JPH0129166B2 - - Google Patents
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- JPH0129166B2 JPH0129166B2 JP58101319A JP10131983A JPH0129166B2 JP H0129166 B2 JPH0129166 B2 JP H0129166B2 JP 58101319 A JP58101319 A JP 58101319A JP 10131983 A JP10131983 A JP 10131983A JP H0129166 B2 JPH0129166 B2 JP H0129166B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tap
- leucyl
- low temperatures
- composite
- polymerizable monomer
- Prior art date
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- Expired
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明はピログルタミルヒスチジルトリプトフ
イルセリルチロシル−Ｄ−ロイシルロイシルアル
ギニルプロリンエチルアミドまたはその塩を包括
した徐放性複合体およびその製造法に関する。
イルセリルチロシル−Ｄ−ロイシルロイシルアル
ギニルプロリンエチルアミドまたはその塩を包括
した徐放性複合体およびその製造法に関する。
ピログルタミルヒスチジルトリプトフイルセリ
ルチロシル−Ｄ−ロイシルロイシルアルギニルプ
ロリンエチルアミドまたはその塩（酢酸塩を以下
“TAP−144”と略記する場合がある）はLH−
RH〔黄体形成ホルモル放出ホルモン
（luteinizing hormone−releasing hormone）〕
誘導体の合成研究から天然型LH−RHよりも強
力な活性を有する誘導体としてスクリーニングさ
れたもので、下記の構造式を有している； 該化合物は適当な酸と反応させることにより塩
にかえることができる。この酸としてはたとえば
ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素
酸）、過塩素酸、硝酸、硫酸、リン酸あるいは有
機酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳
酸、無性ブドウ酸、しゆう酸、マロン酸、コハク
酸、マレイン酸、フマル酸、スルフアニル酸など
が挙げられる。以下TAP−144を例として説明す
る。
ルチロシル−Ｄ−ロイシルロイシルアルギニルプ
ロリンエチルアミドまたはその塩（酢酸塩を以下
“TAP−144”と略記する場合がある）はLH−
RH〔黄体形成ホルモル放出ホルモン
（luteinizing hormone−releasing hormone）〕
誘導体の合成研究から天然型LH−RHよりも強
力な活性を有する誘導体としてスクリーニングさ
れたもので、下記の構造式を有している； 該化合物は適当な酸と反応させることにより塩
にかえることができる。この酸としてはたとえば
ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素
酸）、過塩素酸、硝酸、硫酸、リン酸あるいは有
機酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳
酸、無性ブドウ酸、しゆう酸、マロン酸、コハク
酸、マレイン酸、フマル酸、スルフアニル酸など
が挙げられる。以下TAP−144を例として説明す
る。
TAP−144を動物に繰り返し投与すると、血清
LH、FSHは低下し、更には雄および雌の生殖器
官の発育を抑制することがある。この様に雌ラツ
トでは卵巣発育抑制作用および７，12−ジメチル
ベンゼンアントラセン誘発乳癌に対する抑制作用
がみられることから、ホルモン依存性のヒト乳癌
に対する治療効果が期待され、又、雄ラツトでは
睾丸、前立腺およびその他の２次生殖器官重量の
顕著な減少、血清テストステロンの顕著な減少お
よびラツト移植前立腺瘍の発育抑制がみられるこ
とから、ヒト前立腺癌に対する治療効果が期待さ
れ現在鋭意研究が進められている。
LH、FSHは低下し、更には雄および雌の生殖器
官の発育を抑制することがある。この様に雌ラツ
トでは卵巣発育抑制作用および７，12−ジメチル
ベンゼンアントラセン誘発乳癌に対する抑制作用
がみられることから、ホルモン依存性のヒト乳癌
に対する治療効果が期待され、又、雄ラツトでは
睾丸、前立腺およびその他の２次生殖器官重量の
顕著な減少、血清テストステロンの顕著な減少お
よびラツト移植前立腺瘍の発育抑制がみられるこ
とから、ヒト前立腺癌に対する治療効果が期待さ
れ現在鋭意研究が進められている。
所で、TAP−144は水溶性であり、水溶液中で
は室温で少なくとも１年間は安定である。TAP
−144は、薬理作用をもたせるため、連日皮下注
射法で投与されているが患者に負担がかかりすぎ
る。
は室温で少なくとも１年間は安定である。TAP
−144は、薬理作用をもたせるため、連日皮下注
射法で投与されているが患者に負担がかかりすぎ
る。
本発明者等は、TAP−144の薬理効果を保持し
且つ患者の負担を出来るだけ減小させた投与方法
を鋭意研究した結果、TAP−144を徐放性の埋込
製剤にすることによつて所期の目的が達せられる
ことを発見して本発明を完成した。
且つ患者の負担を出来るだけ減小させた投与方法
を鋭意研究した結果、TAP−144を徐放性の埋込
