JPH01290674A - アゼチジニル誘導体 - Google Patents
アゼチジニル誘導体Info
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- JPH01290674A JPH01290674A JP1084631A JP8463189A JPH01290674A JP H01290674 A JPH01290674 A JP H01290674A JP 1084631 A JP1084631 A JP 1084631A JP 8463189 A JP8463189 A JP 8463189A JP H01290674 A JPH01290674 A JP H01290674A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌活性を有し
、経口吸収の良好な新規アゼチジニル誘導体、すなわち
、（３Ｓ （Ｚ） ） −３−［（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキ
ソエトキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ）−２，２−ジ
メチル−４−オキソ−１−アゼチジニルスルフエートに
関スル。
、経口吸収の良好な新規アゼチジニル誘導体、すなわち
、（３Ｓ （Ｚ） ） −３−［（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキ
ソエトキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ）−２，２−ジ
メチル−４−オキソ−１−アゼチジニルスルフエートに
関スル。
従来技術
米国特許第４２５２８０２号（１９８１手２月２４日特
許）に、式： ％式％ 〔式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素また
はメチル、Ｒは水素、アルキルまたはアルキルフェニル
である〕 のアシルアミノ置換基を有するセファロスポリン杭先物
質が記載されている。
許）に、式： ％式％ 〔式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素また
はメチル、Ｒは水素、アルキルまたはアルキルフェニル
である〕 のアシルアミノ置換基を有するセファロスポリン杭先物
質が記載されている。
米国特許第４３３７１９７号（１９８２年６月２９日特
許）および第４５３３６６０号（１９８５手８月６日特
許）に、抗菌活性を有する〇−硫酸化β−ラクタムヒド
ロキサム酸頌が記載され、これらの中で好ましい化合物
は下記式で示される。
許）および第４５３３６６０号（１９８５手８月６日特
許）に、抗菌活性を有する〇−硫酸化β−ラクタムヒド
ロキサム酸頌が記載され、これらの中で好ましい化合物
は下記式で示される。
米国特許第４６３８０６１号（１９８７年１月２０日特
許）および第４６９４０８３号（１９８７手９月１５日
特許）に、抗菌剤として〔３Ｓ（Ｚ）〕−２−［（（１
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（［２，２−
ジメチル−４−オキソ−（スルホオキシ）−３−アゼチ
ジニル］アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オ
キシ〕酢酸の医薬的に許ｄしうる塩が記載され、これは
他の〇−硫酸化β−ラクタムヒドロキサム酸類と比較し
て、咄乳劾物において優れた経口吸収特性を有し、同時
に、臨床中β−ラクタム抵抗を起すβ−ラクタマーゼ酵
素に対する安定性および化学安定性も改良されている。
許）および第４６９４０８３号（１９８７手９月１５日
特許）に、抗菌剤として〔３Ｓ（Ｚ）〕−２−［（（１
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（［２，２−
ジメチル−４−オキソ−（スルホオキシ）−３−アゼチ
ジニル］アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オ
キシ〕酢酸の医薬的に許ｄしうる塩が記載され、これは
他の〇−硫酸化β−ラクタムヒドロキサム酸類と比較し
て、咄乳劾物において優れた経口吸収特性を有し、同時
に、臨床中β−ラクタム抵抗を起すβ−ラクタマーゼ酵
素に対する安定性および化学安定性も改良されている。
米国特許第４６３８０６０号（ｉ９８７手１月２０日特
許）に、式： ％式％ 〔式中、Ｒｇはアシル、ｎおよびｍはそれぞれ独立して
