JPH01290633A - 化学塞栓療法剤 - Google Patents
化学塞栓療法剤Info
- Publication number
- JPH01290633A JPH01290633A JP63119154A JP11915488A JPH01290633A JP H01290633 A JPH01290633 A JP H01290633A JP 63119154 A JP63119154 A JP 63119154A JP 11915488 A JP11915488 A JP 11915488A JP H01290633 A JPH01290633 A JP H01290633A
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- Japan
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- chemical
- coarse
- carcinostatic
- crystals
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、難溶解性制癌剤の粗大結晶よりなる化学塞栓
療法剤に関する。
療法剤に関する。
（従来技術）
癌化学療法は、近年、経動脈的塞栓術を中心として、多
岐にわたる方法が試みられている。
岐にわたる方法が試みられている。
この際、殆ど全ての治療実験に於て用いられる材料は、
制癌剤に何等かの成型素材を加えて製剤化し、長期間の
徐放性を付与した製剤である。素材としては、生分解性
物質として、リボゾーム（リン脂質）、ゼラチン、コラ
−ケン、澱粉架橋体、ポリＤＬ−乳酸、ゲルフオーム、
及び血清アルブミン架橋体等が用いられる。また生分解
性物質としては、エチルセルロース、シリコン、ポリビ
ニルアルコール、ポリエチレン、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキプロビルメチルセルロース、脂肪酸モ
ノグリセリド、脂肪酸プロピレングリコールモノエステ
ル、スチールコイル、オレイン酸エチル、ポリエステル
、ポリアミド、ポリウレタンポリアクリロニトリル、ポ
リアクリルアミド、ポリアクリルサンエステル、ポリプ
ロピレン、及びポリ塩化ビニール等が用いられる。
制癌剤に何等かの成型素材を加えて製剤化し、長期間の
徐放性を付与した製剤である。素材としては、生分解性
物質として、リボゾーム（リン脂質）、ゼラチン、コラ
−ケン、澱粉架橋体、ポリＤＬ−乳酸、ゲルフオーム、
及び血清アルブミン架橋体等が用いられる。また生分解
性物質としては、エチルセルロース、シリコン、ポリビ
ニルアルコール、ポリエチレン、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキプロビルメチルセルロース、脂肪酸モ
ノグリセリド、脂肪酸プロピレングリコールモノエステ
ル、スチールコイル、オレイン酸エチル、ポリエステル
、ポリアミド、ポリウレタンポリアクリロニトリル、ポ
リアクリルアミド、ポリアクリルサンエステル、ポリプ
ロピレン、及びポリ塩化ビニール等が用いられる。
これらの素材を用いた製剤の形態としては、マイクロカ
プセル、マイクロスフェア−、ナノカプセル、とドロゲ
ル粒子、粉粒体、繊維集合体、フィルム、シート、針、
及びスポンジ等が挙げられる。これまでの治療実験の試
みとしては、例えばエチルセルロースマイクロカプセル
やアルブミン小球体を始めとして、肝臓や腎臓の悪性腫
瘍の化学塞栓療法は比較的良好な成績を示している。
プセル、マイクロスフェア−、ナノカプセル、とドロゲ
ル粒子、粉粒体、繊維集合体、フィルム、シート、針、
及びスポンジ等が挙げられる。これまでの治療実験の試
みとしては、例えばエチルセルロースマイクロカプセル
やアルブミン小球体を始めとして、肝臓や腎臓の悪性腫
瘍の化学塞栓療法は比較的良好な成績を示している。
（発明が解決しようどする課題）
しかしながら、これらの製剤を動脈内に注入した場合、
生体組織内に存在して、生分解性素材は多種の分解代謝
物を生成し、その毒性の確認が殆ど全ての素材について
成されていない現状、及び生分解性素材では、永久に不
必要な異物としてＩＡ留し、その長期安全性の保証が成
されていない現状の下では、未だ実用化は困難である。
生体組織内に存在して、生分解性素材は多種の分解代謝
物を生成し、その毒性の確認が殆ど全ての素材について
成されていない現状、及び生分解性素材では、永久に不
必要な異物としてＩＡ留し、その長期安全性の保証が成
されていない現状の下では、未だ実用化は困難である。
また、技術的には、制癌剤の含有率が低く、多量の生体
異物である素材の投与を必要とする事等、非常に多くの
課題が存在している。
