JPH01283223A - 抗菌剤 - Google Patents
抗菌剤Info
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- JPH01283223A JPH01283223A JP1070264A JP7026489A JPH01283223A JP H01283223 A JPH01283223 A JP H01283223A JP 1070264 A JP1070264 A JP 1070264A JP 7026489 A JP7026489 A JP 7026489A JP H01283223 A JPH01283223 A JP H01283223A
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- Japan
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- antibacterial agent
- aryl
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- antibacterial
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- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
- A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/60—1,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、抗菌剤およびそれを用いた細菌および真菌の
抑制方法に関する。さらに詳しくは、アリール−フルオ
ロキノロンおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエス
テルを含有してなるインビトロ血清診断アッセイキット
用抗菌剤、および血清診断用アッセイキットの試薬およ
びコントロール中の細菌および真菌の抑制方法に関する
。
抑制方法に関する。さらに詳しくは、アリール−フルオ
ロキノロンおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエス
テルを含有してなるインビトロ血清診断アッセイキット
用抗菌剤、および血清診断用アッセイキットの試薬およ
びコントロール中の細菌および真菌の抑制方法に関する
。
（従来の技術および発明か解決しようとする課題）現行
のインビトロ診断用アッセイ装置の多くはキットの形態
で最終使用者に売られており、最終使用者は購入キット
をその製品の特定の貯蔵寿命内に使用しなければならな
い。多（のアッセイキットは、特定の成分について血清
または血漿をアッセイするために使用されている。これ
らのキットの多くには、ヒトもしくはウシの血清を含ん
だコントロールと、アッセイの間に被験血清または血漿
と反応させるために使用される試薬とが含まれている。
のインビトロ診断用アッセイ装置の多くはキットの形態
で最終使用者に売られており、最終使用者は購入キット
をその製品の特定の貯蔵寿命内に使用しなければならな
い。多（のアッセイキットは、特定の成分について血清
または血漿をアッセイするために使用されている。これ
らのキットの多くには、ヒトもしくはウシの血清を含ん
だコントロールと、アッセイの間に被験血清または血漿
と反応させるために使用される試薬とが含まれている。
キットの使用は特定の貯蔵寿命により制限されているの
で、防腐剤または抗菌剤を用いることによって貯蔵寿命
の間の微生物による汚染から保護しなければならない。
で、防腐剤または抗菌剤を用いることによって貯蔵寿命
の間の微生物による汚染から保護しなければならない。
残念ながら、幾つかのよく知られた防腐剤はある種の診
断用アッセイキットには使用できない。たとえば、アジ
化ナトリウムは西洋ワサビペルオキシダーゼのヘム基を
妨害するので該酵素には使用できない。ゲンタマイシン
は真菌に対しては有効でない。チメロサールは水銀を含
んでいるので、ある国々、たとえば日本では望ましくな
い健康および環境上の作用から使用することができない
。ｔ−ヒドロキシ安息香酸のエステルは細菌と真菌の両
方に有効であることが知られているが、診断用アッセイ
においてはその有効性が血清によってブロックされるこ
とがデータにより示唆されている。これらのエステルは
また水系における溶解度が低いので調剤が困難となる。
断用アッセイキットには使用できない。たとえば、アジ
化ナトリウムは西洋ワサビペルオキシダーゼのヘム基を
妨害するので該酵素には使用できない。ゲンタマイシン
は真菌に対しては有効でない。チメロサールは水銀を含
んでいるので、ある国々、たとえば日本では望ましくな
い健康および環境上の作用から使用することができない
。ｔ−ヒドロキシ安息香酸のエステルは細菌と真菌の両
方に有効であることが知られているが、診断用アッセイ
においてはその有効性が血清によってブロックされるこ
とがデータにより示唆されている。これらのエステルは
また水系における溶解度が低いので調剤が困難となる。
とりわけ、パラベン（ｐａｒａｂｅｎｓ）としても知ら
れるｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステルは、抗菌
作用を示す。パラベンは、低濃度でグラム陽性およびグ
ラム陰性細菌および真菌に対して広い抗菌活性スペクト
ルを示す。パラベンは、現在、主として食品および化粧
品産業の分野で用いられている［ゴツトフリート（Ｇｏ
ｔｔｆｒｉｅｄ、 Ｎ、 Ｓ 、 ）の［アルキル・ｐ
−ヒドロキシベンゾエート・エステルズ・アズ・ファー
マシューテイカル・ブリザーバティブズ（ア・リビュー
・オブ・ザ・バラベンズ）（Ａｌｋｙｌ ｐ−Ｈｙｄｒ
ｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ Ｅｓｔｅｒｓ ａｓ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅｓ
（Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅＰ ａｒａｂｅｎｓ
））、Ａ ｍ、 Ｊ 、 Ｈｏｓｐ、 Ｐ ｈａｒｍ、
１１°３１０〜３１４ （１９’６２）Ｊ参照］。
れるｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステルは、抗菌
作用を示す。パラベンは、低濃度でグラム陽性およびグ
ラム陰性細菌および真菌に対して広い抗菌活性スペクト
ルを示す。パラベンは、現在、主として食品および化粧
品産業の分野で用いられている［ゴツトフリート（Ｇｏ
ｔｔｆｒｉｅｄ、 Ｎ、 Ｓ 、 ）の［アルキル・ｐ