、１．２または３でかっＸはａｍ炭素−炭素結合；ｎお
よびｍはそれぞれ独立して、１．２．３または°４、ｎ
＋ｍ≦５でかつＸは−０−１ＯＯ ぞれ独立して、１．２または３、ｎ＋ｍ≦４でかル、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、カルバモ
イルオキシ、アルカ／イルアミノまは水素、アルキル、
アリール、アルカ／イルまたはカルバモイルである）；
ｎおよびｍはそれぞれ独立して、１または２、ｎ＋ｍ≦
３でかつＸははアリールである）；またはｎおよびｍは
それぞれ１でかつｘは−Ｓ −ＣＨ２−８−１で示され
、抗菌活性を有する〇−硫酸化β−ラクタムヒドロキサ
ム酸類およびこれらの医薬的に許容しつる塩が記載され
ている。好ましいアシルは、下記式で示される。
許）に、式： ％式％ 〔式中、Ｒｇはアシル、ｎおよびｍはそれぞれ独立して
、１．２または３でかっＸはａｍ炭素−炭素結合；ｎお
よびｍはそれぞれ独立して、１．２．３または°４、ｎ
＋ｍ≦５でかつＸは−０−１ＯＯ ぞれ独立して、１．２または３、ｎ＋ｍ≦４でかル、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、カルバモ
イルオキシ、アルカ／イルアミノまは水素、アルキル、
アリール、アルカ／イルまたはカルバモイルである）；
ｎおよびｍはそれぞれ独立して、１または２、ｎ＋ｍ≦
３でかつＸははアリールである）；またはｎおよびｍは
それぞれ１でかつｘは−Ｓ −ＣＨ２−８−１で示され
、抗菌活性を有する〇−硫酸化β−ラクタムヒドロキサ
ム酸類およびこれらの医薬的に許容しつる塩が記載され
ている。好ましいアシルは、下記式で示される。
〔式中、Ｙ□およびＹ２はそれぞれ独立して水素または
メチル、またはＹ□とＹ２はそれらが結合する炭素原子
と合してシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペ
ンチル、およびＹ３はヒドロキシ、アミノまたはヒドロ
キシアミノである〕米国特許第４６８４７２２号（１９
８７手８月４日特許）に、式： 〔式中、ＲｋおよびＲｍは同一もしくは異なって水素ま
たはアルキル、またはＲｋとＲｍは合して−（ＣＨ２）
ｎ−（ここで、ｎは２．３．４または５である）、およ
びＲおよびＲ８は同一もしくは異なって水素または炭素
数１〜３のアルキルである］ で示され、抗菌活性を有する〇−硫酸化β−ラクタムヒ
ドロキサム酸頌およびこれらの医薬的に許容しうる塩が
記載されている。
メチル、またはＹ□とＹ２はそれらが結合する炭素原子
と合してシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペ
ンチル、およびＹ３はヒドロキシ、アミノまたはヒドロ
キシアミノである〕米国特許第４６８４７２２号（１９
８７手８月４日特許）に、式： 〔式中、ＲｋおよびＲｍは同一もしくは異なって水素ま
たはアルキル、またはＲｋとＲｍは合して−（ＣＨ２）
ｎ−（ここで、ｎは２．３．４または５である）、およ
びＲおよびＲ８は同一もしくは異なって水素または炭素
数１〜３のアルキルである］ で示され、抗菌活性を有する〇−硫酸化β−ラクタムヒ
ドロキサム酸頌およびこれらの医薬的に許容しうる塩が
記載されている。
本発明は、［３Ｓ（Ｚ）〕−３−〔〔（２−アミノ−４
−チアゾリル）〔〔２−（ヒドロキシアミノ）−２−オ
キソエトキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ］−２，２−
ジメチル−４−オキソ−１−アゼチジニルスルフエート
およびその医薬的に許容しうる塩を提供するものであり
、これらはグラム陽性菌およびグラム陰性菌活性を有し
、経口吸収が良好である。
−チアゾリル）〔〔２−（ヒドロキシアミノ）−２−オ
キソエトキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ］−２，２−
ジメチル−４−オキソ−１−アゼチジニルスルフエート
およびその医薬的に許容しうる塩を提供するものであり
、これらはグラム陽性菌およびグラム陰性菌活性を有し
、経口吸収が良好である。
本発明の（３Ｓ（Ｚ）〕−３−〔〔（２−アミノ−４−
チアゾリル）〔〔２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキ
ソエトキシ］イミノ］アセチル】アミノ］−２．２−ジ
メチルー４−オキソ−１−アゼチジニルスルフエートや
その医薬的に許容しつる塩を用いて、哺乳動物、たとえ