異物である素材の投与を必要とする事等、非常に多くの
課題が存在している。
（課題を解決する為の手段）
臨床応用を図る上で、従来の化学塞栓療法が抱えている
多くの課題を解決する手段として、本発名者等は、制癌
剤の投与に際し、製剤化の素材を用いる事無く、制癌剤
単独の物理化学的性質を活用する方法を検討した。
多くの課題を解決する手段として、本発名者等は、制癌
剤の投与に際し、製剤化の素材を用いる事無く、制癌剤
単独の物理化学的性質を活用する方法を検討した。
難溶解性の制癌剤の結晶について、その粒子径を選択す
る事により、その溶解速度を調節し、結晶状態のフラク
ションは生体組織において塞栓効果を１．溶解したフラ
クションは制癌作用を発揮し、これらの両面の競合によ
り、化学塞栓療法剤と成すものである。
る事により、その溶解速度を調節し、結晶状態のフラク
ションは生体組織において塞栓効果を１．溶解したフラ
クションは制癌作用を発揮し、これらの両面の競合によ
り、化学塞栓療法剤と成すものである。
即ち、本発明は平均粒子径が約１０〜１５００μｍであ
り、３７℃の水への溶解度が５賢／賢％以下の難水溶性
制癌剤の粗大結晶よりなる化学塞栓療法剤に関するもの
である。
り、３７℃の水への溶解度が５賢／賢％以下の難水溶性
制癌剤の粗大結晶よりなる化学塞栓療法剤に関するもの
である。
本発明で用いられる制癌剤は水に対する溶解度が、３７
℃に於て約５％以下、より好ましくは３％以下、更に好
ましくは１％以下の難溶性であれば、その殆どが対象と
なる。より具体的には、シスプラチンを始めとする白金
錯体化合物、エトポシド及びその類縁化合物、アドリア
マイシン及びその類縁化合物、マイトマイシン、シトシ
ンアラビノシド、プレオマイシン等の脂肪酸誘導体、５
−ＦＵの難溶性誘導体、及び塩基性制癌剤の難溶性塩類
等が例として挙げられる。
℃に於て約５％以下、より好ましくは３％以下、更に好
ましくは１％以下の難溶性であれば、その殆どが対象と
なる。より具体的には、シスプラチンを始めとする白金
錯体化合物、エトポシド及びその類縁化合物、アドリア
マイシン及びその類縁化合物、マイトマイシン、シトシ
ンアラビノシド、プレオマイシン等の脂肪酸誘導体、５
−ＦＵの難溶性誘導体、及び塩基性制癌剤の難溶性塩類
等が例として挙げられる。
各薬剤の結晶の大きさは、投与ルート、投与量、及び必
要とする持続放出時間等の治療目的に応じて調節される
。実際の投与技術上は、例えば、生理食塩液に分散させ
て、任官の太さの注射針を自由に通針する大きさである
必要がある。この場合の目安としては、 １０〜１５０
０μｍより好ましくは２０〜９００μｍ５更に好ましく
は５０〜８００μｍ程度の範囲の粒子径が望ましい。
要とする持続放出時間等の治療目的に応じて調節される
。実際の投与技術上は、例えば、生理食塩液に分散させ
て、任官の太さの注射針を自由に通針する大きさである
必要がある。この場合の目安としては、 １０〜１５０
０μｍより好ましくは２０〜９００μｍ５更に好ましく
は５０〜８００μｍ程度の範囲の粒子径が望ましい。
なお、本発明の様に、粗大結晶を用いる事は、即、制癌
剤のより化学的純度が高い品質を用いる利点ともなる。
剤のより化学的純度が高い品質を用いる利点ともなる。
一方、例えば、動性するなど、脈管に注入する治療方法
から、結晶の調製は無菌操作下で行い、かつ、発熱性物
質や変異原性物質の混入を避ける必要がある。
から、結晶の調製は無菌操作下で行い、かつ、発熱性物
質や変異原性物質の混入を避ける必要がある。
本発明の粗大結晶を製造するには、通常の工業的な結晶
の析出条件とは異なった製造条件を必要とする。即ち、
再結晶の際に、自然冷却又は室温（少なくとも２０ ’
Ｃ）以上に保温しつつ、長時間かけて結晶の成長を促す
操作が必須である。
の析出条件とは異なった製造条件を必要とする。即ち、
再結晶の際に、自然冷却又は室温（少なくとも２０ ’
Ｃ）以上に保温しつつ、長時間かけて結晶の成長を促す
操作が必須である。
（発明の効果）
後記、実施例１の製剤を用い次の実験を行った（１）、
溶出速度試験（ｉｎ−ｖｉｔｒｏ）車量結晶１０ｍｇを
３７℃の生理食塩液５ｍｌに分散し、１時間毎にシスプ
ラチンの溶出量を測定した。その結果、各時間毎の溶出
量は約８００〜１４００μｇ ／ ｍ ｌの範囲であり
、８時間後に飽和濃度に達した。
溶出速度試験（ｉｎ−ｖｉｔｒｏ）車量結晶１０ｍｇを
３７℃の生理食塩液５ｍｌに分散し、１時間毎にシスプ
ラチンの溶出量を測定した。その結果、各時間毎の溶出
量は約８００〜１４００μｇ ／ ｍ ｌの範囲であり
、８時間後に飽和濃度に達した。
次に、ポリエチレン製細管に車量結晶１０ｍｇを充てん
し、これをリンゲル液１０ｍ１入り試験かんに浸漬した
。以後、３０分毎に、この結晶入りポリエチレン管を次