−ヒドロキシベンゾエート・エステルズ・アズ・ファー
マシューテイカル・ブリザーバティブズ（ア・リビュー
・オブ・ザ・バラベンズ）（Ａｌｋｙｌ ｐ−Ｈｙｄｒ
ｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ Ｅｓｔｅｒｓ ａｓ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅｓ
（Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅＰ ａｒａｂｅｎｓ
））、Ａ ｍ、 Ｊ 、 Ｈｏｓｐ、 Ｐ ｈａｒｍ、
１１°３１０〜３１４ （１９’６２）Ｊ参照］。
キノロンとして知られている置換４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸および置換４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジル−３−カ
ルボン酸は抗生物質“とじて臨床に用いられている抗菌
剤であり、殺真菌剤または静真菌剤としては知られてい
ない。ア□リール−フルオロキノロン、とりわけシプロ
フロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、ノルフ
ロキサシン、ジフロキサシン、およびＡ−５６６，２０
として一般に知られているキノロンは、インビボおよび
インビトロの両方において抗菌活性が評価されている。
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸および置換４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジル−３−カ
ルボン酸は抗生物質“とじて臨床に用いられている抗菌
剤であり、殺真菌剤または静真菌剤としては知られてい
ない。ア□リール−フルオロキノロン、とりわけシプロ
フロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、ノルフ
ロキサシン、ジフロキサシン、およびＡ−５６６，２０
として一般に知られているキノロンは、インビボおよび
インビトロの両方において抗菌活性が評価されている。
Ａ−５６６２０は、１位にｐ−フルオロフェニル基が置
換している他はノルフロキサシンと構造的に類似してい
る。上記の了り−ルーフルオロキノロンは、すべて好気
性細菌に対して種々のレベルの抗菌活性を示す［フェル
ナデス（Ｆｅｒｎａｄｅｓ、 Ｐ、 Ｂ、）う（７）イ
ン・ビトロ・エバルエーンヨン・オブ・Ａ−５６６１９
（シフロキサンン）・アント・Ａ３６６２Ｑ（Ｉｎ Ｖ
ｉｔｒｏ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆＡ−５６６１９
（ＤｉＮｏｘａｃｉｎ） ａｎｄ Ａ−５６６２０）ニ
ュー・アリールフルオロキノロンズ（Ｎｅｗ Ａ ｒｙ
ｌ −Ｆ １ｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ）、アンチ
０マイクロビアル・エージェンツ・アンド・ケモセラピ
−（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａ４ｅｎｔｓ ａｎ
ｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）２９：２０１（１９８
６）冷アリ−（Ｂ ａｒｒｙ、 Ａ 、 Ｉ−、）ラノ
イン・ヒドロ・エバルエーション・オブ・Ａ−５６６１
９・アント・Ａ３６６２０、ツー・ニュー０キノロンズ
（Ｔｗｏ Ｎｅｗ Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ）、アンチ・
マイクロビアル・エージェンッ・アント・ケモセラピ−
２９：４０（１９８６）参照］。しかしながら、５０％
血清を含有する培養液を用いてＡ３６６２０およびジフ
ロキサシンについて抗菌活性を評価すると、Ａ−５６６
２０については平均４倍、シフロキサシンについては平
均４倍から６４倍も有効性か減少した［スタム（Ｓ ｔ
ａｍｍ、 Ｊ 、 Ｍ、 ）らのイン・ビトロ・エバル
エーション・オブ・Ａ−５６６１，９（ンフロキサシン
）・アンド・Ａ３６６２０ ニュー・アリール−フル
オロキメロンズ、アンチ・マイクロビアル・エージェン
ツ・アンド・ケモセラピー、２９：１９３（１９８６）
参照］。
換している他はノルフロキサシンと構造的に類似してい
る。上記の了り−ルーフルオロキノロンは、すべて好気
性細菌に対して種々のレベルの抗菌活性を示す［フェル
ナデス（Ｆｅｒｎａｄｅｓ、 Ｐ、 Ｂ、）う（７）イ
ン・ビトロ・エバルエーンヨン・オブ・Ａ−５６６１９
（シフロキサンン）・アント・Ａ３６６２Ｑ（Ｉｎ Ｖ
ｉｔｒｏ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆＡ−５６６１９
（ＤｉＮｏｘａｃｉｎ） ａｎｄ Ａ−５６６２０）ニ
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ｌ −Ｆ １ｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ）、アンチ
０マイクロビアル・エージェンツ・アンド・ケモセラピ
−（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａ４ｅｎｔｓ ａｎ
ｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）２９：２０１（１９８
６）冷アリ−（Ｂ ａｒｒｙ、 Ａ 、 Ｉ−、）ラノ
イン・ヒドロ・エバルエーション・オブ・Ａ−５６６１
９・アント・Ａ３６６２０、ツー・ニュー０キノロンズ
（Ｔｗｏ Ｎｅｗ Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ）、アンチ・
マイクロビアル・エージェンッ・アント・ケモセラピ−
２９：４０（１９８６）参照］。しかしながら、５０％
血清を含有する培養液を用いてＡ３６６２０およびジフ
ロキサシンについて抗菌活性を評価すると、Ａ−５６６
２０については平均４倍、シフロキサシンについては平
均４倍から６４倍も有効性か減少した［スタム（Ｓ ｔ
ａｍｍ、 Ｊ 、 Ｍ、 ）らのイン・ビトロ・エバル
エーション・オブ・Ａ−５６６１，９（ンフロキサシン
）・アンド・Ａ３６６２０ ニュー・アリール−フル
オロキメロンズ、アンチ・マイクロビアル・エージェン
ツ・アンド・ケモセラピー、２９：１９３（１９８６）
参照］。
アリール−フルオロキノロンおよびパラヘンは広スペク
トル抗菌活性を示すか（アリールフルオロキノロンは細
菌に対して、バラヘンは細菌および真菌に対して）、両
者とも血清試験システムでは有効性の減少を示す。