ば家畜（イヌ、ネコ、ウマなど）およびヒトのグラム陽
性菌およびグラム陰性菌感染に対抗することができる。
チアゾリル）〔〔２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキ
ソエトキシ］イミノ］アセチル】アミノ］−２．２−ジ
メチルー４−オキソ−１−アゼチジニルスルフエートや
その医薬的に許容しつる塩を用いて、哺乳動物、たとえ
ば家畜（イヌ、ネコ、ウマなど）およびヒトのグラム陽
性菌およびグラム陰性菌感染に対抗することができる。
本発明化合物は特て経口投与に好適であるが、従来より
ペニシリン類やセファロスポリン頚を感染部位へ付与す
るのに用いられている全ての投与型式も意図される。
ペニシリン類やセファロスポリン頚を感染部位へ付与す
るのに用いられている全ての投与型式も意図される。
哺乳動物のグラム陽性菌およびグラム陰性菌感染に対抗
するため、（３Ｓ （Ｚ） ） −３−〔〔（２−アミ
ノ−４−チアゾリル） Ｃ（２−（ヒドロキシアミノ）
−２−オキソエトキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ］−
２，２−ジメチル−４−オキソ−１−アゼチジニルスル
フエートまたはその医薬的に許容しうる塩を、感染治療
に有効量で、これを必要とする哺乳動物に投与すること
ができる。勿論。
するため、（３Ｓ （Ｚ） ） −３−〔〔（２−アミ
ノ−４−チアゾリル） Ｃ（２−（ヒドロキシアミノ）
−２−オキソエトキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ］−
２，２−ジメチル−４−オキソ−１−アゼチジニルスル
フエートまたはその医薬的に許容しうる塩を、感染治療
に有効量で、これを必要とする哺乳動物に投与すること
ができる。勿論。
投与量は感染程度の厳しさに左右されるが、通常。
成人の場合的０．５〜８ｙ／日が適当である。
経口投与の場合、（３Ｓ （Ｚ） ） −３−［（（２
−アミノ−４−チアゾリル）〔〔２−（ヒドロキシアミ
ノ）−２−オキソエトキシ］イミノ〕アセチル〕アミノ
］−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−アゼチジニル
スルフエートまたはその医薬的に許容しうる塩を、錠剤
、カプセル剤、または水性ビクルの溶液もしくは懸濁液
として配合することができる。
−アミノ−４−チアゾリル）〔〔２−（ヒドロキシアミ
ノ）−２−オキソエトキシ］イミノ〕アセチル〕アミノ
］−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−アゼチジニル
スルフエートまたはその医薬的に許容しうる塩を、錠剤
、カプセル剤、または水性ビクルの溶液もしくは懸濁液
として配合することができる。
本発明の医薬的に許容しつる塩としては、無機および有
機カチオンで形成される塩基性塩が包含される。かかる
塩として、たとえばアンモニウム塩、アルカリ金属塩（
ナトリウム塩およびカリウム塩など）、アルカリ土類金
属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩など）および
ジシクロヘキシルアミン、ベンザチン、ヒドラバミン、
Ｎ−メチルーＤ−グルカミンおよびコリンなどの有機塩
基から誘導される塩が挙げられる。また「医薬的に許容
しうる塩」の中には、シイツタ−イオン（内部塩）も含
まれる。
機カチオンで形成される塩基性塩が包含される。かかる
塩として、たとえばアンモニウム塩、アルカリ金属塩（
ナトリウム塩およびカリウム塩など）、アルカリ土類金
属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩など）および
ジシクロヘキシルアミン、ベンザチン、ヒドラバミン、
Ｎ−メチルーＤ−グルカミンおよびコリンなどの有機塩
基から誘導される塩が挙げられる。また「医薬的に許容
しうる塩」の中には、シイツタ−イオン（内部塩）も含
まれる。
本発明化合物の製造について、下記実施例で詳述するが
、該化合物はラセミ混合物の一成分として、またキラル
物質として製造されている。
、該化合物はラセミ混合物の一成分として、またキラル
物質として製造されている。
実施例１
〔３±（ｚ））−ａ−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）〔〔２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエトキ
シ］イミノ〕アセチル〕アミノ〕−２，２−ジメチル−
