JPH01294620A - 水溶液製剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアレルギー性疾患治療剤として有用なＮ−（３
，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸く一般
名：トラニラスト、以下トラニラストという）またはそ
の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する水
溶液製剤に関するものである。

従来の技術 トラニラストは抗アレルギー作用を有し、アレルギーに
起因する疾患、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、
アトピー性成フ炎、過敏症等の治療剤として有用な化合
物である。　　（特公昭５６−０４０７１０号公報） トラニラストは芳香族カルボン酸誘導体であるが水にき
わめて溶けに＜＜、ナトリウム塩、カリウム塩のような
アルカリ金属塩としてもなお水に難溶の化合物である。

このため、従来トラニラストを有効成分として含有する
水溶液製剤の製造は困難とされていた。

発明が解決しようとする問題点 近年増加の傾向にある花粉症の治療において、対症療法
的な製剤としての点眼薬、点鼻薬などの需要が高まって
いる。

抗アレルギー剤として有用なトラニラストにおいてもこ
のような製剤の提供が望まれており、そのため難溶性の
トラニラストの液剤化の検討が広く行われている。

本発明の目的はアレルギー疾患に対する点眼薬、点鼻薬
等の液剤として有用なトラニストまたはその薬理学的に
許容される塩を有効成分として含有する水溶液製剤を提
供することである。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、水にきわめて難溶のトラニラストまたは
その薬理学的に許容される塩の水溶液製剤を製造すべく
鋭意検討した結果、ある種の溶解補助剤を用いることに
よりその目的を達成できることを見出し本発明を成すに
到った。

すなわち本発明は抗アレルギー剤として有用なトラニラ
ストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし
て含有する水溶液製剤において、ポリビニルピロリドン
および必要に応じ塩基性物質を用いることを特徴とする
水溶液製剤およびその製造方法に関するものである。

本発明の水溶液製剤は上に述べたように溶解補助剤とし
てポリビニルピロリドンを用いることに特徴を有するも
のである。このポリビニルピロリドンは通常の調剤にお
いては懸濁化剤として用いられるもので、溶解補助剤と
して用いられた例はほとんど報告されていない。

さらに、一般に溶解補助剤として用いられるグリセリン
、プロピレングリコール、ポリビニルア°ルコールＢＧ
−２５、ポリオキシエチレングリコール４０００等を用
いた場合、−旦トラニラストが溶解するものの、２４時
間以内に結晶性の白色沈澱を生じ、清澄かつ安定な水溶
液製剤を得ることはできない。

このようにポリビニルピロリドンを溶解補助剤として用
いた場合のみ特異的に清澄かつ安定な水溶液製剤が調製
できることは驚くべきことである。

本発明の水溶液製剤はトラニラストが水に澄明に溶解し
ており、しかも放置しても浮遊物や沈殿物などを生じる
ことのない安定な液剤であり、内用液剤または注射剤と
してのみでなく、眼用液剤、点鼻液等の耳鼻用液剤、注
入剤、噴霧剤、吸入剤などのような外用液剤としてきわ
めて有用である。

さらに、本発明の水溶液製剤はローション剤、軟膏剤、
パスタ剤、リニメント剤などの外用製剤の製造において
適用することもできる。

本発明の水溶液製剤は以下のようにして製造することが
できる。すなわち、トラニラストまたはその薬理学的に
許容される塩を必要に応じ塩基性物質を添加した精製水
に加温溶解し、次いでポリビニルピロリドンを加え、さ
らに必要に応じ緩衝剤、保存剤、安定化剤、等張化剤等
を加えて製造する。

本発明の水溶液製剤を製造する場合、有効成分のトラニ
ラストはナトリウム塩などのような塩として用いる方が
溶解性が高く好ましいが、溶解に際し塩基性物質を加え
て行ってもよい。このような塩基性物質としてはホウ砂
、リン酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等のような塩基または弱酸の
アルカリ金属塩を用いることができる。

本発明の水溶液製剤に溶解補助剤として用いられるポリ
ビニルピロリドンはその平均分子量や種類に関係なく用
いることができるが、製剤化の上では粘度の低い平均分
子量約１〜４万程度のものが好ましく、その中でも平均
分子量的２，５万程度のものが最も好ましい。また、そ
の使用量は有効成分のトラニラストに対し約４倍量以上
用いればよいが、約６倍量用いる方が最も効果的である
。

本発明の水溶液製剤には必要に応じ緩衝剤、保存剤、安
定化剤、等張化剤などを加えることができる。

本発明において用いられる緩衝剤としては通常の製剤学
において使用される酢酸、リン酸またはホウ酸またはそ
れらの塩をあげることができる。

また、トラニラストを溶解する際に使用する塩基性物質
を兼用することもできる。

保存剤としては、フェノール、クレゾール、クロロクレ
ゾール、バラオキシ安息香酸エステル類などのようなフ
ェノール性物質、クロロブタノ−ル、プロピレングリコ
ールなどのようなアルコール類、安息香酸、デヒドロ酢
酸、亜硫酸などのような酸性物質およびその塩類、塩化
ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどのような四
級アンモニウム塩およびチメロサールなどをあげること
ができる。

安定化剤としては、水溶液剤の安定化剤として一般に用
いられるエデト酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫
酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ロンガリット
、アスコルビン酸などをあげることができる。

等張化剤としては塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化
カルシウムなどのような塩類およびグリセリンなどをあ
げることができる。

本発明の製造方法で保存剤として塩化ベンザルコニウム
または塩化ベンゼトニウムのような四級アンモニウム塩
を用いるとトラニラストと不溶性塩を形成して白濁を生
じるが、非イオン性界面活性剤または両性界面活性剤あ
るいは両者の混合物を添加することによって澄明な溶液
状態を保つことができる。