製剤にすることによつて所期の目的が達せられる
ことを発見して本発明を完成した。
発明の要約
本発明の目的は、TAP−144を包括した徐放性
複合体およびその製造方法を提供することであ
る。
複合体およびその製造方法を提供することであ
る。
本発明の別の目的は、少くとも１個あるいは１
層のTAP−144をビニル重合体マトリツクス中に
包括した徐放性複合体を提供することである。
層のTAP−144をビニル重合体マトリツクス中に
包括した徐放性複合体を提供することである。
本発明の更なる目的は、適当な圧力下で適当な
形状に成形したTAP−144の少くとも１個又は１
層を積み重ねその周囲を１種もしくは２種以上の
ビニル系重合性単量体で包括した後、光または電
離性放射線を低温下で照射してビニル系重合性単
量体を重合してTAP−144をビニル重合体中に包
括することから成る徐放性複合体を製造する方法
を提供することである。
形状に成形したTAP−144の少くとも１個又は１
層を積み重ねその周囲を１種もしくは２種以上の
ビニル系重合性単量体で包括した後、光または電
離性放射線を低温下で照射してビニル系重合性単
量体を重合してTAP−144をビニル重合体中に包
括することから成る徐放性複合体を製造する方法
を提供することである。
本発明の更に別の目的は、適当な圧力下で適当
な形状に成形したTAP−144の少くとも１個又は
１層を積み重ね、それらの中間および上下の希望
する位置に充填剤（材）をおきその周囲を１種も
しくは２種以上のビニル系重合性単量体で包括し
た後、光または電離性放射線を低温下で照射して
ビニル系重合性単量体を重合して充填剤（材）の
間に積層させたTAP−144を包括して成る徐放性
複合体を製造する方法を提供することである。
な形状に成形したTAP−144の少くとも１個又は
１層を積み重ね、それらの中間および上下の希望
する位置に充填剤（材）をおきその周囲を１種も
しくは２種以上のビニル系重合性単量体で包括し
た後、光または電離性放射線を低温下で照射して
ビニル系重合性単量体を重合して充填剤（材）の
間に積層させたTAP−144を包括して成る徐放性
複合体を製造する方法を提供することである。
本発明の他の目的および利点は添付する図面と
共に以下に明らかにされる。
共に以下に明らかにされる。
発明の詳細な説明
本発明に従つて、ピログルタミルヒスチジルト
リプトフイルセリルチロシル−Ｄ−ロイシルロイ
シルアルギニルプロリンエチルアミド又はその塩
を適当な形状に圧縮成形したものの少なくとも１
個を積層し、そして希望するならばそれらの中間
および／又は上下の希望する位置に適当な形状の
充填剤（材）を置いた後、低温においても結晶化
せず容易に安定な過冷却状態あるいはガラス状態
を形成する１種以上の重合性単量体擅るいは該重
合性単量体とそれ自身は低温において過冷却状態
あるいはガラス状態を形成しないが該重合性単量
体と共存して低温で重合体を形成する重合体単量
の１種類以上から成る混合物で包括し室温乃至−
200℃の温度範囲で光もしくは電離性放射線を照
射して重合体単量体を重合することからピログル
タミルヒスチジルトリプトフイルセリルチロシル
−Ｄ−ロイシルロイシルアルギニルプロリンエチ
ルアミドを包括させた徐放性複合体が製造され
る。
リプトフイルセリルチロシル−Ｄ−ロイシルロイ
シルアルギニルプロリンエチルアミド又はその塩
を適当な形状に圧縮成形したものの少なくとも１
個を積層し、そして希望するならばそれらの中間
および／又は上下の希望する位置に適当な形状の
充填剤（材）を置いた後、低温においても結晶化
せず容易に安定な過冷却状態あるいはガラス状態
を形成する１種以上の重合性単量体擅るいは該重
合性単量体とそれ自身は低温において過冷却状態
あるいはガラス状態を形成しないが該重合性単量
体と共存して低温で重合体を形成する重合体単量
の１種類以上から成る混合物で包括し室温乃至−
200℃の温度範囲で光もしくは電離性放射線を照
射して重合体単量体を重合することからピログル
タミルヒスチジルトリプトフイルセリルチロシル
−Ｄ−ロイシルロイシルアルギニルプロリンエチ
ルアミドを包括させた徐放性複合体が製造され
る。
本発明に従つてTAP−144を加圧下に圧縮成形
加工するのに適用される圧力は100〜1000Kg／cm2
の範囲が適当であるが、通常は100〜600Kg／cm2の
範囲の圧力で希望する形状に応じて選択され得
る。成形加工する形状は錠剤状、膜状、粒状、円
板状、針状、短形状等徐放性複合体の使用態様等
によつて適宜選択される。本発明の複合体の用い
方としては、外科的に患部に埋込む方法、注射器
等により直接患部に適用する方法等が考えられ
る。
加工するのに適用される圧力は100〜1000Kg／cm2
の範囲が適当であるが、通常は100〜600Kg／cm2の
範囲の圧力で希望する形状に応じて選択され得
る。成形加工する形状は錠剤状、膜状、粒状、円
板状、針状、短形状等徐放性複合体の使用態様等
によつて適宜選択される。本発明の複合体の用い
方としては、外科的に患部に埋込む方法、注射器
等により直接患部に適用する方法等が考えられ
る。
本発明に従つて適当な形状に圧縮成形された
TAP−144（以下“圧縮TAP−144”と略記する
場合がある）の少くとも１個あるいは１枚を適当
な容器の中に積み重ねる。この際複数の圧縮
TAP−144を使用する場合にはお互に適当な間隔
において積み重ねる。容器の中に単数あるいは複
数の圧縮TAP−144を積み重ねた後１種又は２種
以上のビニル系重合性単量体を注入し単数あるい
は複数の圧縮TAP−144を完全に包封する。圧縮
TAP−144を容器内に積み重ねるに際して、単数