４−オキソ−１−アゼチジニルスルフエートの製造−− Ａ）〔３±（ｚ） ］ −３−〔〔（２−アミノ−４−
チアゾリル”）（［２−（トリフェニルメトキシ）アミ
ノ〕−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチル〕アミノ
）−２，２−ジメチル−４−オキソー１−アゼチジニル
スルフエート・モノカリウム塩乾燥ジクロロメタン（ｌ
ｒｎｅ）中の（３±）−３−［（１−ブチルオキシカル
ボニル）アミノ］−４−オキソー２．２−ジメチル−１
−アゼチジニルスルフエート・カリウム４（１７４■、
０．７５ミリモル、米国特許第４６３８０６１号（１９
８７年１目２０日特許）参照）の溶液に、アニソール（
０，３ｍｅ ）を加える。アルゴン下−１０℃に冷却後
、トリフルオロ酢酸（１，３ｒｎｅ）を加える。反応混
合物を−１０〜−５℃で１時間攪拌する。トルエンを加
え、混合物を１５℃で減圧濃縮して残渣を得る。これを
ヘキサンと共に２回トリチュレートして、白色固体の（
３±）−３−アミノ−４−オキソ−２，２−ジメチル−
１−アゼチジニルスルフエートを得、使用するまで一７
８℃で貯蔵する。
ル）〔〔２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエトキ
シ］イミノ〕アセチル〕アミノ〕−２，２−ジメチル−
４−オキソ−１−アゼチジニルスルフエートの製造−− Ａ）〔３±（ｚ） ］ −３−〔〔（２−アミノ−４−
チアゾリル”）（［２−（トリフェニルメトキシ）アミ
ノ〕−２−オキソエトキシ］イミノ］アセチル〕アミノ
）−２，２−ジメチル−４−オキソー１−アゼチジニル
スルフエート・モノカリウム塩乾燥ジクロロメタン（ｌ
ｒｎｅ）中の（３±）−３−［（１−ブチルオキシカル
ボニル）アミノ］−４−オキソー２．２−ジメチル−１
−アゼチジニルスルフエート・カリウム４（１７４■、
０．７５ミリモル、米国特許第４６３８０６１号（１９
８７年１目２０日特許）参照）の溶液に、アニソール（
０，３ｍｅ ）を加える。アルゴン下−１０℃に冷却後
、トリフルオロ酢酸（１，３ｒｎｅ）を加える。反応混
合物を−１０〜−５℃で１時間攪拌する。トルエンを加
え、混合物を１５℃で減圧濃縮して残渣を得る。これを
ヘキサンと共に２回トリチュレートして、白色固体の（
３±）−３−アミノ−４−オキソ−２，２−ジメチル−
１−アゼチジニルスルフエートを得、使用するまで一７
８℃で貯蔵する。
１ ｍｅのジメチルホルムアミド中の（Ｚ） −２−ア
ミノ−α−〔〔〔〔〔〔（トリフェニルメチル）オキシ
〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕オキシ〕イミノ〕−４
−チアゾール酢酸（２５１”ｌ’ｊ、０．５ミリモル）
の溶液に、トリエチルアミン（５０，６η、０．５ミリ
モル）を加える。−３０℃に冷却後、ジフェニルクロロ
ホスフェート（１３４■、０゜５ミＩＪモル）を加える
。反応混き物を一３０℃で１時間攪拌して、混合無水物
を形成する。（３±）−３−アミノ−４−オキソ−２，
２−ジメチル−１−アゼチジニルスルフエートを１ｆｆ
ｌｅのジメチルホルムアミドに溶解し、０℃に冷却する
。この（３±）−３−アミノ−４−オキソ−２，２−ジ
メチル−１−アゼチジニルスルフエート溶液に３当鑓の
トリエチルアミン（２２７■、２．２５ミリモル）を加
え、次いで溶液を直ちに上記混合無水物に加える。−３
０℃で１５号攪拌後、反応液を１時間にわたってゆっく
りと＋１５℃まで加温する。反応混合物を減圧濃縮し、
４０％アセトン／水に溶解し、１０％屯炭酸カリウムで
ｐＨ６，５に調整し、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ ５０ （Ｋ
型）カラムに付し、３０％アセトン／水で溶離する。
ミノ−α−〔〔〔〔〔〔（トリフェニルメチル）オキシ
〕アミノ〕カルボニル〕メチル〕オキシ〕イミノ〕−４
−チアゾール酢酸（２５１”ｌ’ｊ、０．５ミリモル）
の溶液に、トリエチルアミン（５０，６η、０．５ミリ
モル）を加える。−３０℃に冷却後、ジフェニルクロロ
ホスフェート（１３４■、０゜５ミＩＪモル）を加える
。反応混き物を一３０℃で１時間攪拌して、混合無水物
を形成する。（３±）−３−アミノ−４−オキソ−２，
２−ジメチル−１−アゼチジニルスルフエートを１ｆｆ
ｌｅのジメチルホルムアミドに溶解し、０℃に冷却する
。この（３±）−３−アミノ−４−オキソ−２，２−ジ
メチル−１−アゼチジニルスルフエート溶液に３当鑓の
