明化合物又は比較化合物
５mg／Kgを尾静脈内投与し、その10分後に真空デ
シケーター（底にシヤーレを置き、その中に飽和
水酸化カリウム水溶液を入れ円筒ろ紙を浸した）
に入れ減圧した。内圧が180mmHgに達した時点で
減圧を止め、その後の生存時間を５秒単位で測定
した。この操作を20回行なつた。 生存時間が10分を越える場合は600秒とみなし
て、平均値±標準誤差を計算した。結果を次に示
す。

【表】 同様に、15mg／Kgを腹腔内投与した場合の結果
を次に示す。

【表】 ２ 肝臓ホモジネートによる加水分解 モルモツトの肝臓ホモジネート溶液を用いて、
本発明化合物及び比較化合物の加水分解速度を調
べた。0.5％ホモジネート溶液に被験化合物（最
終濃度25μｇ／ml）を加え、30℃でインキユベー
トし、各インキユベート時間における加水分解産
物であるビンカミン酸若しくはデオキシビンカミ
ン酸の量を測定した。 結果を第１図及び第２図に示す。 ３ 急性毒性 雄性マウスを用いて急性毒性試験を行つた結
果、本発明化合物デオキシビンカミン酸チオエチ
ルエステルのLD₅₀は、腹腔内投与で170mg／Kg、
経口投与で3000mg／Kg以上であつた。 以上の結果から明らかなように、本発明化合物
はビンカミン若しくは相当するアルコールエステ
ルと同等あるいはそれ以上の延命効果を示し、さ
らに肝臓エステラーゼによる加水分解がされにく
い。したがつて持続性の脳代謝・脳循環改善剤と
して脳血流障害及び／又は脳酸素利用能低下に起
因する各種疾患、例えば脳卒中（脳出血、脳血
栓、脳塞栓）、脳動脈硬化症、高血圧性脳循環不
全、頭部外傷後遺症、記憶障害、頭痛、難聴、耳
鳴り、めまい、メニエール病、網膜症等の治療に
有用であり、特に従来化合物に比して、投与量あ
るいは投与回数を少なくすることが可能である。 本発明化合物は適当な医薬用の担体若しくは希
釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常
の方法によつて経口又は非経口投与するための剤
型に処方することができる。 処方に当つては、本発明化合物をその薬学的に
許容しうる塩の形で用いてもよく、本発明化合物
を単独で、若しくは適宜組み合わせることがで
き、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよ
い。 経口投与のために、少なくとも一種の賦形剤、
例えば、でんぷん、乳糖、白糖、マンニツト、カ
ルボキシメチルセルロース等を用いて錠剤、丸
剤、カプセル剤、粉剤、散剤、顆粒剤等に処方で
きる。この種の製剤には適宜、前記賦形剤の他
に、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル
硫酸ナトリウム、タルク等の滑沢剤、デキストリ
ン、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ア
ラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等
の結合剤、バレイシヨデンプン、カルボキシメチ
ルセルロース等の崩壊剤等を使用することができ
る。また、懸濁剤、エマルジヨン剤、シロツプ
剤、エリキシル剤として投与することができ、こ
れら剤型には風味剤、着色剤を含有してもよい。 非経口用製剤としては、注射剤のための殺菌さ
れた水性、又は、非水性の溶液又は懸濁液とする
ことができる。希釈剤として一般に注射用蒸留
水、生理食塩水、デキストロース水溶液、注射用
植物油、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール等を用いることができる。さらに必要に
応じ適宜等張化剤、溶解補助剤、安定剤、防腐
剤、無痛化剤等を加えてもよい。また、この種の
剤型の場合、殺菌した固体組成物の形として使用
時に殺菌水あるいは他の殺菌された注射用媒体に
溶かすことのできる剤型としてもよい。 他の非経口用製剤として、適当な基剤と混和し
て坐剤とすることができる。 本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、
投与方法、投与期間等によつて変わるが所望の効
果を得るには一般に成人に対して１日１〜500mg
投与することが好ましく、例えば本発明化合物１
〜100mgを含有する単位製剤を１日１ないし数単
位投与することができる。 以下に本発明化合物を有効成分として含有する
医薬組成物の処方例を示すが本発明がこれによつ
て限定されるものではない。 処方例１（本発明化合物25mgを含有する錠剤） 成 分 １錠当り（mg） 本発明化合物 25 乳 糖 120 トウモロコシデンプン 50 ステアリン酸マグネシウム ５ 計200mg 本発明化合物、乳糖及びトウモロコシデンプン
を均一に混合し、水を用いて練り合わせ造粒機に
よつて顆粒とする。温風乾燥後、ステアリン酸マ
グネシウムを加えて混合し、錠剤プレスで打錠す
る。 処方例２ （本発明化合物30mgを含有するカプセ
ル剤） 成 分 １カプセル当り（mg） 本発明化合物 30 乳 糖 120 計150mg 各成分を均一に混合し、硬カプセルに充てんす
る。 処方例３ （３ml中、本発明化合物15mgを含有す
る注射剤） 成 分 ３ml当り（mg） 本発明化合物 15 塩化ナトリウム 適 量 注射用蒸留水 適 量 全量３ml 各成分を均一な溶液とし、ろ過後３mlのアンプ
ルに充てんし、熔閉した後殺菌する。 処方例４ （本発明化合物50mgを含有する坐剤） 成 分 １単位当り（mg） 本発明化合物 50 カカオ脂 1950 計2000mg 熔融した基剤中に本発明化合物を添加して充分
に混合する。成型し終るまでかくはんを続ける。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は、本発明化合物及び比較化
合物のモルモツト肝臓ホモジネートによる加水分
解速度を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）で表わされる化合物及びその薬
   学的に許容しうる塩。 （式中、R₁は水素又はヒドロキシ基を表わし、
   R₂はアルキル基を表わす。） ２ ビンカミン酸チオエチルエステルである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ デオキシビンカミン酸チオエチルエステルで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 一般式（）で表わされる化合物を、 （式中、R₁は水素又はヒドロキシ基を表わす）
   一般式（）で表わされる化合物と反応させ、 R₂−SH （） （式中、R₂はアルキル基を表わす。） 所望により、得られた化合物を塩に変換するこ
   とを特徴とする、一般式（）で表わされる化合
   物及びその薬学的に許容しうる塩の製造方法。 （式中、R₁及びR₂は前記と同じ意味を表わす） ５ 塩基の存在下で反応させることを特徴とする
   特許請求の範囲第４項記載の製造方法。 ６ ジフエニルフオスフオリルアジドの存在下で
   反応させることを特徴とする特許請求の範囲第４
   項記載の製造方法。 ７ 一般式（）で表わされる化合物又はその薬
   学的に許容しうる塩を有効成分として含有する脳
   代謝・脳循環改善剤。 （式中、R₁は水素又はヒドロキシ基を表わし、
   R₂はアルキル基を表わす。） ８ ビンカミン酸チオエチルエステル又はその薬
   学的に許容しうる塩を有効成分として含有する特
   許請求の範囲第７項記載の脳代謝・脳循環改善
   剤。 ９ デオキシビンカミン酸チオエチルエステル又
   はその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含
   有する特許請求の範囲第７項記載の脳代謝・脳循
   環改善剤。