の圧縮TAP−144を使用する場合はその上下に、
複数の圧縮TAP−144を使用する場合は各圧縮
TAP−144の間およびその上下に充填剤（材）を
介在させることいよつて最終複合体からの溶出速
度をコントロールすることが出来る。
TAP−144（以下“圧縮TAP−144”と略記する
場合がある）の少くとも１個あるいは１枚を適当
な容器の中に積み重ねる。この際複数の圧縮
TAP−144を使用する場合にはお互に適当な間隔
において積み重ねる。容器の中に単数あるいは複
数の圧縮TAP−144を積み重ねた後１種又は２種
以上のビニル系重合性単量体を注入し単数あるい
は複数の圧縮TAP−144を完全に包封する。圧縮
TAP−144を容器内に積み重ねるに際して、単数
の圧縮TAP−144を使用する場合はその上下に、
複数の圧縮TAP−144を使用する場合は各圧縮
TAP−144の間およびその上下に充填剤（材）を
介在させることいよつて最終複合体からの溶出速
度をコントロールすることが出来る。
本発明に従つて徐放性複合体を製造するに当つ
ては最終複合体からのTAP−144の初期段階の溶
出速度を低くおさえるように処理操作することが
必要である。この目的のために、本発明者等は以
下に述べる処理方法を見出した。
ては最終複合体からのTAP−144の初期段階の溶
出速度を低くおさえるように処理操作することが
必要である。この目的のために、本発明者等は以
下に述べる処理方法を見出した。
(イ) 圧縮TAP−144の一面を複合体の底部にかな
り密着させて置いた場合、複合体のTAP−144
より上部は重合体の層が厚いので上部からの
TAP−144の溶出は時間がかかる。従つて、複
合体底面部からのTAP−144の溶出が律速にな
る。この形態の複合体の場合、使用する担体の
種類によつてTAP−144の、溶出速度は或る程
度コントロールされ得る。
り密着させて置いた場合、複合体のTAP−144
より上部は重合体の層が厚いので上部からの
TAP−144の溶出は時間がかかる。従つて、複
合体底面部からのTAP−144の溶出が律速にな
る。この形態の複合体の場合、使用する担体の
種類によつてTAP−144の、溶出速度は或る程
度コントロールされ得る。
(ロ) 圧縮TAP−144を重合体の両面に密着して置
いた場合；複合体の上下の面からの溶出が律速
になる。又、 (ハ) 圧縮TAP−144の上下あるいは中間に充填剤
（材）を介在させることによつて重合体表面と
圧縮TAP−144表面との距離を適当にコントロ
ールして複合体からのTAP−144の初期段階に
おける溶出を低くおさえることが出来る。上述
した様に、複合体からのTAP−144の初期段階
での溶出のコントロールは複合体内の圧縮
TAP−144の位置あるいは充填剤（材）の介在
という物理的処理によつて成されるが、その他
に、重合体の親水性、多孔性、吸着性等を調節
して広範囲に変化させることが出来る。
いた場合；複合体の上下の面からの溶出が律速
になる。又、 (ハ) 圧縮TAP−144の上下あるいは中間に充填剤
（材）を介在させることによつて重合体表面と
圧縮TAP−144表面との距離を適当にコントロ
ールして複合体からのTAP−144の初期段階に
おける溶出を低くおさえることが出来る。上述
した様に、複合体からのTAP−144の初期段階
での溶出のコントロールは複合体内の圧縮
TAP−144の位置あるいは充填剤（材）の介在
という物理的処理によつて成されるが、その他
に、重合体の親水性、多孔性、吸着性等を調節
して広範囲に変化させることが出来る。
本発明において複合体に包括させるTAP−144
の量は、複合体の利用目的、複合体の形状等によ
つて適宜決定される。
の量は、複合体の利用目的、複合体の形状等によ
つて適宜決定される。
本発明で包括するTAP−144は多くの高分子物
質にはほとんど相溶性がなく、その上高温では不
安定で分解し失活しやすい。したがつて、低温で
は重合し得る重合性単量体を、TAP−144を包括
する担体として選択することが本発明の構成上の
特徴の１つである。低温において重合を行う方法
として、開始反応の活性化エネルギーが極めて小
さい光又は電離性放射線による重合方法が有利で
あることは従来よりよく知られているが、通常の
重合性単量体は低温において結晶化しやすく、低
温で結晶化した状態においては分子運動は制限さ
れ、成長反応速度が極めて小さくなるため、ほと
んどの重合性を失うか、極めて小さい重合速度し
か得られないのが常である。従つて、単に重合性
単量体を冷却して低温で重合せしめるといつた方
法では、重合速度を大きくすることと重合温度を
制御することとは相容れず、同時にこれを実現す
ることは困難なのである。
質にはほとんど相溶性がなく、その上高温では不
安定で分解し失活しやすい。したがつて、低温で
は重合し得る重合性単量体を、TAP−144を包括
する担体として選択することが本発明の構成上の
特徴の１つである。低温において重合を行う方法
として、開始反応の活性化エネルギーが極めて小
さい光又は電離性放射線による重合方法が有利で
あることは従来よりよく知られているが、通常の
重合性単量体は低温において結晶化しやすく、低
温で結晶化した状態においては分子運動は制限さ
れ、成長反応速度が極めて小さくなるため、ほと
んどの重合性を失うか、極めて小さい重合速度し
か得られないのが常である。従つて、単に重合性
単量体を冷却して低温で重合せしめるといつた方
法では、重合速度を大きくすることと重合温度を
制御することとは相容れず、同時にこれを実現す
ることは困難なのである。
本発明者等は鋭意研究した結果、特定の重合性
単量体を使用することによつて重合速度の向上と