トリエチルアミン（２２７■、２．２５ミリモル）を加
え、次いで溶液を直ちに上記混合無水物に加える。−３
０℃で１５号攪拌後、反応液を１時間にわたってゆっく
りと＋１５℃まで加温する。反応混合物を減圧濃縮し、
４０％アセトン／水に溶解し、１０％屯炭酸カリウムで
ｐＨ６，５に調整し、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ ５０ （Ｋ
型）カラムに付し、３０％アセトン／水で溶離する。
目的生成物を含有する両分を減圧濃縮して、アセトンを
除去する。次いで水溶液をＨＰカラムに付し、最初に水
、次いでアセトン／水（０〜１００％）勾配で溶離する
。
除去する。次いで水溶液をＨＰカラムに付し、最初に水
、次いでアセトン／水（０〜１００％）勾配で溶離する
。
生成物含有画分を凍結乾燥して、１３０ηの標記化合物
を得る。
を得る。
Ｂ）〔３±（Ｚ） ） −３−［（（２−アミノ−４−
チアゾリルＨ［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソ
エトキシ］イミノ〕アセチル］アミノ］−２，２−ジメ
チル−４−オキソ−１−アゼチジニルスルフエート・モ
ノカリウム塩 〔３±（Ｚ） ） −３−［［（２−アミ７′−４−チ
アゾリル）〔〔２−（トリフェニルメトキシ）アミノコ
−２−オキソエトキシ］イミ／］アセチル〕アミ／）−
２，２−ジメチル−４−オキソ−１−アゼチジニルスル
フエート・モノカリウム塩（１１４η）を２ｄの水に溶
解し、水／水浴で冷却する。冷９８％ギ酸（８ｎｔりを
加える。０〜５℃で１５分攪拌後、溶液を減圧濃縮して
残渣とし、次いでこれを冷水に溶解し、１０％東炭酸カ
リウムでｐＨ６，５に調整する。ＨＰ２０カラムに付し
、水で溶離する。目的生成物を含有する画分をコンバイ
ンし、凍結乾燥して４３ηの標記化合物を碍る。
チアゾリルＨ［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソ
エトキシ］イミノ〕アセチル］アミノ］−２，２−ジメ
チル−４−オキソ−１−アゼチジニルスルフエート・モ
ノカリウム塩 〔３±（Ｚ） ） −３−［［（２−アミ７′−４−チ
アゾリル）〔〔２−（トリフェニルメトキシ）アミノコ
−２−オキソエトキシ］イミ／］アセチル〕アミ／）−
２，２−ジメチル−４−オキソ−１−アゼチジニルスル
フエート・モノカリウム塩（１１４η）を２ｄの水に溶
解し、水／水浴で冷却する。冷９８％ギ酸（８ｎｔりを
加える。０〜５℃で１５分攪拌後、溶液を減圧濃縮して
残渣とし、次いでこれを冷水に溶解し、１０％東炭酸カ
リウムでｐＨ６，５に調整する。ＨＰ２０カラムに付し
、水で溶離する。目的生成物を含有する画分をコンバイ
ンし、凍結乾燥して４３ηの標記化合物を碍る。
実施例２
［３Ｓ （Ｚ） ） −３−［（（２−アミノ−４−チ
アゾリル） Ｃ［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキ
ソエトキシ〕イミノ］アセチル〕アミノ］−２，２−ジ
メチル−４−オキソ−１−アゼチジニルスルフエート・
モノカリウム塩の製造ニー方法１ ジメチルホルムアミド（２５ｒｒｌｅ）中の［３Ｓ （
Ｚ））−［［（１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−［［２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホ
オキシ）−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエ
チリデン〕アミン］オキシ）酢酸（１，３０ｐ、２．９
７ミリモル、米国特許第４６３８０６１号（１９８７年
１月２９日特許）参照）およびトリブチルアミン（ｏ、
ｓｓｙ、２．９７ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｎ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，４０ｙ、２．９
７ミリモル）およびジシクロへキシルカルボジイミド（
０，６６ｐ、３．２７？ｌＪモル）を加える。混合物を
０℃で１時間攪拌し、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ
り中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０，２ｔ ｙ、 ２
．９７ミリモル）およびトリブチルアミン（０，５５ｙ
、２゜９７ミリモル）の溶液を滴下する。得られる混合