トル抗菌活性を示すか（アリールフルオロキノロンは細
菌に対して、バラヘンは細菌および真菌に対して）、両
者とも血清試験システムでは有効性の減少を示す。
インヒドロ診断用アッセイキットの貯蔵寿命にわたって
安定であり、血清もしくは血漿もしくはタンパク質性の
物質の存在下で有効であり、かつ真菌と細菌の両方に対
して広い抗菌活性スペクトルを有するような抗菌剤が得
られれば、インビトロ診断用アッセイキットに伴う現在
の問題を最小限に抑えることができるであろう。また、
これらのアッセイキットを微生物の汚染から保護するた
めの方法に対する必要性も存在する。
安定であり、血清もしくは血漿もしくはタンパク質性の
物質の存在下で有効であり、かつ真菌と細菌の両方に対
して広い抗菌活性スペクトルを有するような抗菌剤が得
られれば、インビトロ診断用アッセイキットに伴う現在
の問題を最小限に抑えることができるであろう。また、
これらのアッセイキットを微生物の汚染から保護するた
めの方法に対する必要性も存在する。
（課題を解決するための手段）
かかる情況のもとて本発明者らか鋭意研究を重ねた結果
、アリール−フルオロキメロンおよびパラベンを含有し
てなる抗菌組成物が、血清を用いタインビトロ診断用ア
ッセイキットにおいて殺真菌活性および殺菌活性の両方
を示すことを見出だし、本発明を完成するに至った。
、アリール−フルオロキメロンおよびパラベンを含有し
てなる抗菌組成物が、血清を用いタインビトロ診断用ア
ッセイキットにおいて殺真菌活性および殺菌活性の両方
を示すことを見出だし、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、（ａ）下記一般式（Ｉ）または（
ＩＩ） （式中、Ｒはシクロプロピル基、エチル基、２−フルオ
ロエチル基、ｐ−フルオロフェニル基オヨびｏ＋ｐ−ジ
フルオロフェニル基よりなる群から選ばれた基；ＸはＣ
ＨＸＣＦ、ＣＣＩおよびＮよりなる群から選ばれた基；
Ｙは○、ＳおよびＣＨ，よりなる群から選ばれた基：Ｚ
はピペラジニル基、４一メチルピペラジンー１−イル基
、３−メチルピペラジン−１−イル基、３−アミノピロ
リジン−１−イル基、２−メチル−４−アミンピロリジ
ン−１−イル基、ピロリル基およびイミタソリル基より
なる群から選ばれた基である）で示されるアリール−フ
ルオロキノロン、およびその塩よりなる群から選ばれた
少なくとも１種の化合物、および（ｂ）下記一般式： （式中、Ｒ”はＣＨ３、Ｃ２）（５、Ｃ３１（７、Ｃ４
Ｈ，、Ｃ７Ｈ１５および（Ｃ，Ｈ５）ＣＨ２よりなる群
から選ばれた基である）で示されるｐ−ヒドロキシ安息
香酸アルキルエステル、およびその塩よりなる群から選
ばれた少なくとも１種の化合物を含有してなる抗菌剤、
および血清診断用キットの試薬およびコントロール中の
細菌および真菌の抑制方法であって、上記抗菌剤を、細
菌および真菌の増殖を抑制するための有効量で該試薬お
よびコントロールに加えることを特徴とする方法に関す
るものである。
ＩＩ） （式中、Ｒはシクロプロピル基、エチル基、２−フルオ
ロエチル基、ｐ−フルオロフェニル基オヨびｏ＋ｐ−ジ
フルオロフェニル基よりなる群から選ばれた基；ＸはＣ
ＨＸＣＦ、ＣＣＩおよびＮよりなる群から選ばれた基；
Ｙは○、ＳおよびＣＨ，よりなる群から選ばれた基：Ｚ
はピペラジニル基、４一メチルピペラジンー１−イル基
、３−メチルピペラジン−１−イル基、３−アミノピロ
リジン−１−イル基、２−メチル−４−アミンピロリジ
ン−１−イル基、ピロリル基およびイミタソリル基より
なる群から選ばれた基である）で示されるアリール−フ
ルオロキノロン、およびその塩よりなる群から選ばれた
少なくとも１種の化合物、および（ｂ）下記一般式： （式中、Ｒ”はＣＨ３、Ｃ２）（５、Ｃ３１（７、Ｃ４
Ｈ，、Ｃ７Ｈ１５および（Ｃ，Ｈ５）ＣＨ２よりなる群
から選ばれた基である）で示されるｐ−ヒドロキシ安息
香酸アルキルエステル、およびその塩よりなる群から選
ばれた少なくとも１種の化合物を含有してなる抗菌剤、
および血清診断用キットの試薬およびコントロール中の
細菌および真菌の抑制方法であって、上記抗菌剤を、細
菌および真菌の増殖を抑制するための有効量で該試薬お
よびコントロールに加えることを特徴とする方法に関す
るものである。
本発明の抗菌剤は、上記（ａ）成分のアリール−フルオ
ロキノロンまたは上記（ｂ）成分のｐ−ヒドロキシ安息
香酸アルキルエステルのそれぞれを１種または２種以上
で含有するものが特に有用である。
ロキノロンまたは上記（ｂ）成分のｐ−ヒドロキシ安息
香酸アルキルエステルのそれぞれを１種または２種以上
で含有するものが特に有用である。
また上記（ａ）成分のアリール−フルオロキノロンにお
ける「その塩」なる語は、上記化合物（Ｉ）または（Ｉ
Ｉ）のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩また
は非毒性酸付加塩をいう。これらの塩は、化合物（１）
または（ＩＩ）の最終の単離精製工程中に調製すること
もできるし、また別途、塩基性官能基または酸官能基を
それぞれ適当な有機もしくは無機の酸または塩基と反応
さ〜せることにより調製することもできる。代表的な酸
付加塩としては、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素
塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パ
ルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸
塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、Ｉ・ルエンスルホ
ン酸塩、クエン酸Ｌマレイン酸塩、フマル酸塩、コハク
酸塩、酒石酸塩、ナブシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）
、グルコヘプトネート（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔ。
ける「その塩」なる語は、上記化合物（Ｉ）または（Ｉ
Ｉ）のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩また
は非毒性酸付加塩をいう。これらの塩は、化合物（１）
または（ＩＩ）の最終の単離精製工程中に調製すること
もできるし、また別途、塩基性官能基または酸官能基を
それぞれ適当な有機もしくは無機の酸または塩基と反応
さ〜せることにより調製することもできる。代表的な酸
付加塩としては、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素
塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パ
ルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸
塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、Ｉ・ルエンスルホ
ン酸塩、クエン酸Ｌマレイン酸塩、フマル酸塩、コハク
酸塩、酒石酸塩、ナブシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）
、グルコヘプトネート（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔ。
ｎａｔｅ）、ラクトビオネート（Ｉａｃｔｏｂｉｏｎａ
ｔｅ）、ラウリル硫酸塩などを挙げることができる。代
表的なアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩として
は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネ
シウム塩などが挙げられる。
ｔｅ）、ラウリル硫酸塩などを挙げることができる。代
表的なアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩として
は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネ
シウム塩などが挙げられる。
上記（ｂ）成分における「その塩」なる語は、代表的な
アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩を意味し、ナ
トリウム塩、カルシウム塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩などが含まれる。
アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩を意味し、ナ
トリウム塩、カルシウム塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩などが含まれる。
本発明の抗菌剤には、診断試薬システムに用いたときに
抗菌活性を得るに充分な量のアリール−フルオロキノロ
ンおよびパラベンを含有する。本発明の抗菌剤には、ア
リール−フルオロキノロンを好ましくは約０．０３μｇ
／Ｉσ〜約１０μ９／ｌｌ１１２、さらに好ましくは５
μ９／叶の濃度で、パラベン（ｐ−ヒドロキシ安息香ｍ
アルキルエステル）を好ましくは約０．０１％（ｗ／ｖ
）〜約０２％（Ｗ／Ｖ）、さらに好ましくは０．１％（
Ｗ／Ｖ）の濃度でそれぞし含有する。すべてのアリール
ーフルオロキノロンが細菌に対して同じ効力を有するも
のではな（、また種々のパラベンは溶解度が異なるので
、この濃度範囲は融通性を持たせられる。しかしながら
、多くのアリール−フルオロキメロンについて行った標
準的な最小阻止濃度（ＭＩＣ）試験により、このｓ度範
囲が種々のアリール−フルオロキノロンについて妥当で
あることが示されている。塩でない形態の多くのパラベ
ンでは、０．２％（Ｗ／Ｖ）未満に溶解度（２５°Ｃに
おいて１００ｇの水に溶解するグラム数として定義され
たもの）が開眼される。
抗菌活性を得るに充分な量のアリール−フルオロキノロ
ンおよびパラベンを含有する。本発明の抗菌剤には、ア
リール−フルオロキノロンを好ましくは約０．０３μｇ
／Ｉσ〜約１０μ９／ｌｌ１１２、さらに好ましくは５
μ９／叶の濃度で、パラベン（ｐ−ヒドロキシ安息香ｍ
アルキルエステル）を好ましくは約０．０１％（ｗ／ｖ
）〜約０２％（Ｗ／Ｖ）、さらに好ましくは０．１％（
Ｗ／Ｖ）の濃度でそれぞし含有する。すべてのアリール
ーフルオロキノロンが細菌に対して同じ効力を有するも
のではな（、また種々のパラベンは溶解度が異なるので
、この濃度範囲は融通性を持たせられる。しかしながら
、多くのアリール−フルオロキメロンについて行った標
準的な最小阻止濃度（ＭＩＣ）試験により、このｓ度範
囲が種々のアリール−フルオロキノロンについて妥当で
あることが示されている。塩でない形態の多くのパラベ
ンでは、０．２％（Ｗ／Ｖ）未満に溶解度（２５°Ｃに
おいて１００ｇの水に溶解するグラム数として定義され
たもの）が開眼される。
従って、水性アッセイシステムではパラベンの塩を使用
しない限り溶解度の限度にすぐ達してしまう。非イオン
性のパラベンを添加する間に水溶媒を加熱することによ
りパラベンを溶解させることができるであろう。しかし
、それと同時に加熱により試験アッセイ中のタンパク質
は損傷を被るかまたは破壊される。
しない限り溶解度の限度にすぐ達してしまう。非イオン
性のパラベンを添加する間に水溶媒を加熱することによ
りパラベンを溶解させることができるであろう。しかし
、それと同時に加熱により試験アッセイ中のタンパク質
は損傷を被るかまたは破壊される。
本発明の抗菌剤組成物でさらに好ましいのは、アリール
−フルオロキノロンを約５μｇ／３！１２の濃度で、ｐ
−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステルを約Ｏ１１％（
ｗ／ｖ）の濃度でそれぞれ含有するものである。
−フルオロキノロンを約５μｇ／３！１２の濃度で、ｐ
−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステルを約Ｏ１１％（
ｗ／ｖ）の濃度でそれぞれ含有するものである。
驚くべきことに、抗菌活性を有するが殺真菌活性は有さ
ないアリール−フルオロキノロンと抗菌性でかつ抗真菌
性のパラベン々を組み合わせて血清診断用アッセイキッ
ト成分に加えたときに、この新しい組成物は、それぞれ
単独の成分を用いたときに比べて優れた抗菌活性を示す
ことがわかった。この抗菌活性の向上は、それぞれの成
分濃度を、アリール−フルオロキノロンまたはパラベン
を抗菌剤としてのみ通常用いる場合の半分にしたときに
得ることができる。
ないアリール−フルオロキノロンと抗菌性でかつ抗真菌
性のパラベン々を組み合わせて血清診断用アッセイキッ
ト成分に加えたときに、この新しい組成物は、それぞれ
単独の成分を用いたときに比べて優れた抗菌活性を示す
ことがわかった。この抗菌活性の向上は、それぞれの成
分濃度を、アリール−フルオロキノロンまたはパラベン
を抗菌剤としてのみ通常用いる場合の半分にしたときに
得ることができる。
ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルカリエステルおよびその塩
は、ニパ・ラボラトリーズ（Ｎｉｐａ Ｌａｂ。
は、ニパ・ラボラトリーズ（Ｎｉｐａ Ｌａｂ。
ｒａｔｏｒｉｅｓ、 Ｉ ｎｃ、 ＋ ）によりＮ ｉ
ｐａ Ｅ ５ｔｅｒｓ（Ｒ）の商品名で製造されている
。特に、これらエステルの３種の混合物は、Ｎ １ｐａ
ｓｅｐｔ（Ｒ）の商品名で知られている。Ｎ １ｐａｓ