このような非イオン性界面活性剤としては）ＩＬＢが１
０〜１６のものがよく、例えば、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油類またはポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエート、同モノパルミテート、同モノラウレートな
どのようなポリオキシエチレンソルビタンモノエステル
類などをあげるこトカできる。

また、両性界面活性剤としてはラウリルジメチルアミノ
酢酸ベタイン、ラウリルジメチルアミンオキサイド、ラ
ウリルカルボキシメチルヒドロキシエチルイミダゾリニ
ウムベタインなどをあげることができる。

本発明の水溶液製剤はきわめて安定であり、７０〜１２
０℃で３０分加熱しても有効成分のトラニラストは全く
分解することはないので、大量のトラニラストを溶解調
製する場合も熱効率、作業性等の面で最も好ましい加熱
温度を自由に設定することができる。

本発明の水溶液製剤は有効成分のトラニラストを約０．
１〜２％溶解させることができるが、有効成分のトラニ
ラストは上に述べたように７０〜１２０℃で約３０分加
熱してもほとんど分解せず、室温遮光下で約４週間保存
した場合も含量の変化は認められない。

また、水溶液自体もきわめて安定であり、調製直後と室
温遮光下１週間保存後のｐＨおよび浸透圧の比較におい
て全く差は認められず、液状観察に１１°おいて室温遮
光下２ケ月保存後も浮遊物、沈澱物、結晶等の析出は全
く見られない。

このように、本発明の水溶液製剤はきわめて安定かつ清
澄な液剤で、内用液剤、外用液剤、注射剤などとして有
用である。

実施例 本発明の内容を以下の実施例により更に詳細に説明する
。

実施例　１ 点鼻液 処方 トラニラスト　　　　　　　０．５％ リン酸三ナトリウム　　　０．５％ ポリビニルピロリドン　　３．０％ エデト酸ナトリウム　　　０．０１％ クロロブタノール　　　　０．３％ 滅菌精製水　　　　　　　適量 トラニラスト０．５ｇおよびリン酸三ナトリウム０．５
ｇを滅菌精製水２０−に攪拌しつつ加え、６０〜８０℃
で加熱溶解しこれにポリビニルピロリドン０．６ｇを加
え、さらにエデト酸ナトリウム０．０１ｇ。

クロロブタノール０．３ｇを加えたのち、滅菌精製水を
加えて全量を１００艷にし、ｐＨニア、４、浸透圧比：
約１．０のトラニラス）０．５％水溶液を得た。

実施例　２ 点眼液 処方 トラニラスト　　　　　　　　　０．５％ホウ砂　　　
　　　　　　　　０．３５％ポリビニルピロリドン　　
　　　３％ バラオキシ安息香酸メチル　　０．０２６％パラオキシ
安息香酸プロピル　０．０１４％エデト酸ナトリウム　
　　　　　０．０１％グリセリン　　　　　　　　２％ 滅菌精製水　　　　　　　　　適量 トラニラスｈＯ，５ｇおよびホウ砂０．３５ｇを滅菌精
製水５０ｍｆｆ１に撹拌しつつ加え、６０〜８０℃で加
熱溶解し、この溶液にポリビニルピロリドン３ｇ、バラ
オキシ安息香酸メチル０．０２６　ｇ、バラオキシ安息
香酸プロピル０．０１４　ｇ、エデト酸ナトリウム０．
０１ｇ、グリセリン２ｇを加えて溶解させたのち滅菌精
製水を加えて全量を１００ｄにし、ｐＨニア、４、浸透
圧比：１．０のトラニラスト０．５％水溶液を得た。

実施例　３ 点眼液 処　　方 トラニラスト　　　　　　　　　　１％リン酸三ナトリ
ウム　　　　　　１％ ポリビニルピロリドン　　　　　６％ エデト酸ナトリウム　　　　　０．０１％塩化ベンザル
コニウム　　　　０．００５％精製水　　　　　　　　
　　　適量 トラニラスト１ｇおよびリン酸三ナトリウム１ｇを０．
１％ポリオキシエチレンソルビクンモノオレエー）５０
ｍｌに撹拌しつつ加え、６０〜８０℃で加熱溶解し、こ
の溶液にポリビニルピロリドン６ｇ１エデト酸ナトリウ
ム０．０１　ｇ　、塩化ペンザルコニウ実施例　４ 注射剤 処方 トラニラスト　　　　　　　　　（Ｌ　２５％リン酸三
ナトリウム　　　　　０．２５％ポリビニルピロリドン
　　　　１．５％精製水　　　　　　　　　　　適量 トラニラスト０．２５ｇおよびリン酸三ナトリウム０．
２５ｇを精製水２０ｍ／！に懸濁し、撹拌しつつ６０〜
８０℃で加熱溶解し、この溶液にポリビニルピロリドン
１．５ｇを加えて溶解させたのち、精製水を加えて全量
を１００−とし、ｐ）Ｉニア、４、浸透圧比：１．０の
トラニラス）　０．２５％水溶液を得た。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）有効成分としてＮ−（３，４−ジメトキシシンナ
   モイル）アントラニル酸またはその薬理学的に許容され
   る塩を含有する水溶液製剤において、ポリビニルピロリ
   ドンおよび必要に応じ塩基性物質を用いることを特徴と
   する水溶液製剤
2. （２）平均分子量が約２．５万のポリビニルピロリドン
   を用いることを特徴とする特許請求項第１項記載の水溶
   液製剤
3. （３）Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アント
   ラニル酸またはその薬理学的に許容される塩をポリビニ
   ルピロリドンおよび必要に応じ塩基性物質を添加した精
   製水に加温溶解し、必要に応じ緩衝剤、保存剤、安定化
   剤、等張化剤等を加えることを特徴とする水溶液製剤の
   製造方法