JPH01294657A

JPH01294657A - 新規アミド化合物及びその製造法

Info

Publication number: JPH01294657A
Application number: JP62329012A
Authority: JP
Inventors: Osamu Tanaka; 治田中; Toru Fuwa; 不破　亨
Original assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-12-24
Filing date: 1987-12-24
Publication date: 1989-11-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［発明の背景］致亙立… 本発明は、サンシｉつ属（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ）　
＠物より得られた新規アミド化合物及びその製造法に関
する。さらに具体的には、サンショウ属植物に属する花
ｌ（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ　ｂｕｎＢｅａｎｕｍ　Ｍ
ａｘｉｍ、）より得られた新規アミド化合物及びその製
造法に関するものである。

洗ＪｕＥ肛サンショウ属（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ）植物に属する
花標（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｎ＋　ｂｕｎｇｅａｎｕｍ
　Ｍａｘｉｍ、）は、高さ３〜６１ｆｉの低木あるいは
小高木であって、中国では大部分の地域に分布する０日
本産の花様は、実際にはサンショウ（Ｚａｎｔｈｏｘｙ
ｌｕｍ　ｐｉｐｅｒｉｔｕｍ　Ｄｅ　Ｃａｎｄｏｌｌｅ
　）であって、中国では産生じない〔上海科学技術出版
社編「中薬大辞典」、第１巻第２７９〜２８２頁（（株
）小学館発行（１９８５年１２月１０日））〕。この花
淑およびその他同属植物は、相、葉、種子、茎、果皮、
外皮等あらゆる部分が薬理となり得て、種々の薬理作用
が知られている（例えば、消化不良、下痢、筋痛、歯痛
、回虫症などの薬効が確認されている）。

ところで、花様中には、ゲラニオール、リモネン、クミ
ンアルコール、ステロールまたはエストラゴール、ベル
ガブテンまたは安息香酸類などの微量成分が確認されて
いる〔上海科学技術出版社編「中薬大辞典お第１巻第２
７９〜２８２頁（（株）小学館発行（１９８５年！２月
１０日））〕。また辛味成分としては山標（Ｚａｎｔｈ
ｏｘｙｌｕｍ　ｂｕｎｇｅａｎｕｍ　Ｍａｘｉｍ、）と
同様、α−サンショール、ヒドロキシ−α−サンショー
ル、β−サンショール、ヒドロキシ−β−サンショール
、γ−サンシミール、ヒドロキシ−γ−サンショールの
存在も確認されている（　Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、２
７６０（１９５７）、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、
２１．１２９５（１９８２））。

［発明の概要］１−旦本発明は、サンショウ属植物の成分に関して鋭意研究を
行なった結果、抽出画分、特に花峨由釆の抽出画分に新
規アミド化合物があったという発見に基づくものである
。

従って、本発明によるアミド化合物は、下式（１）で示
されること、を特徴とするものである。

ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯＮＩｉ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３
）２ＯＨまた前記式（１）で示されるアミド化合物の製造法は、
サンショウｇ（Ｚａｎｔｈｏｘｙ　ｌｕｍ）植物より取
得すること、を特徴とするものである。

羞呆本発明は、サンショウ属（Ｚａｎｔｈｏｘｙ　ｌｕｍ）
植物に新規アミド化合物があったということは思いがけ
なかったことというべく、そして本発明によるアミド化
合物は麻酔作用を有することより、麻酔剤の提供は言う
までもなく諸疾患対策に有意義な貢献をなすものである
。

［発明の詳細な説明］ヱまヱ■立腹本発明によるアミド化合物は、前記式（１）で示される
化合物である。この化合物は、分子内に４つの二重結合
を有するため、種々の幾何異性体が　１存在するが、本
発明ではいずれをも含むものである。これらの化合物の
うち、−具体例について示せば、下記の通りである。

化合物■ 性状：淡黄色油状物質、刺激性（Ｚ）　　　（Ｚ）　　　　　（Ｅ）　　（Ｅ）ＣＨ３
ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｌ１２ＣＨ２Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ（ＣＯＮＨ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２
ＯＨ化合物ＩＩ性状：淡黄色油状物質、刺激性（Ｅ）　　　（Ｚ）　　　　　（Ｅ）　　（Ｅ）ＣＨ３
ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ〔なお、式中の（Ｅ）、（Ｚ）は立体異性を示す。］サ
ンショウ　Ｚａｎｔｈｏｘ　Ｉｕｍ）　　物本発明でい
うサンショウ属（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ）植物は、ミ
カン科すンショウ属に属する植物であればよく、例えば
花［（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ　ｂｕｎ８ｅａｎｕｍＭ
ａｘｉｍ、）、山ｌ（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ　ｐｉｐ
ｅｒｉｔｕｍ　ＣＤ）、冬山ＪＺａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ
　ｐｌａｎｉｓｐｉｎｕｍ　５ｉｅｂ、ｅｔ　Ｚｕｃｃ
、］、鳥の山［（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ　ａｉｌａｎ
ｔｈｏｉｄｅｓ　５ｉｅｂ、　ｅｔＺｕｃｃ、　）、犬
山１ｆｉ（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ　ｓｃｈｉｎｉｆｏ
ｌｉｕｍ　５ｉｅｂ。