々と新しいリンゲル液１０ｍｌに移し替えて、各時間毎
のリンゲル液中のシスプラチンの濃度を測定した。その
結果、各時間毎の濃度は４０〜５０μｇ ／ ｍ ｌの
範囲で２４時間後迄はぼ一定であった。
し、これをリンゲル液１０ｍ１入り試験かんに浸漬した
。以後、３０分毎に、この結晶入りポリエチレン管を次
々と新しいリンゲル液１０ｍｌに移し替えて、各時間毎
のリンゲル液中のシスプラチンの濃度を測定した。その
結果、各時間毎の濃度は４０〜５０μｇ ／ ｍ ｌの
範囲で２４時間後迄はぼ一定であった。
以上の様に、本発明の実施例１で調製されたシスプラチ
ン粗結晶は極めて徐放性かつ時間に対して一定の溶出量
を示した。
ン粗結晶は極めて徐放性かつ時間に対して一定の溶出量
を示した。
（２）犬への投与試験（ｉｎ−ｖｉｖｏ）下顎偏平上皮
癌担癌マルチーズ犬（♂、７ Ｋｇ）に２ｍｇ／ｋｇの
投与量で、本発明のシスプラチン粗結晶を生理食塩液に
分散し、所属動脈に動性した。
癌担癌マルチーズ犬（♂、７ Ｋｇ）に２ｍｇ／ｋｇの
投与量で、本発明のシスプラチン粗結晶を生理食塩液に
分散し、所属動脈に動性した。
１）、抗腫瘍効果
結果を表１に示す。
（表１）
表１に示した様に、腫瘍体積は、コントロール（薬剤非
投与群）に対して２７日後に約８０％に減少していた。
投与群）に対して２７日後に約８０％に減少していた。
２）、血中濃度
血中濃度は、投与後、１．２．３及び４日の時点で各々
０．３９、ｏ、２７．０．２３、及び０．１９ｇｇ ／
ｍ ｌと極めて定常的な値を示した。
０．３９、ｏ、２７．０．２３、及び０．１９ｇｇ ／
ｍ ｌと極めて定常的な値を示した。
これらの結果は、粗結晶が腫瘍組織及び血管に滞留して
シスプラチンが持続放出され、腫瘍が徐々に縮小され、
化学塞栓剤としての効果を示しているものである。
シスプラチンが持続放出され、腫瘍が徐々に縮小され、
化学塞栓剤としての効果を示しているものである。
本発明の化学塞栓療法剤は、以上に述べた様に、血管を
通じて癌腫及び肉腫組織への到達、及び、栄養血管内部
に留まる事による迅速な血管の閉塞の両面から腫瘍の壊
死を早め治療を確実にする事を目的としている。従って
、制癌剤の溶出速度も極めて徐放性、かつ各時間毎の溶
出量が一定している事が望ましい。難溶性制癌剤粗大結
晶は粒度分布の影響も作用して、比較的長期間に渡って
一定量の溶出が認められ、癌化学療法剤として優れた性
能を持つものである。
通じて癌腫及び肉腫組織への到達、及び、栄養血管内部
に留まる事による迅速な血管の閉塞の両面から腫瘍の壊
死を早め治療を確実にする事を目的としている。従って
、制癌剤の溶出速度も極めて徐放性、かつ各時間毎の溶
出量が一定している事が望ましい。難溶性制癌剤粗大結
晶は粒度分布の影響も作用して、比較的長期間に渡って
一定量の溶出が認められ、癌化学療法剤として優れた性
能を持つものである。
（実施例）
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
実施例 １゜
シスプラチン１．２５ｇを０．１Ｎ−塩酸１００ｍ１に
加え、８５℃にて溶解させる。溶液を熱時０．２２μｍ
のミリポアフィルタ−でろ過して除菌し、約３時間を要
して室温（２０〜２５℃）に冷却し、更に一夜放置する
。析出した粗大結晶をろ取し、３ｍｌのエタノールで洗
浄後、真空乾燥する。以上により得られた結晶の大きさ
は約９〜１５２０μｍ、最頻粒径は約２２０〜４６０μ
ｍであった。
加え、８５℃にて溶解させる。溶液を熱時０．２２μｍ
のミリポアフィルタ−でろ過して除菌し、約３時間を要
して室温（２０〜２５℃）に冷却し、更に一夜放置する
。析出した粗大結晶をろ取し、３ｍｌのエタノールで洗
浄後、真空乾燥する。以上により得られた結晶の大きさ
は約９〜１５２０μｍ、最頻粒径は約２２０〜４６０μ
ｍであった。
実施例 ２゜
エトポシド１ｇを１５ｍｌのポリエチレングリコール４
００に溶解し、この溶液に、５０ ’Ｃで加懸下に、注
射用蒸溜水１００ｍ１を加えて粗大結晶を析出させる。
００に溶解し、この溶液に、５０ ’Ｃで加懸下に、注
射用蒸溜水１００ｍ１を加えて粗大結晶を析出させる。
次に、４時間を要して徐々に冷却し、室温（２０〜２５
℃）で−夜放置後、ろ取し常温で通風乾燥する。以上に
より、約１５〜１０００μｍ、平均粒子径約３５０μｍ
の結晶を得る。
℃）で−夜放置後、ろ取し常温で通風乾燥する。以上に
より、約１５〜１０００μｍ、平均粒子径約３５０μｍ
の結晶を得る。
（１）溶出試験（ｉｎ−ｖｉｔｒｏ）
本発明の結晶１０ｍｇをガーゼに包み、これを、１０ｍ
１のリンゲル液入り試験管に浸漬する。
１のリンゲル液入り試験管に浸漬する。
各６時間毎に順次新しい試験管に移し替えた後、各試験
管内のリンゲル液中に溶出したエトポシドの濃度を測定