ｅｐｔ（Ｒ）は、約６５〜約７０％（ｗ／ｗ）のｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル、約１５〜約２０％（ｗ／ｗ）
のｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよび約１０〜約１５
％（ｗ／ｗ）のｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルからな
り、水中の溶解度が０゜２％（Ｗ／Ｖ）である３種のパ
ラベンの混合物である。
ｐａ Ｅ ５ｔｅｒｓ（Ｒ）の商品名で製造されている
。特に、これらエステルの３種の混合物は、Ｎ １ｐａ
ｓｅｐｔ（Ｒ）の商品名で知られている。Ｎ １ｐａｓ
ｅｐｔ（Ｒ）は、約６５〜約７０％（ｗ／ｗ）のｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル、約１５〜約２０％（ｗ／ｗ）
のｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよび約１０〜約１５
％（ｗ／ｗ）のｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルからな
り、水中の溶解度が０゜２％（Ｗ／Ｖ）である３種のパ
ラベンの混合物である。
現在のところ最も好ましい本発明抗菌剤は、式（１）に
おいてＲがｐ−フルオロフェニル基、ＸかＣＨ基、Ｚか
ピペラジニル基の構造を有するアリール−フルオロキノ
ロンＡ−５６６２０を約５μ９／ｍｌの濃度で、Ｎ １
ｐａｓｅｐｔ（Ｒ）を約０１％（ｗ／ ｖ）の濃度で含
有するものである。この抗菌剤組成物は、アリール−フ
ルオロキノロンまたはパラベンを単独でたとえ２倍の濃
度で用いたとしても、血清を用いた診断用アッセイキッ
トにおいて一層有効であり、静真菌活性および殺真菌活
性においても予期しない増加か示された。この抗真菌活
性の増加は、アリール−フルオロキノロンが抗真菌剤で
はなく、パラベンも単独で用いる場合の半分の濃度で爪
いたことを考えると一層驚くへきことである。
おいてＲがｐ−フルオロフェニル基、ＸかＣＨ基、Ｚか
ピペラジニル基の構造を有するアリール−フルオロキノ
ロンＡ−５６６２０を約５μ９／ｍｌの濃度で、Ｎ １
ｐａｓｅｐｔ（Ｒ）を約０１％（ｗ／ ｖ）の濃度で含
有するものである。この抗菌剤組成物は、アリール−フ
ルオロキノロンまたはパラベンを単独でたとえ２倍の濃
度で用いたとしても、血清を用いた診断用アッセイキッ
トにおいて一層有効であり、静真菌活性および殺真菌活
性においても予期しない増加か示された。この抗真菌活
性の増加は、アリール−フルオロキノロンが抗真菌剤で
はなく、パラベンも単独で用いる場合の半分の濃度で爪
いたことを考えると一層驚くへきことである。
本発明の抗菌剤を、血清診断用アソセイキッ！・に用い
る試薬およびコントロールに細菌および真菌の増殖を抑
制するのに充分な有効量で加えることが、細菌および真
菌の増殖を抑制することによりアッセイキットの有用性
を保持する方法である。
る試薬およびコントロールに細菌および真菌の増殖を抑
制するのに充分な有効量で加えることが、細菌および真
菌の増殖を抑制することによりアッセイキットの有用性
を保持する方法である。
つきに、本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明す
る。実施例１は、３種の抗菌剤、ずなわぢＡ−５６６２
０、Ｎ １ｐａｓｅｐｔ、および本発明のＡ ５６６
２０／ Ｎ １ｐａｓｅｐｔについて試験した抗菌性保
存有効性に関する。本発明の抗菌剤組成物中の各成分の
濃度は、Ａ−５６６２０およびＮ１ｐａｓｅｐｔについ
て単独で用いた場合の半分であった。
る。実施例１は、３種の抗菌剤、ずなわぢＡ−５６６２
０、Ｎ １ｐａｓｅｐｔ、および本発明のＡ ５６６
２０／ Ｎ １ｐａｓｅｐｔについて試験した抗菌性保
存有効性に関する。本発明の抗菌剤組成物中の各成分の
濃度は、Ａ−５６６２０およびＮ１ｐａｓｅｐｔについ
て単独で用いた場合の半分であった。
チメロサールを標準抗菌剤として用いた。アッセイ希釈
液として３種の異なる複合（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）希釈
液を用いた。−群の芽胞菌および真菌を攻撃微生物とし
て用いた。実施例２は、実施例１と同じ抗菌剤を用いた
が、アッセイ希釈液としてはコンンユケートｃ希釈液の
みを、攻撃微生物としては一層の細菌を用いて試験した
抗菌性保存有効性に関する。実施例３は、インビトロ診
断用アッセイキット中における本発明のＡ−５６６２０
／Ｎ１ｐａｓｅｐｔ抗菌剤の安定性試験に関する。本発
明はこれら実施例に限られるものではない。
液として３種の異なる複合（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）希釈
液を用いた。−群の芽胞菌および真菌を攻撃微生物とし
て用いた。実施例２は、実施例１と同じ抗菌剤を用いた
が、アッセイ希釈液としてはコンンユケートｃ希釈液の
みを、攻撃微生物としては一層の細菌を用いて試験した
抗菌性保存有効性に関する。実施例３は、インビトロ診
断用アッセイキット中における本発明のＡ−５６６２０
／Ｎ１ｐａｓｅｐｔ抗菌剤の安定性試験に関する。本発
明はこれら実施例に限られるものではない。
実施貫１よ
抗菌性保存有効性試験を４種の抗菌剤、すなわち、１０
ｔｔ ｇ／ ｚｉ２（ｗ／ ｖ）のＡ−５６６２０，
０，２％（ｗ／ｖ）のＮ １ｐａｓｅｐ１．５１１ ｇ
／ ｉｏ、（ｗ／ ｖ）のＡ−５６６２０および０１％
（ｗ／ｖ）のＮ １ｐａｓｅｐｔのＡ−５６６２０／
Ｎ １ｐａｓｅｐｔ、および０．０１％（ｗ／ｖ）のチ
メロサールについて行った。
ｔｔ ｇ／ ｚｉ２（ｗ／ ｖ）のＡ−５６６２０，
０，２％（ｗ／ｖ）のＮ １ｐａｓｅｐ１．５１１ ｇ
／ ｉｏ、（ｗ／ ｖ）のＡ−５６６２０および０１％
（ｗ／ｖ）のＮ １ｐａｓｅｐｔのＡ−５６６２０／
Ｎ １ｐａｓｅｐｔ、および０．０１％（ｗ／ｖ）のチ
メロサールについて行った。
異なる塩および血清組成に基づいて３種の試験複合希釈
液を選択した。それらの成分は下記の通りである。
液を選択した。それらの成分は下記の通りである。
［コンジュゲートＡ］
０．０１Ｍトリス（ｐＨ７，５）
００５％仔ウソ皮膚ゼラチン
２％Ｂｒ１ｊ−３５
１ｍＭ Ｍｇｃｌ。
１０％マンニトール
供試抗菌剤
蒸留水（全量１ρまで）
［コンジュゲートＢ］
Ｑ、］、］Ｍｌ−リスｐｌ−１７，４）１５％イ子ウン
つン面 ０．５ＭＮａＣ１ 供試抗菌剤 蒸留水（全量１（ｌ！まで） ［コンジュゲートＣ］ ０１Ｍトリス（ｐＨ７，４） ５θ％仔ウン血清 ３％正常マウス血清 、Ｏ，！Ｍ ＮａＣ１ 供試抗菌剤 蒸留水（全量１ρまで） アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから入