ｅｔ　Ｚｕｃｃ、）など（誠文堂新光社発行伊沢凡人著
ｒ原色版日本薬用植物辞典ｊ　ｐ２３８〜２４３（１９
８１年４月１５日発行）、及び前掲書、第−巻、第２７
９〜２８２参照）任意のものを用いることができる。こ
れらのうちの好ましい具体例は、後記実施例に示すよう
に花閲である。

花閲は中国全土に分布する低木あるいは小高木（高さ３
〜６ｍ）植物で、開花期が３〜５月、結実期が７〜１０
月で、果実は赤色ないし紫赤色で一面にこぶし状に突起
した線点がみられ、中の種子は１個で黒色を呈している
。孔開の異名としては、ダイショウ（大間）、シンショ
ウ（秦淑）、ショクショウ（蜀繊、テンショウ（南標）
、ハシヨウ（６櫂、カンショウ（漢標）、センショウ（
用標）あるいはテンショウ（点標）等がある（前掲生薬
大辞典）が、本発明における孔開はこれらの異名を総称
するものとする。

アミド化　　の　得サンショウ属植物からアミド化合物の取得は、基本的に
は植物生薬の抽出および精製に慣用される任意の手段に
より行なうことができる。

まず、抽出対象はサンショウ属植物体の任意の部分であ
りうるが、とりわけ果皮部分が好ましい。

採取したものは、乾燥するかそのままの状態で用いるこ
とができる。また、薬剤となり得る植物部分を適宜粉砕
すれば抽出効率があがることは言うまでもない、以下抽
出および精製について具体的に説明する。

イ）抽出本発明でいう抽出工程は基本的には植物生薬の抽出に慣
用される任意の手段により行なうことができる。例えば
、上記花閲またはその他同属植物薬理を水または含水、
非含水の有機溶媒を用いて抽出を行なうことができる。

抽出は、加温下、常温下あるいは低温下で１回ないし複
数回行なうことができるが、常温下あるいは低温下では
抽出時間が長く、数十分から数日程度が必要であること
が普通である。好ましくは、４０°Ｃ以下で２０時間か
ら４０時間抽出に付すのがよい。また、抽出効率を上げ
るため、撹拌または振盪などの操作を行うことがあるこ
とはいうまでもない。抽剤は水または含水、非含水の任
意の有機溶媒であるが、好ましくは水あるいは含水、非
含水の低級アルコール（炭素数１〜４の１価アルコール
が普通である）または水と分配可能な有機溶媒を用いる
ことができる。

ここでいう水と分配可能な有機溶媒とは、水と互いに全
く、あるいは殆ど混じり合わない任意の有機溶媒をいい
、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、
ベンゼン、エーテル、石油エーテル、ヘキサン、ブタノ
ールなどを例示することができる。

このようにして得られた抽出画分は、必要に応じて低温
で減圧濃縮するか、または凍結乾燥に付して目的とする
画分を得ることができる。

口）精製上記イ）で得られた抽出画は、順相および逆相クロマト
グラフィーを適宜組合せることにより、目的画分を得る
ことができる。組合せる順序はどちらでもよいが、好ま
しくは後記実験例に示した様に、順相クロマトグラフィ
ー次いで逆相クロマトグラフィーの順で少なくとも１回
づつ行うのがよい。

ここでいつ順相クロマトグラフィーは、ケイ酸、シリカ
ゲル等の極性の大きい樹脂を固相担体に用いたカラムク
ロマトグラフィーをいい、移動相としては通常、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、ヘキサンあるいは酢酸エチル
などの非極性溶媒と含水または非含水の低級アルコール
との混合液などの固相担体に比べて極性の小さい溶媒を
用いることができる。なお、上記方法の一興体例として
は、後記実施例に示すように、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−メタノール（
３０：１）あるいはベンゼン−アセトン（１７：３）］
を用いて精製することができる。

一方、逆相クロマトグラフィーとは、上記シリカゲルな
どに、ジメチルシラン、オクタデシルシラン、オクチル
デシルシランなどの炭素数１〜１８の炭化水素残基を持
つシランを化学結合させたものや、スチレン−ジビニル
ベンゼン系共重合体あるいはゲル濾過剤など、極性の小
さい樹脂な固相担体に用いたカラムクロマトクラフィー
をいい、移動相としては上記固相担体より極性の大きい
任意の溶媒を用いることができる。例えば、含水または
非含水の低級アルコール［炭素数１〜３のもの（通常は
１価アルコール）］、あるいはアセトン、アセトニトリ
ルなどの水と混合可能な有機溶媒と水との混合液などが
使用できる。好ましい具体例としては、後記実験例に示
したようにオクタデシルシランを固相担体とし、含水ア
セトニトリルを展開溶媒として用いることができる。