重合温度の制御という目的を同時にみたすことが
出来ることを発見して本発明に到達した。
単量体を使用することによつて重合速度の向上と
重合温度の制御という目的を同時にみたすことが
出来ることを発見して本発明に到達した。
即ち、本発明に従つて圧縮TAP−144を包括す
る重合性単量体は、通常の重合性単量体と異な
り、特殊の分子構造と物理的性質を有するため
に、低温において結晶化せず、容易に安定な過冷
却状態あるいはガラス状態を形成し、重合性を失
わない性質をもつた単量体、いわゆるガラス化性
単量体である。過冷却状態におけるガラス化性単
量体の重合は、非晶状態での固相重合といつてよ
いものであり、低温領域での重合性が大きいの
で、熱によつて失活し易い生理活性物質の固定
化、徐放化などの応用にはきわめて有用な手段で
ある。かかる重合性単量体の好適なものとして
は；エチレンジメタクリレート、ジエチレングリ
コールジメタクリレート、ジエチレングリコール
ジアクリレート、トリエチレングリコールジメタ
クリレート、トリエチレングリコールジアクリレ
ート、テトラエチレングリコールジメタクリレー
ト、テトラエチレングリコールジアクリレート、
ポリエチレングリコールジメタクリレート、ポリ
エチレングリコールジアクリレート、ジエチルア
ミノエチルジメタクリレート、グリシジルメタク
リレート、エポキシアクリレート、グリシジルア
クリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、
ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロ
ピルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリ
レート、ヒドロキシブチルメタクリレート、ヒド
ロキシブチルアクリレート、ヒドロキシヘキシル
メタクリレート、ヒドロキシヘキシルアクリレー
ト、ブタンジオールジメタクリレート、ブタンジ
オールジアクリレート、プロパンジオールジメタ
クリレート、プロパンジオールジアクリレート、
ペンタンジオールジメタクリレート、ペンタンジ
オールジアクリレート、ヘキサンジオールジメタ
クリレート、ヘキサンジオールジアクリレート、
ネオペンチルグリコールジメタクリレート、ネオ
ペンチルグリコールジアクリレート、トリメチロ
ールプロパントリアクリレート、トリメチロール
プロパントリメタクリレート、トリメチロールエ
タントリアクリレート、トリメチロールエタント
リメタクリレート、ポリプロピレングリコールジ
アクリレート、ポリプロピレングリコールジメタ
クリレート、グリセロールモノメタクリレート不
飽和ポリエステルなどが例示される。
る重合性単量体は、通常の重合性単量体と異な
り、特殊の分子構造と物理的性質を有するため
に、低温において結晶化せず、容易に安定な過冷
却状態あるいはガラス状態を形成し、重合性を失
わない性質をもつた単量体、いわゆるガラス化性
単量体である。過冷却状態におけるガラス化性単
量体の重合は、非晶状態での固相重合といつてよ
いものであり、低温領域での重合性が大きいの
で、熱によつて失活し易い生理活性物質の固定
化、徐放化などの応用にはきわめて有用な手段で
ある。かかる重合性単量体の好適なものとして
は；エチレンジメタクリレート、ジエチレングリ
コールジメタクリレート、ジエチレングリコール
ジアクリレート、トリエチレングリコールジメタ
クリレート、トリエチレングリコールジアクリレ
ート、テトラエチレングリコールジメタクリレー
ト、テトラエチレングリコールジアクリレート、
ポリエチレングリコールジメタクリレート、ポリ
エチレングリコールジアクリレート、ジエチルア
ミノエチルジメタクリレート、グリシジルメタク
リレート、エポキシアクリレート、グリシジルア
クリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、
ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロ
ピルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリ
レート、ヒドロキシブチルメタクリレート、ヒド
ロキシブチルアクリレート、ヒドロキシヘキシル
メタクリレート、ヒドロキシヘキシルアクリレー
ト、ブタンジオールジメタクリレート、ブタンジ
オールジアクリレート、プロパンジオールジメタ
クリレート、プロパンジオールジアクリレート、
ペンタンジオールジメタクリレート、ペンタンジ
オールジアクリレート、ヘキサンジオールジメタ
クリレート、ヘキサンジオールジアクリレート、
ネオペンチルグリコールジメタクリレート、ネオ
ペンチルグリコールジアクリレート、トリメチロ
ールプロパントリアクリレート、トリメチロール
プロパントリメタクリレート、トリメチロールエ
タントリアクリレート、トリメチロールエタント
リメタクリレート、ポリプロピレングリコールジ
アクリレート、ポリプロピレングリコールジメタ
クリレート、グリセロールモノメタクリレート不
飽和ポリエステルなどが例示される。
然しながら、本発明では上述したガラス化性単
量体以外にも、それ自身は低温において過冷却状
態あるいはガラス状態を形成しないがガラス化性
単量体と一定組成範囲で混合することによつて、
全体として低温で重合させることが出来る１種類
以上の重合性単量体も使用し得る。かかる重合性
単量体としては、アクリル酸、メタクリル酸、ビ
ニルピロリドン、アクリルアミド、メタクリルア
ミド、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酢酸ビ