した。その結果、１２０時間時間窓したが、濃度は、約
９〜１１μｍでほぼ一定であった。この際、結晶は、ガ
ーゼの中で、殆ど変わらぬ外観を示した。
管内のリンゲル液中に溶出したエトポシドの濃度を測定
した。その結果、１２０時間時間窓したが、濃度は、約
９〜１１μｍでほぼ一定であった。この際、結晶は、ガ
ーゼの中で、殆ど変わらぬ外観を示した。
Claims (1)
- 平均粒子径が１０〜１５００μｍであり、３７℃の水へ
の溶解度が５Ｗ／Ｗ％以下の難溶解性制癌剤の粗大結晶
よりなる化学塞栓療法剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63119154A JP2657393B2 (ja) | 1988-05-18 | 1988-05-18 | 化学塞栓療法剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63119154A JP2657393B2 (ja) | 1988-05-18 | 1988-05-18 | 化学塞栓療法剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01290633A true JPH01290633A (ja) | 1989-11-22 |
| JP2657393B2 JP2657393B2 (ja) | 1997-09-24 |
Family
ID=14754258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63119154A Expired - Lifetime JP2657393B2 (ja) | 1988-05-18 | 1988-05-18 | 化学塞栓療法剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2657393B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997030969A1 (de) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmazeutische mittel enthaltend perfluoralkylhaltige metallkomplexe und ihre verwendung in der tumortherapie und interventionellen radiologie |
| JP2010518088A (ja) * | 2007-02-09 | 2010-05-27 | ポニアード ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | カプセル化されたピコプラチン |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5832029A (ja) * | 1979-10-02 | 1983-02-24 | ブリストル―マイヤーズ スクイブ カンパニー | 製薬組成物およびその製法 |
-
1988
- 1988-05-18 JP JP63119154A patent/JP2657393B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5832029A (ja) * | 1979-10-02 | 1983-02-24 | ブリストル―マイヤーズ スクイブ カンパニー | 製薬組成物およびその製法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997030969A1 (de) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmazeutische mittel enthaltend perfluoralkylhaltige metallkomplexe und ihre verwendung in der tumortherapie und interventionellen radiologie |
| JP2010518088A (ja) * | 2007-02-09 | 2010-05-27 | ポニアード ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | カプセル化されたピコプラチン |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2657393B2 (ja) | 1997-09-24 |
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