手し、た米国薬局方（ｕｓｐ）推薦の微生物および自然
界からの単離物を本試験に用いた。攻撃微生物群は以下
のよってあった。
つン面 ０．５ＭＮａＣ１ 供試抗菌剤 蒸留水（全量１（ｌ！まで） ［コンジュゲートＣ］ ０１Ｍトリス（ｐＨ７，４） ５θ％仔ウン血清 ３％正常マウス血清 、Ｏ，！Ｍ ＮａＣ１ 供試抗菌剤 蒸留水（全量１ρまで） アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから入
手し、た米国薬局方（ｕｓｐ）推薦の微生物および自然
界からの単離物を本試験に用いた。攻撃微生物群は以下
のよってあった。
［第１群］
アスペルキルス・ニガー、カンシタ・アルビカンス、枯
草菌および５つの野外上からの単離物［第■群］ 食塩水（陰性コントロール） 本実施例で用いた当業者には周知の抗菌性保存有効側試
験は、米国薬局方ＸＸ１１１５１頁（１９８５）に記載
の手順に下記の変更を加えたものであった。
草菌および５つの野外上からの単離物［第■群］ 食塩水（陰性コントロール） 本実施例で用いた当業者には周知の抗菌性保存有効側試
験は、米国薬局方ＸＸ１１１５１頁（１９８５）に記載
の手順に下記の変更を加えたものであった。
上記群中の各微生物を保存培養株から調製し、適当な寒
天上で増殖させ、３０〜３５°Ｃで標準時間インキュベ
ートした。各微生物を最終濃度が１０４〜１ｏａｃＦｔ
Ｊ／ｕｆ２となるように標準接種物として調製した。す
べての微生物を１つの標準化接種物中に集め、第１群と
した。
天上で増殖させ、３０〜３５°Ｃで標準時間インキュベ
ートした。各微生物を最終濃度が１０４〜１ｏａｃＦｔ
Ｊ／ｕｆ２となるように標準接種物として調製した。す
べての微生物を１つの標準化接種物中に集め、第１群と
した。
フンシュゲートまたはコントロール２０ｙｎ（ｌに対し
て接種物が０．１０ｆｆ（！の当量比となるように、各
コンジュゲートまたはコントロールに標準化接種物を接
種し７た。接種したコンジュゲートまたはコントロール
を３０〜３５°Ｃで１４日間インキュベートし、注入プ
レート中のトリプシンダイズ寒天培地（Ｔｒｉｐｔｉｃ
Ｓｏｙ Ａｇａｒ）を用いた標準平板菌数法により０
日目、７日目および１４４日目増殖をチエツクした。生
存した微生物のパーセントを計算した。すべての結果は
、食塩水コントロールと比較して報告した。
て接種物が０．１０ｆｆ（！の当量比となるように、各
コンジュゲートまたはコントロールに標準化接種物を接
種し７た。接種したコンジュゲートまたはコントロール
を３０〜３５°Ｃで１４日間インキュベートし、注入プ
レート中のトリプシンダイズ寒天培地（Ｔｒｉｐｔｉｃ
Ｓｏｙ Ａｇａｒ）を用いた標準平板菌数法により０
日目、７日目および１４４日目増殖をチエツクした。生
存した微生物のパーセントを計算した。すべての結果は
、食塩水コントロールと比較して報告した。
殺菌活性は、１４日以内に微生物の９９９％の縮小（３
対数）をもたらすものとして定義した。
対数）をもたらすものとして定義した。
抗菌剤の有効性については、細菌に対して細菌作用を示
すかまたは真菌に対して静真菌作用もしくは殺真菌作用
を示したときに有効であると決定した。または増殖の縮
小が３対数未満であったときに、抗菌剤は静的であり全
増殖において増加を示さなかったものとした。微生物の
９０％の縮小は１対数の殺菌として、また微生物の９９
％の縮小は２対数の殺菌として示した。
すかまたは真菌に対して静真菌作用もしくは殺真菌作用
を示したときに有効であると決定した。または増殖の縮
小が３対数未満であったときに、抗菌剤は静的であり全
増殖において増加を示さなかったものとした。微生物の
９０％の縮小は１対数の殺菌として、また微生物の９９
％の縮小は２対数の殺菌として示した。
第１図、第２図および第３図には、それぞれフンジ−ゲ
ートＡ’（第１図）、コンジュゲートＢ（第２図）およ
びコンジュゲートｃ（第３図）中で増殖させた第１群の
微生物に対するＡ−５’６６２０、Ｎ １ｐａｓｅｐｔ
、チメロサールおよびＡ−５６６２０／Ｎ１ｐａｓｅｐ
ｔの抗菌活性を示す。これらの結果から、Ｎ １ｐａｓ
ｅｐｔもＡ−５６６２０も単独で用いた場合には、チメ
ロサールおよび本発明のＡ−５６６２０／ Ｎ １ｐａ
ｓｅｐｔ組合わぜ抗菌剤はど有効性を示さないことがわ
かる。本発明の組合わせ抗菌剤中のＡ−５６６２０およ
びＮ １ｐａｓｅｐｔの濃度は、Ａ−５６６２０または
Ｎ １ｐａｓｅｐｔを単独で抗菌剤として用いた場合の
わずかに半分であった。
ートＡ’（第１図）、コンジュゲートＢ（第２図）およ
びコンジュゲートｃ（第３図）中で増殖させた第１群の
微生物に対するＡ−５’６６２０、Ｎ １ｐａｓｅｐｔ
、チメロサールおよびＡ−５６６２０／Ｎ１ｐａｓｅｐ
ｔの抗菌活性を示す。これらの結果から、Ｎ １ｐａｓ
ｅｐｔもＡ−５６６２０も単独で用いた場合には、チメ
ロサールおよび本発明のＡ−５６６２０／ Ｎ １ｐａ
ｓｅｐｔ組合わぜ抗菌剤はど有効性を示さないことがわ
かる。本発明の組合わせ抗菌剤中のＡ−５６６２０およ
びＮ １ｐａｓｅｐｔの濃度は、Ａ−５６６２０または
Ｎ １ｐａｓｅｐｔを単独で抗菌剤として用いた場合の
わずかに半分であった。
コンジュゲートＡにおいて、Ａ−５６６２０は１．５対
数殺菌（全微生物の約９５％縮小）を示し、Ｎ １ｐａ
ｓｅｐｔは０．５未満の対数殺菌を示した。
数殺菌（全微生物の約９５％縮小）を示し、Ｎ １ｐａ
ｓｅｐｔは０．５未満の対数殺菌を示した。
抗菌剤のチメロサールの場合には、１４日までに最終的
に約０．５対数殺菌を示した。従って、Ａ゛−５６６２
０によって静真菌活性が示されたものの、これらのいず
れの抗菌剤も殺真菌活性を示さなかった。しかしながら
、本発明の組合わせ抗菌剤は３対数殺菌（すなわち９９
．９％殺菌）として殺真菌活性を示した。
に約０．５対数殺菌を示した。従って、Ａ゛−５６６２
０によって静真菌活性が示されたものの、これらのいず
れの抗菌剤も殺真菌活性を示さなかった。しかしながら
、本発明の組合わせ抗菌剤は３対数殺菌（すなわち９９
．９％殺菌）として殺真菌活性を示した。
コンジュゲートＢにおいては、Ａ−５６６２０は１４日
にわたって全微生物においてほとんど縮小を示さず、Ｎ
１ｐａｓｅｐｔは１，５対数殺菌を、チメロサールは
５対数殺菌をそれぞれ示した。本発明−２０＝ の組合わせ抗菌剤は、３対数殺菌、すなわち微生物の９
９．９％縮小を示した。ここでもキノロンおよびパラベ
ン自体は殺真菌作用を有さないのに、これらの組合わせ
である本発明の抗菌剤は殺真菌作用を示した。
にわたって全微生物においてほとんど縮小を示さず、Ｎ
１ｐａｓｅｐｔは１，５対数殺菌を、チメロサールは
５対数殺菌をそれぞれ示した。本発明−２０＝ の組合わせ抗菌剤は、３対数殺菌、すなわち微生物の９
９．９％縮小を示した。ここでもキノロンおよびパラベ