ニル、スチレン、ビニルトルエン、ジビニルベン
ゼン、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチ
ル、メタクリル酸プロピル、メタクリル酸ブチ
ル、メタクリル酸ペンチル、メタクリル酸ヘキシ
ル、メタクリル酸オクチル、メタクリル酸ラウリ
ル、メタクリル酸ベンジル、メタクリル酸シクロ
ヘキシル、メタクリル酸ステアリル、アクリル酸
メチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸エチル、
無水マレイン酸等を例示することができる。これ
らの重合性単量体は重合性単量体の総量の40％を
超えない量で使用され得る。
量体以外にも、それ自身は低温において過冷却状
態あるいはガラス状態を形成しないがガラス化性
単量体と一定組成範囲で混合することによつて、
全体として低温で重合させることが出来る１種類
以上の重合性単量体も使用し得る。かかる重合性
単量体としては、アクリル酸、メタクリル酸、ビ
ニルピロリドン、アクリルアミド、メタクリルア
ミド、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酢酸ビ
ニル、スチレン、ビニルトルエン、ジビニルベン
ゼン、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチ
ル、メタクリル酸プロピル、メタクリル酸ブチ
ル、メタクリル酸ペンチル、メタクリル酸ヘキシ
ル、メタクリル酸オクチル、メタクリル酸ラウリ
ル、メタクリル酸ベンジル、メタクリル酸シクロ
ヘキシル、メタクリル酸ステアリル、アクリル酸
メチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸エチル、
無水マレイン酸等を例示することができる。これ
らの重合性単量体は重合性単量体の総量の40％を
超えない量で使用され得る。
本発明を実施する場合TPA−144と重合性単量
体の量的比率は複合体の大きさ、形状、使用目
的、希望する性質等によつて適宜決定されるが、
一例として直径11mm、厚さ0.5〜0.7mmの錠剤に圧
縮成形した重量100mgのTAP−144の場合0.5〜１
c.c.の重合性単量体が使用される。
体の量的比率は複合体の大きさ、形状、使用目
的、希望する性質等によつて適宜決定されるが、
一例として直径11mm、厚さ0.5〜0.7mmの錠剤に圧
縮成形した重量100mgのTAP−144の場合0.5〜１
c.c.の重合性単量体が使用される。
本発明では結晶性成分を上述した重合性単量体
と共存させることによつて複合体からのTAP−
144の溶出をコントロールすることも出来る。か
かる結晶性成分としては、水、ジオキサン、エチ
レングリコール、ポリエチレングリコール、シク
ロヘキサン、ベンゼン、酢酸、プロピオン酸、酪
酸、尿素、カロトン酸、マレイン酸、リンゴ酸、
コハク酸、ソルビン酸、イタコン酸、ｎ−デカ
ン、ｎ−メナン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、
パラフイン、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウ
リルアルコール、オクチルアルコール、カプリル
酸、カプロン酸、カプリン酸、ステアリルアルコ
ール、パルミチルアルコール、ステアリン酸ブチ
ル、ステアリン酸メチル、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、プロピオンアミ
ド等が例示される。
と共存させることによつて複合体からのTAP−
144の溶出をコントロールすることも出来る。か
かる結晶性成分としては、水、ジオキサン、エチ
レングリコール、ポリエチレングリコール、シク
ロヘキサン、ベンゼン、酢酸、プロピオン酸、酪
酸、尿素、カロトン酸、マレイン酸、リンゴ酸、
コハク酸、ソルビン酸、イタコン酸、ｎ−デカ
ン、ｎ−メナン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、
パラフイン、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウ
リルアルコール、オクチルアルコール、カプリル
酸、カプロン酸、カプリン酸、ステアリルアルコ
ール、パルミチルアルコール、ステアリン酸ブチ
ル、ステアリン酸メチル、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、プロピオンアミ
ド等が例示される。
本発明に従つて、圧縮TAP−144を上述した重
合性単量体の１種又は２種以上に包括させた後室
温乃至−200℃の温度範囲で光または電離性放射
線を照射して重合性単量体を重合させることによ
つて徐放性複合体が製造される。
合性単量体の１種又は２種以上に包括させた後室
温乃至−200℃の温度範囲で光または電離性放射
線を照射して重合性単量体を重合させることによ
つて徐放性複合体が製造される。
本発明を実施するにあたつて採用される線源は
低圧または高圧水銀灯からの可視紫外光、太陽
光、フオトンフアクトリイからの光、Ｘ線、ガン
マ線、ベータ線、電子線、α線、化学原子炉から
の混合放射線、スペントフユーエル又はフイシヨ
ンプロダクトからのガンマー線のいずれでもよ
い。電離性放射線の場合線量率１×104〜１×
109R／時で１×104〜５×106R、好ましくは１×
105〜１×106Rの照射量が必要である。
低圧または高圧水銀灯からの可視紫外光、太陽
光、フオトンフアクトリイからの光、Ｘ線、ガン
マ線、ベータ線、電子線、α線、化学原子炉から
の混合放射線、スペントフユーエル又はフイシヨ