物を室温で一夜攪拌し、ジシクロヘキシル尿素を戸去す
る。ｐ液を減圧蒸発し、残渣をアセトンに溶解する。こ
の溶液にパーフルオロブタンスルホン酸カリウム（１，
０１ｙ、 ２．９７ミリモル）を加え、沈殿物を吸引戸
別する。この徂物質をＸＡＤ＊）にて中圧液体クロマト
グラフィー（水／アセトニトリル＝９５：５）で精製を
行い、２８０ηの目的生成物を得る。
アゾリル） Ｃ［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキ
ソエトキシ〕イミノ］アセチル〕アミノ］−２，２−ジ
メチル−４−オキソ−１−アゼチジニルスルフエート・
モノカリウム塩の製造ニー方法１ ジメチルホルムアミド（２５ｒｒｌｅ）中の［３Ｓ （
Ｚ））−［［（１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−［［２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホ
オキシ）−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエ
チリデン〕アミン］オキシ）酢酸（１，３０ｐ、２．９
７ミリモル、米国特許第４６３８０６１号（１９８７年
１月２９日特許）参照）およびトリブチルアミン（ｏ、
ｓｓｙ、２．９７ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｎ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，４０ｙ、２．９
７ミリモル）およびジシクロへキシルカルボジイミド（
０，６６ｐ、３．２７？ｌＪモル）を加える。混合物を
０℃で１時間攪拌し、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ
り中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０，２ｔ ｙ、 ２
．９７ミリモル）およびトリブチルアミン（０，５５ｙ
、２゜９７ミリモル）の溶液を滴下する。得られる混合
物を室温で一夜攪拌し、ジシクロヘキシル尿素を戸去す
る。ｐ液を減圧蒸発し、残渣をアセトンに溶解する。こ
の溶液にパーフルオロブタンスルホン酸カリウム（１，
０１ｙ、 ２．９７ミリモル）を加え、沈殿物を吸引戸
別する。この徂物質をＸＡＤ＊）にて中圧液体クロマト
グラフィー（水／アセトニトリル＝９５：５）で精製を
行い、２８０ηの目的生成物を得る。
注＊）ＸＡＤアトソーベント、リサーチ・グレード・タ
イプ２、粒径０．０５〜０．１ ｔａｘ、Ｓ ｅｗａ（
西独国、ハイデルベルグ） 上記生成物をさらにＸＡＤにて、溶離剤として水を用い
る中圧液体クロマトグラフィーで精製を行う。生成物含
有画分を凍結乾燥する。
イプ２、粒径０．０５〜０．１ ｔａｘ、Ｓ ｅｗａ（
西独国、ハイデルベルグ） 上記生成物をさらにＸＡＤにて、溶離剤として水を用い
る中圧液体クロマトグラフィーで精製を行う。生成物含
有画分を凍結乾燥する。
収量：９６．９％のＨ，１，で１３０■、９８．４％の
Ｈ，！、で５０■ 一融点：）２００℃（分解） Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： １７７０ｃｙ＋−１ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６ ） ： ａ ＝１．２６ （ｓ 。
Ｈ，！、で５０■ 一融点：）２００℃（分解） Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： １７７０ｃｙ＋−１ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６ ） ： ａ ＝１．２６ （ｓ 。
３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）
、４．６２（ｄ、ＩＨ）、６．８０（ｓ、ＩＨ）、７．
２５（ｓ、２Ｈ）、９．０（ｓ、ＩＨ）、９．５２ （
ｄ 、 ＩＨ）、１０．２８（ｂｒ、、ＩＨ）ｐｐｍ方
法２ ジメチルホルムアミド（３５０ｒｄ）中の［３Ｓ（Ｚ）
〕−〔〔（１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
（［２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキ
シ）−３−アゼチジニルコアミノ）−２−オキソエチリ