ン自体は殺真菌作用を有さないのに、これらの組合わせ
である本発明の抗菌剤は殺真菌作用を示した。
コンジュゲートＡおよびコンジュゲートＢに関して、コ
ンジュゲートＣは血清量が最も多く、５０％含んでいた
。この場合もＡ−５６６２０およびＮ １ｐａｓｅｐｔ
のいずれも０５より大きな対数殺菌を示さず、チメロサ
ールは約１．５対数殺菌を示したが、本発明の組合わせ
殺菌剤は９９．５％の殺菌、すなわち２，５対数の縮小
を示した。
ンジュゲートＣは血清量が最も多く、５０％含んでいた
。この場合もＡ−５６６２０およびＮ １ｐａｓｅｐｔ
のいずれも０５より大きな対数殺菌を示さず、チメロサ
ールは約１．５対数殺菌を示したが、本発明の組合わせ
殺菌剤は９９．５％の殺菌、すなわち２，５対数の縮小
を示した。
上記定義によれば、わずかにフンシュゲートＢにおける
チメロサールのみが殺真菌作用を示したことになる。し
かし、本発明の組合わせ抗菌剤は、コンジュゲートＡお
よびコンジュゲートＢにおいて静真菌作用を示したし、
コンジュゲートＣにおいても２５対数殺菌を示した。こ
れに対し、Ａ−５６６２０およびＮ １ｐａｓｅｐｔは
単独では静的云はなく、すなわち増殖を示した。
チメロサールのみが殺真菌作用を示したことになる。し
かし、本発明の組合わせ抗菌剤は、コンジュゲートＡお
よびコンジュゲートＢにおいて静真菌作用を示したし、
コンジュゲートＣにおいても２５対数殺菌を示した。こ
れに対し、Ａ−５６６２０およびＮ １ｐａｓｅｐｔは
単独では静的云はなく、すなわち増殖を示した。
失廊誕１−乙
微生物として第■群のもの（大腸菌、黄色ブドウ球菌お
よびシュードモナス・マルトフィリア）を用い、希釈液
としてはコンジュゲートＣのみを用いたほかは実施例１
と同様の方法で行った。コンシュケートＣを試験培地と
して選んたのは、血清レベルが高いからであった。第４
図は、コンノーケートＣ中で１４日間増殖させた第■群
微生物に対するＡ−５６６２０、Ｎ １ｐａｓｅｐｔ、
チメロサールおよびＡ ５６６２０／Ｎ１ｐａｓｅｐ
ｔの抗菌活性を示す。
よびシュードモナス・マルトフィリア）を用い、希釈液
としてはコンジュゲートＣのみを用いたほかは実施例１
と同様の方法で行った。コンシュケートＣを試験培地と
して選んたのは、血清レベルが高いからであった。第４
図は、コンノーケートＣ中で１４日間増殖させた第■群
微生物に対するＡ−５６６２０、Ｎ １ｐａｓｅｐｔ、
チメロサールおよびＡ ５６６２０／Ｎ１ｐａｓｅｐ
ｔの抗菌活性を示す。
この実験の結果は、フンシュケートＣのような高血清溶
液中では本発明の組合わせ抗菌剤Ａ−５６６２０／ Ｎ
１ｐａｓｅｐｔはチメロサールを含む他のいずれの被
験抗菌剤よりもはるかに有効であることを示している。
液中では本発明の組合わせ抗菌剤Ａ−５６６２０／ Ｎ
１ｐａｓｅｐｔはチメロサールを含む他のいずれの被
験抗菌剤よりもはるかに有効であることを示している。
Ａ−５６６２０は約２５対数殺菌を示し、Ｎ １ｐａｓ
ｅｐｔおよびチメロサールは約１５の対数殺菌を示した
が、本発明の組合わせ抗菌剤は約４２５対数殺菌を示し
た。本実施例では、本発明の組合わせ抗菌剤中の各成分
は、各成分を単独の抗菌剤として用いた場合の半分の濃
度でしか用いていないので、本発明の組合わせ抗菌剤か
他の３つの抗菌剤のいずれよりもはるかに強力な抗菌作
用を有することかわかる。抗菌剤の有効性に関しては、
細菌に対するときは殺菌性である場合のろを有効である
としているので、本発明の組合わせ抗菌剤のみかこの要
求を満たずことになる。
ｅｐｔおよびチメロサールは約１５の対数殺菌を示した
が、本発明の組合わせ抗菌剤は約４２５対数殺菌を示し
た。本実施例では、本発明の組合わせ抗菌剤中の各成分
は、各成分を単独の抗菌剤として用いた場合の半分の濃
度でしか用いていないので、本発明の組合わせ抗菌剤か
他の３つの抗菌剤のいずれよりもはるかに強力な抗菌作
用を有することかわかる。抗菌剤の有効性に関しては、
細菌に対するときは殺菌性である場合のろを有効である
としているので、本発明の組合わせ抗菌剤のみかこの要
求を満たずことになる。
夫輿習−ｙ
本発明の組合わせ抗菌剤の安定性を試験するために、イ
ンヒ用・ロ診断用アッセイキット中で試験した。Ａ
５６６２０／Ｎ１ｐａｓｅｐｔ抗菌剤を、アボット癌胎
児性抗原モノクローナルアッセイ試験キット中で用いた
。各キットには高コントロールおよび低コン！・ロール
か含まれており、コントロールには本発明の組合わせ抗
菌剤を含有さゼてその安定性について４箇月にわたって
試験した。これらのコントロールは、担体タンパク質に
よりバッファーマトリックス中に加えた細胞培養由来の
癌胎児性抗原、Ａ−５６６２０の濃度が５μｇ／ｍ（１
でＮ １ｌ）ａｓｅｐｔの濃度が０１％（ｗ／ｖ）のＡ
−５６６２０／ Ｎ １ｐａｔ、ｅｐｔからなっていた
。
ンヒ用・ロ診断用アッセイキット中で試験した。Ａ
５６６２０／Ｎ１ｐａｓｅｐｔ抗菌剤を、アボット癌胎
児性抗原モノクローナルアッセイ試験キット中で用いた
。各キットには高コントロールおよび低コン！・ロール
か含まれており、コントロールには本発明の組合わせ抗
菌剤を含有さゼてその安定性について４箇月にわたって
試験した。これらのコントロールは、担体タンパク質に
よりバッファーマトリックス中に加えた細胞培養由来の
癌胎児性抗原、Ａ−５６６２０の濃度が５μｇ／ｍ（１
でＮ １ｌ）ａｓｅｐｔの濃度が０１％（ｗ／ｖ）のＡ
−５６６２０／ Ｎ １ｐａｔ、ｅｐｔからなっていた
。
すへてのアッセイキット試薬は２〜８°Ｃで、参考試料
は一２０’Ｃで貯蔵した。毎月充分な量の試薬を取り、
癌胎児性抗原の検出のための適当な酵素イムノアッセイ
手順に用いた。酵素イムノアッセイの妥当性を確立する
ために、参考試料の有効性を基準として用いた。抗菌剤
を含むキットのいずれの成分に支障があっても、イムノ
アッセイにおいて許容し難い結果となるであろう。
は一２０’Ｃで貯蔵した。毎月充分な量の試薬を取り、
癌胎児性抗原の検出のための適当な酵素イムノアッセイ
手順に用いた。酵素イムノアッセイの妥当性を確立する
ために、参考試料の有効性を基準として用いた。抗菌剤
を含むキットのいずれの成分に支障があっても、イムノ
アッセイにおいて許容し難い結果となるであろう。
第５図は、下限の特定限界が約３．２μｇ／ｍｌであり
、上限の特定限界が約４ 、６ ｎｇ／ｒｎ（ｌである
ことを示している。低コントロールの安定性は、４箇月
の期間中維持された。
、上限の特定限界が約４ 、６ ｎｇ／ｒｎ（ｌである
ことを示している。低コントロールの安定性は、４箇月
の期間中維持された。
第６図に示すように、高コントロールの下限の特定限界
および上限の特定限界は、それぞれ約６７ 、１ ｎｇ
／ ｍＱおよび７９．９ｎ９／ｍｌであり、高コントロ
ールもまた４箇月の期間の間これらの境界内に止どまっ
た。コントロール中のいずれかの成分に支障をきたすと