ンプロダクトからのガンマー線のいずれでもよ
い。電離性放射線の場合線量率１×104〜１×
109R／時で１×104〜５×106R、好ましくは１×
105〜１×106Rの照射量が必要である。
本発明は、単数の圧縮TAP−144を包括させる
場合は少くとも片面に、又複数の圧縮TAP−144
を包括させる場合はそれらの中間および／又はそ
れらの上下の面に適当な充填剤（材）を介在させ
ることによつて複合体の初期段階のTAP−144の
溶出を希望する様にコントロールさせる態様をも
包含する。この態様に使用される充填剤（材）は
長期間生体内に留置しておいても生体に悪影響を
およぼさない物質の中から適宜選択される。因み
に、これらの充填剤（材）を例示すると、ゼラチ
ン、熱変性した蛋白質、ポリラクチド、ポリアミ
ノ酸のような生体分解型ポリマー、一般の合成ポ
リマー、ガラス繊維、パラフイン、ろ紙、天然繊
維等からなる布、膜、不織布、繊維等の形状のも
のである。
場合は少くとも片面に、又複数の圧縮TAP−144
を包括させる場合はそれらの中間および／又はそ
れらの上下の面に適当な充填剤（材）を介在させ
ることによつて複合体の初期段階のTAP−144の
溶出を希望する様にコントロールさせる態様をも
包含する。この態様に使用される充填剤（材）は
長期間生体内に留置しておいても生体に悪影響を
およぼさない物質の中から適宜選択される。因み
に、これらの充填剤（材）を例示すると、ゼラチ
ン、熱変性した蛋白質、ポリラクチド、ポリアミ
ノ酸のような生体分解型ポリマー、一般の合成ポ
リマー、ガラス繊維、パラフイン、ろ紙、天然繊
維等からなる布、膜、不織布、繊維等の形状のも
のである。
以下実施例を掲げて本発明をより具体的に解説
する。尚、実施例における複合体からのTAP−
144のin vitro溶出試験は、溶出媒液に0.1Mリン
酸緩衝液（PH7.4）を用いて、37℃でおこなつた。
する。尚、実施例における複合体からのTAP−
144のin vitro溶出試験は、溶出媒液に0.1Mリン
酸緩衝液（PH7.4）を用いて、37℃でおこなつた。
実施例 １〜２
TAP−144 200mgを400Kg／cm2の圧力で直径11
mmの平底平盤状に圧縮成形した。この平底平盤状
のTAP−144を内径15mmの平底ガラスアンプルの
底部の中心部に位置するように留置した後、80％
ジエチレングリコールジメタクリレートおよび20
％ポリエチレングリコール＃600ジメタクリレー
トから成る重合性単量体混合物を0.4ml（実施例
１）および1.0ml（実施例１）注入した後該アン
プルを10-3mmHgで封管した。ついで、アンプル
をドライアイス−エタノール系冷媒で−78℃にま
で冷却したのちコバルト−60線源からのγ線を５
×105rad／時の線量率で２時間照射して単量体を
重合して徐放性複合体を製造した。この２種類の
複合体からのin vitroでのTAP−144の溶出速度
第１図に示す。図で―〇―および―□―は各々実施
例１および２に対応する。
mmの平底平盤状に圧縮成形した。この平底平盤状
のTAP−144を内径15mmの平底ガラスアンプルの
底部の中心部に位置するように留置した後、80％
ジエチレングリコールジメタクリレートおよび20
％ポリエチレングリコール＃600ジメタクリレー
トから成る重合性単量体混合物を0.4ml（実施例
１）および1.0ml（実施例１）注入した後該アン
プルを10-3mmHgで封管した。ついで、アンプル
をドライアイス−エタノール系冷媒で−78℃にま
で冷却したのちコバルト−60線源からのγ線を５
×105rad／時の線量率で２時間照射して単量体を
重合して徐放性複合体を製造した。この２種類の
複合体からのin vitroでのTAP−144の溶出速度
第１図に示す。図で―〇―および―□―は各々実施
例１および２に対応する。
実施例 ３〜４
実施例１において重合性単量体として２−ヒド
ロキシエチルメタクリレート0.4ml（実施例３）
およびトリメチロールプロパントリメタリレート
0.4ml（実施例４）を使用したことを除いてはす
べて同じ条件で実験を繰り返して徐放性複合体を
製造した。この複合体からのTAP−144の溶出速
度を第２図（実施例３に対応）および第３図（実
施例４に対応）に示す。
ロキシエチルメタクリレート0.4ml（実施例３）
およびトリメチロールプロパントリメタリレート
0.4ml（実施例４）を使用したことを除いてはす
べて同じ条件で実験を繰り返して徐放性複合体を
製造した。この複合体からのTAP−144の溶出速
度を第２図（実施例３に対応）および第３図（実
施例４に対応）に示す。
実施例 ５
実施例２において圧縮TAP−144を５個使用し
てする実験を繰り返して直径11mmの平底円盤状
TAP−144を５個包括させた徐放性複合体を製造
した。この複合体からのTAP−144のin vitroで
のTAP−144の溶出速度を第４図に示す。
てする実験を繰り返して直径11mmの平底円盤状
TAP−144を５個包括させた徐放性複合体を製造
した。この複合体からのTAP−144のin vitroで
のTAP−144の溶出速度を第４図に示す。
実施例 ６
TAP−144 300mgを500Kg／cm2の圧力で直径11
mmの平底円盤状に圧縮成形した。この平底円盤状
のTAP−144を内径16mmのガラスアンプル中に留
置した。この際、TAP−144の上下に厚さ１mm、
直径11mmのガラス繊維を充填材として置いた。そ
の後、このアンプルに70％ネオペンチルグリコー
ルジメチタクリレートおよび30％トメキシポリエ
チレングリコール＃1000メタクリレートから成る
重合性単量体混合物を0.6ml注入し、実施例１と