デン〕アミノ〕オキシ〕酢酸（２１，８７ｙ％０．０５
モル）およびｎ−トリブチルアミン（９，２７ｙ、０．
０５モル）の溶液を０℃で冷却し、Ｎ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（６，７６ｙ、０．０５モル）およびジ
シクロへキシルカルボジイミド（１２，２０ｙ、０．０
６モル）を加える。混合物を０℃で１時間攪拌し、ジメ
チルホルムアミド（１００ｍｅ）中の２−アミノオキシ
−２−メトキシプロパン（６，３１ｙ、０．０６モル）
の溶液を滴下する。反応混合物を室温で一夜攪拌し、沈
殿物（ジシクロヘキシル尿素）を吸引戸去する。ｐ液を
減圧蒸発し、残渣をアセトン（ｔｏｏｍｅ）に溶解スる
。パーフルオロブタンスルホン酸カリウム（１６，９１
ｙ、０．０５モル）およびエーテル（８００ｄ）を加え
た後、粗生成物が沈殿する。沈Ｊ設物を戸別し、エーテ
ルで洗い、減圧乾燥する。この粗化合物（２８，７６ｙ
）を６つに分けて、ＸＡＤにて溶離剤として水を用いる
中圧液体クロマトグラフィーで精製する。
、４．６２（ｄ、ＩＨ）、６．８０（ｓ、ＩＨ）、７．
２５（ｓ、２Ｈ）、９．０（ｓ、ＩＨ）、９．５２ （
ｄ 、 ＩＨ）、１０．２８（ｂｒ、、ＩＨ）ｐｐｍ方
法２ ジメチルホルムアミド（３５０ｒｄ）中の［３Ｓ（Ｚ）
〕−〔〔（１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
（［２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキ
シ）−３−アゼチジニルコアミノ）−２−オキソエチリ
デン〕アミノ〕オキシ〕酢酸（２１，８７ｙ％０．０５
モル）およびｎ−トリブチルアミン（９，２７ｙ、０．
０５モル）の溶液を０℃で冷却し、Ｎ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（６，７６ｙ、０．０５モル）およびジ
シクロへキシルカルボジイミド（１２，２０ｙ、０．０
６モル）を加える。混合物を０℃で１時間攪拌し、ジメ
チルホルムアミド（１００ｍｅ）中の２−アミノオキシ
−２−メトキシプロパン（６，３１ｙ、０．０６モル）
の溶液を滴下する。反応混合物を室温で一夜攪拌し、沈
殿物（ジシクロヘキシル尿素）を吸引戸去する。ｐ液を
減圧蒸発し、残渣をアセトン（ｔｏｏｍｅ）に溶解スる
。パーフルオロブタンスルホン酸カリウム（１６，９１
ｙ、０．０５モル）およびエーテル（８００ｄ）を加え
た後、粗生成物が沈殿する。沈Ｊ設物を戸別し、エーテ
ルで洗い、減圧乾燥する。この粗化合物（２８，７６ｙ
）を６つに分けて、ＸＡＤにて溶離剤として水を用いる
中圧液体クロマトグラフィーで精製する。
収量： ８．７６ ｙＨ，Ｉ、（ＨＰＬＣ）、９１．１
〜９３゜０％（平均Ｈ，１，９２，０％）。合せて２２
゜７８ｙの生成物（９１，８％のＨ，１，）を製造した
。
〜９３゜０％（平均Ｈ，１，９２，０％）。合せて２２
゜７８ｙの生成物（９１，８％のＨ，１，）を製造した
。
この物質をさらに８つに分けて、ＸＡＤにて中圧液体ク
ロマトグラフィー（水を使用）で精製を行う。均一なバ
ッチを得るため、８つの異なるバッチをコンバインし、
水（５００ｍｅ ）に溶解し、凍結乾燥し、エーテルと
共にトリチュレートし、濾過し、エーテルで洗い、減圧
乾燥する。
ロマトグラフィー（水を使用）で精製を行う。均一なバ
ッチを得るため、８つの異なるバッチをコンバインし、
水（５００ｍｅ ）に溶解し、凍結乾燥し、エーテルと
共にトリチュレートし、濾過し、エーテルで洗い、減圧
乾燥する。
収量： １６．ＯｙＨ，１，（ＨＰＬＣ）、 ９７．２
％（１％ジメチルホルムアミド、０．２％Ｎ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール） 融点：＞１６８℃（分解） 特許出願人 イー・アール・スクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド 代理人 弁理士 冑山葆 外１名
％（１％ジメチルホルムアミド、０．２％Ｎ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール） 融点：＞１６８℃（分解） 特許出願人 イー・アール・スクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド 代理人 弁理士 冑山葆 外１名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、〔３Ｓ（Ｚ）〕−３−〔〔（２−アミノ−４−チア