、コントロールは上限の特定限＝２４− 界または下限の特定限界の外側へはみ出すてあろう。従
って、これらの結果から、コントロール中の抗菌剤およ
び他の成分は４箇月の期間中いずれも安定であった。
および上限の特定限界は、それぞれ約６７ 、１ ｎｇ
／ ｍＱおよび７９．９ｎ９／ｍｌであり、高コントロ
ールもまた４箇月の期間の間これらの境界内に止どまっ
た。コントロール中のいずれかの成分に支障をきたすと
、コントロールは上限の特定限＝２４− 界または下限の特定限界の外側へはみ出すてあろう。従
って、これらの結果から、コントロール中の抗菌剤およ
び他の成分は４箇月の期間中いずれも安定であった。
第１図は、第１群の微生物、コンジュゲートＡ１および
抗菌剤としてＡ−５６６２０、Ｎ １ｐａｓｅｐｔ。 チメロサールおよびＡ ５６６２０／Ｎ１ｐａｓｅｐ
ｔを用いた場合の、ＣＦＵ（コロニー形成単位）対数／
Ｍ（ｔの経口変化をプロットしたグラフ、第２図は、第
１群の微生物、コンジュゲートＢ、および抗菌剤として
Ａ−５６６２０、Ｎ １ｐａｓｅｐｔ。 チメロサールおよびＡ−５６６２０／Ｎ１ｐａｓｅｐｔ
を用いた場合の、ＣＦＵ対数／吋の経口変化をプロット
したグラフ、 第３図は、第１群の微生物、コンジユゲートＣ１および
抗菌剤としてＡ−５６６２０、Ｎ １ｐａｓｅｐｔ。 チメロサールおよびＡ ５６６２０／Ｎ１ｐａｓｅｐ
ｔを用いた場合の、ＣＦＵ対数対数７ｍ径日変化をプロ
、トしたグラフ、 第４図は、第■群の微生物、コンジュゲートＣ１および
抗菌剤としてＡ−５６６２０、Ｎ １ｐａｓｅｐｔ、チ
メロサールおよびＡ −５６６２０／ Ｎ １ｐａｓｅ
ｐｔを用いた場合の、ＣＦＵ対数／好の経日変化をプロ
ットしたグラフ、 第５図は、インビトロ診断キットの低コントロールの安
定性の経列変化をプロットしたグラフ、第６図は、イン
ビトロ診断キットの高コントロールの安定性の経列変化
をプロットしたグラフである。 特許出願人 アボット・ラボラトリーズ代理人弁理士青
山 葆 はか１名
抗菌剤としてＡ−５６６２０、Ｎ １ｐａｓｅｐｔ。 チメロサールおよびＡ ５６６２０／Ｎ１ｐａｓｅｐ
ｔを用いた場合の、ＣＦＵ（コロニー形成単位）対数／
Ｍ（ｔの経口変化をプロットしたグラフ、第２図は、第
１群の微生物、コンジュゲートＢ、および抗菌剤として
Ａ−５６６２０、Ｎ １ｐａｓｅｐｔ。 チメロサールおよびＡ−５６６２０／Ｎ１ｐａｓｅｐｔ
を用いた場合の、ＣＦＵ対数／吋の経口変化をプロット
したグラフ、 第３図は、第１群の微生物、コンジユゲートＣ１および
抗菌剤としてＡ−５６６２０、Ｎ １ｐａｓｅｐｔ。 チメロサールおよびＡ ５６６２０／Ｎ１ｐａｓｅｐ
ｔを用いた場合の、ＣＦＵ対数対数７ｍ径日変化をプロ
、トしたグラフ、 第４図は、第■群の微生物、コンジュゲートＣ１および
抗菌剤としてＡ−５６６２０、Ｎ １ｐａｓｅｐｔ、チ
メロサールおよびＡ −５６６２０／ Ｎ １ｐａｓｅ
ｐｔを用いた場合の、ＣＦＵ対数／好の経日変化をプロ
ットしたグラフ、 第５図は、インビトロ診断キットの低コントロールの安
定性の経列変化をプロットしたグラフ、第６図は、イン
ビトロ診断キットの高コントロールの安定性の経列変化
をプロットしたグラフである。 特許出願人 アボット・ラボラトリーズ代理人弁理士青
山 葆 はか１名
Claims (5)
- （１）（ａ）下記一般式（ I ）または（II）：▲数式
、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ
ります▼ （ I ）（II） （式中、Ｒはシクロプロピル基、エチル基、２−フルオ
ロエチル基、ｐ−フルオロフェニル基およびｏ，ｐ−ジ
フルオロフェニル基よりなる群から選ばれた基；ＸはＣ
Ｈ、ＣＦ、ＣＣｌおよびＮよりなる群から選ばれた基；
ＹはＯ、ＳおよびＣＨ＿２よりなる群から選ばれた基；
Ｚはピペラジニル基、４−メチルピペラジン−１−イル
基、３−メチルピペラジン−１−イル基、３−アミノピ
ロリジン−１−イル基、２−メチル−４−アミノピロリ
ジン−１−イル基、ピロリル基およびイミダゾリル基よ
りなる群から選ばれた基である）で示されるアリール−
フルオロキノロン、およびその塩よりなる群から選ばれ
た少なくとも１種の化合物、および （ｂ）下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ’はＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、Ｃ＿３Ｈ＿７
、Ｃ＿４Ｈ＿９、Ｃ＿７Ｈ＿１＿５および（Ｃ＿６Ｈ＿
５）ＣＨ＿２よりなる群から選ばれた基である）で示さ
れるｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、および
その塩よりなる群から選ばれた少なくとも１種の化合物 を含有することを特徴とする抗菌剤。 - （２）アリール−フルオロキノロンを約０．０３μｇ／
ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌの濃度で、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸アルキルエステルを約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０
．２％（ｗ／ｖ）の濃度でそれぞれ含有する請求項（１
）記載の抗菌剤。 - （３）成分（ａ）のアリール−フルオロキノロンが、一
般式（ I ）においてＲがｐ−フルオロフェニル基、Ｘ
がＣＨ基、Ｚがピペラジニル基である化合物であり、成
分（ｂ）のｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステルが
、約６５〜約７０％（ｗ／ｗ）のｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチル、約１５〜約２０％（ｗ／ｗ）のｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エチルおよび約１０〜１５％（ｗ／ｗ）のｐ
−ヒドロキシ安息香酸プロピルからなる混合物である請
求項（１）記載の抗菌剤。 - （４）アリール−フルオロキノロンを約５μｇ／ｍｌの
濃度で、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステルを約
０．１％（ｗ／ｖ）の濃度でそれぞれ含有する請求項（
３）記載の抗菌剤。 - （５）血清診断用キットの試薬およびコントロール中の
細菌および真菌の抑制方法であって、請求項（１）記載
の抗菌剤を、細菌および真菌の増殖を抑制するための有
効量で該試薬およびコントロールに加えることを特徴と
する方法。
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