同じ重合条件で重合して充填材入り複合体を製造
した。この複合体からのTAP−144のin vitroで
の溶出速度を第５図に示す。
mmの平底円盤状に圧縮成形した。この平底円盤状
のTAP−144を内径16mmのガラスアンプル中に留
置した。この際、TAP−144の上下に厚さ１mm、
直径11mmのガラス繊維を充填材として置いた。そ
の後、このアンプルに70％ネオペンチルグリコー
ルジメチタクリレートおよび30％トメキシポリエ
チレングリコール＃1000メタクリレートから成る
重合性単量体混合物を0.6ml注入し、実施例１と
同じ重合条件で重合して充填材入り複合体を製造
した。この複合体からのTAP−144のin vitroで
の溶出速度を第５図に示す。
実施例 ７〜10
充填剤（材）として圧力100Kg／cm2、温度90℃
で４秒間処理して得たヒト由来のγ−グロブリン
膜（実施例７）、ゼラチン膜（実施例８）、局方の
ガーゼ（実施例９）およびパラフイン紙（実施例
10）を用いたことを除いては実施例６と同じ条件
によつて複合体を製造した。複合体からのTAP
−144のin vitroでの溶出速度を第５図に示す。
第５図で○、□、△、●および■は各々実施例６
〜10の結果に対応する。
で４秒間処理して得たヒト由来のγ−グロブリン
膜（実施例７）、ゼラチン膜（実施例８）、局方の
ガーゼ（実施例９）およびパラフイン紙（実施例
10）を用いたことを除いては実施例６と同じ条件
によつて複合体を製造した。複合体からのTAP
−144のin vitroでの溶出速度を第５図に示す。
第５図で○、□、△、●および■は各々実施例６
〜10の結果に対応する。
実施例 11
TAP−144 １ｇを600Kg／cm2の圧力下で４cm×
４cmの膜状に圧縮成形した。この膜状TAP−144
をガラス容器内に置き更にその上下に(株)ジヤパン
ゴアテツクス製のEPTFEパツチ（４cm×４cm
×0.1mm）を充填剤として置いた後50％グリシジ
ルアクリレートおよび50％ヒドロキシエチルアク
リレートから成る重合性単量体混合物を厚さ５mm
の複合体になるように注入した後容器を密封し
た。ついで容器物内の内容を四塩化炭素を寒剤に
用いて、液体窒素で−24℃で固化した後コバルト
−60線源からのγ線を５×105rad／時の線量率
で、窒素雰囲気で４時間照射して重合性単量体を
重合して柔軟性に富んだ膜状の複合体を製造し
た。
４cmの膜状に圧縮成形した。この膜状TAP−144
をガラス容器内に置き更にその上下に(株)ジヤパン
ゴアテツクス製のEPTFEパツチ（４cm×４cm
×0.1mm）を充填剤として置いた後50％グリシジ
ルアクリレートおよび50％ヒドロキシエチルアク
リレートから成る重合性単量体混合物を厚さ５mm
の複合体になるように注入した後容器を密封し
た。ついで容器物内の内容を四塩化炭素を寒剤に
用いて、液体窒素で−24℃で固化した後コバルト
−60線源からのγ線を５×105rad／時の線量率
で、窒素雰囲気で４時間照射して重合性単量体を
重合して柔軟性に富んだ膜状の複合体を製造し
た。
この複合体からのin vitroにおけるTAP−144
の溶出速度を第６図に示す。
の溶出速度を第６図に示す。
実施例 12〜13
TAP−144 200mgを400Kg／cm2の圧力で直径11
mmの平底平盤状に圧縮成形した。この平底平盤状
のTAP−144を内径15mmの平底ガラスアンプルの
底部の中心部に位置するように留置した後、80％
ジエチレングリコールジメタクリレートおよび20
％ポリエチレングリコール＃600ジメタクリレー
トから成る重合性単量体混合物を0.4ml（実施例
12）および1.0ml（実施例13）注入した後該アン
プルを10-3mmHgで封管した。ついで、アンプル
を速やかに−30℃に冷却した。しかるのち、この
温度に保つて高圧水銀灯よりの光を120分間照射
して重合させて徐放性複合体を製造した。この二
種類の複合体からのin vitroでのTAP−144の溶
出挙動をテストした所実施例１および２で製造し
た複合体の溶出挙動と極めて類似した結果が得ら
れた。
mmの平底平盤状に圧縮成形した。この平底平盤状
のTAP−144を内径15mmの平底ガラスアンプルの
底部の中心部に位置するように留置した後、80％
ジエチレングリコールジメタクリレートおよび20
％ポリエチレングリコール＃600ジメタクリレー
トから成る重合性単量体混合物を0.4ml（実施例
12）および1.0ml（実施例13）注入した後該アン
プルを10-3mmHgで封管した。ついで、アンプル
を速やかに−30℃に冷却した。しかるのち、この
温度に保つて高圧水銀灯よりの光を120分間照射
して重合させて徐放性複合体を製造した。この二
種類の複合体からのin vitroでのTAP−144の溶
出挙動をテストした所実施例１および２で製造し
た複合体の溶出挙動と極めて類似した結果が得ら
れた。
第１〜６図は本発明の徐放性複合体からのin
vitroにおけるTAP−144の溶出速度を示すグラ
フである。
vitroにおけるTAP−144の溶出速度を示すグラ
フである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ピログルタミルヒスチジルトリプトフイルセ
リルチロシル−Ｄ−ロイシルロイシルアルギニル
プロリンエチルアミド又はその塩を圧縮成形した
ものの少なくとも１個を積層し、これを低温にお
いても結晶化せず容易に安定な過冷却状態あるい
はガラス状態を形成する１種以上の重合性単量
体、あるいは該重合性単量体とそれ自身は低温に
おいて過冷却状態あるいはガラス状態を形成しな