ゾリル）〔〔２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエ
トキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕−２，２−ジメチ
ル−４−オキソ−１−アゼチジニルスルフエート、また
はその医薬的に許容しうる塩。 ２、〔３Ｓ（Ｚ）〕−３−〔〔（２−アミノ−４−チア
ゾリル）〔〔２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエ
トキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕−２，２−ジメチ
ル−４−オキソ−１−アゼチジニルスルフエートまたは
その医薬的に許容しうる塩を有効成分とすることを特徴
とする哺乳動物のグラム陽性菌またはグラム陰性菌感染
の治療用組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17719688A | 1988-04-04 | 1988-04-04 | |
| US177,196 | 1988-04-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01290674A true JPH01290674A (ja) | 1989-11-22 |
Family
ID=22647602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1084631A Pending JPH01290674A (ja) | 1988-04-04 | 1989-04-03 | アゼチジニル誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0336667A3 (ja) |
| JP (1) | JPH01290674A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UY34585A (es) | 2012-01-24 | 2013-09-02 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Compuestos b-lactámicos sustituidos con amidina, su preparación y uso |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1596278A (en) * | 1976-11-30 | 1981-08-26 | Glaxo Operations Ltd | 7-(-oxyimino-acetamino)cephalosporin derivatives |
| US4252802A (en) * | 1980-03-13 | 1981-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins |
| US4638061A (en) * | 1985-01-28 | 1987-01-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy] acetic acid and intermediate |
| US4647660A (en) * | 1985-05-02 | 1987-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids |
| EG18314A (en) * | 1985-09-26 | 1993-02-28 | Squibb & Sons Inc | Process for preparing of 2-oxo-1((substituted sulfonyl)amino)carbonyl)-azitidines |
-
1989
- 1989-04-03 EP EP19890303239 patent/EP0336667A3/en not_active Ceased
- 1989-04-03 JP JP1084631A patent/JPH01290674A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0336667A2 (en) | 1989-10-11 |
| EP0336667A3 (en) | 1991-04-10 |
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