いが該重合性単量体と共存して低温で重合体を形
成する重合性単量体の１種以上とから成る混合物
から得られた重合体中に包括させた徐放性複合体
であつて、 (i) 該圧縮成形物を該複合体の底部にかなり密着
させて置き、 (ii) 該圧縮成形物を該重合体の両面に密着して置
き、又は (iii) 該圧縮成形物の上下あるいは中間に充填剤を
介在させて包括させたことを特徴とする徐放性
複合体。 ２ 該圧縮成形物の形状が錠剤状、膜状、粒状、
円板状、針状又は短形状である特許請求の範囲第
１項記載の徐放性複合体。 ３ ピログルタミルヒスチジルトリプトフイルセ
リルチロシル−Ｄ−ロイシルロイシルアルギニル
プロリンエチルアミド又はその塩が100〜1000
Kg／cm2の加圧下で適当な形状に圧縮成形される特
許請求の範囲第１項記載の徐放性複合体。 ４ 塩が酢酸塩である特許請求の範囲第１項記載
の徐放性複合体。 ５ ピログルタミルヒスチジルトリプトフイルセ
リルチロシル−Ｄ−ロイシルロイシルアルギニル
プロリンエチルアミド又はその塩を圧縮成形した
ものの少なくとも１個を積層し、これを低温にお
いても結晶化せず容易に安定な過冷却状態あるい
はガラス状態を成する１種以上の重合性単量体、
あるいは該重合性単量体とそれ自身は低温におい
て過冷却状態あるいはガラス状態を形成しないが
該重合性単量体と共存して低温で重合体を形成す
る重合性単量体の１種以上とから成る混合物から
得られた重合体中に包括させた徐放性複合体であ
つて、 (i) 該圧縮成形物を該複合体の底部にかなり密着
させて置き、 (ii) 該圧縮成形物を該重合体の両面に密着して置
き、又は (iii) 該圧縮成形物の上下あるいは中間に充填剤を
介在させて包括させる徐放性複合体を製造する
方法において、該重合性単量体あるいは該混合
物に室温〜−200℃の温度範囲で光あるいは電
離性放射線を照射して重合性単量体を重合する
ことからなる方法。 ６ ピログルタミルヒスチジルトリプトフイルセ
リルチロシル−Ｄ−ロイシルロイシルアルギニル
プロリンエチルアミド又はその塩が100〜1000
Kg／cm2の加圧下で適当な形状に圧縮される特許請
求の範囲第５項記載の徐放性複合体。 ７ 塩が酢酸塩である特許請求の範囲第５項記載
の方法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58101319A JPS59225112A (ja) | 1983-06-07 | 1983-06-07 | 徐放性複合体およびその製造法 |
| US06/613,393 US4652443A (en) | 1983-06-07 | 1984-05-22 | Slow-release composite and process for producing the same |
| CA000455170A CA1226815A (en) | 1983-06-07 | 1984-05-25 | Slow-release composite and process for producing the same |
| DE3421065A DE3421065A1 (de) | 1983-06-07 | 1984-06-06 | Verbundstoff mit langzeit-freigabe und verfahren zur herstellung desselben |
| EP84106490A EP0130409A3 (en) | 1983-06-07 | 1984-06-06 | Slow-release composite and process for producing the same |
| US06/932,874 US4800085A (en) | 1983-06-07 | 1986-11-20 | Slow-release composite and process for producing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58101319A JPS59225112A (ja) | 1983-06-07 | 1983-06-07 | 徐放性複合体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59225112A JPS59225112A (ja) | 1984-12-18 |
| JPH0129166B2 true JPH0129166B2 (ja) | 1989-06-08 |
Family
ID=14297485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58101319A Granted JPS59225112A (ja) | 1983-06-07 | 1983-06-07 | 徐放性複合体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59225112A (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5911563B2 (ja) * | 1980-02-27 | 1984-03-16 | 日本原子力研究所 | 多層構造の徐放性複合体を製造する方法 |
-
1983
- 1983-06-07 JP JP58101319A patent/JPS59225112A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59225112A (ja) | 1984-12-18 |
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