農崖二爪最羞呈本発明におけるアミド化合物は、後記実験例に示したよ
うに、即効的でかつ持続的な麻痺、麻酔効果を有するも
のである。

従って、本効果は痛みの軽減、手術時の麻酔など、総合
的な治療分野に及ぶものである。

栗鼠本発明のアミド化合物それ自体または適宜製剤上の賦形
剤、結合剤、希釈剤と混合して成るものであり、軟膏、
クリーム、液剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤など
の形態で経口的または非経口的に投与することができる
。必要に応じて他の薬剤を調合させてもよい。投与量は
、年齢、体重、症状により適宜増減するが、例えば、歯
痛用口腔組成物（調製方法は特願昭６１−１９０２２２
号公報参照のこと）としては通常成人、１日、アミド化
合物（オイル状としたもの）として０−１ｍｇ〜１０ｇ
程度であり、さらに好ましくは０　、５　ｍｇ〜５ｇ程
度である。　なお、本発明におけるアミド化合物の毒性
は、例えば、サンショウ属植物が民間薬的にあるいは食
品として常用されていること、などにより一般に低毒性
である。

［実験例コ１、アミド化合物の　１孔開の果皮４５０ｇをクロロホルムにて室温で抽出し、
得られた抽出液を減圧濃縮し抽出物８７ｇを得た。この
抽出物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー［
展開溶媒：クロロホルム−メタノール（３０：１）］に
付し、５画分を得た。画分３（１３，４８）につきさら
にシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：ベ
ンゼン−アセトン（１７：３）　］　を行ない、３両分
を得た。両分３−２（６，４３ｇ）につき、ＴＳＫ　ｇ
ｅｌ　０ＤＳ１２０Ｔ［東洋曹達工業（株）］による高
速液体クロマトグラフィー（展開溶媒：５０％アセトニ
トリル）を行ない、７分画を得た。溶媒留去後、画分３
−２−１よりｈｙｄｒｏｘｙ−ａ−ｓａｎｓｈｏｏｌと
ｈｙｄｒｏｘｙ−β−５ａｎｓｈｏｏ　ｌの混合物（収
率：０．４５％　）　、画分３−２−２よりｈｙｄｒｏ
ｘｙ−ｙ　−５ａｎｓｈｏｏｌ　（収率：０．１３χ）
、画分３−２＝５より化合物Ｉ（収率：０．０１６％）
、画分３−２−６より化合物ＩＩ　（収率：０．００８
％）、画分３−２−４より化合物ＩＩＩ　（収率：０．
０１３％）をそれぞれ得たく第１図参照）。

化合物■および化合物！■は高分解マススペクトルより
Ｃ１８Ｈ２９Ｎ　０２　（化合物■、実測値：２９１．
２１９理論値：２９１．２２０化合物ＩＩ＋実測値：２
９１．２１９理論値：２９１．２２０）がともに与えら
れる。化合物１および化合物ＩＩのＥＩ−ＭＳスペクト
ルは極めて類似しており、以下のＭ＋および一連のフラ
グメントイオンを示す。

ｍ／ｚ　２９１：（Ｍ”）２７３：（「−Ｈ２Ｏ）２５８：　（Ｍ”−Ｈ２Ｏ−ＣＨ３）２４４：（Ｍ”−）１２０−（ＣＨ３−ＣＨ２−））２
３３：（Ｍ”−Ｈ２Ｏ−３ＸＣＨ３）２１８：　（Ｍ”
−Ｈ２Ｏ−（ＣＩ（３−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−））２１
８：　（Ｍ”−Ｈ２Ｏ−（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ
−））２０４　：　（Ｍ”−Ｈ２Ｏ−（ＣＨ３−ＣＨ２
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−））２０３：　（Ｍ”−（ＮＨ
−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）　２ＯＨ）］１７８：　（Ｍ”
−Ｈ２Ｏ−（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−）　）１６４　：　［Ｍ”−Ｈ２Ｏ−（ＣＨ
３−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＩ（＝ＣＨ−ＣＨ
２−）］１５０：　（Ｍ”−Ｈ２Ｏ−（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ）ｌ
＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−）］１２４：　（Ｍ”−Ｈ２Ｏ−（ＣＨ３−ＣＨ，、−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝
ＣＨ−））１０９：（ＣＨ３−（ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ）　２−ＣＨ
２）“９３　　：（Ｍ”−Ｈ２Ｏ−（ＣＨ３−（ＣＨ２
−ＣＨ＝ＣＨ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ＝ＣＨ）　
２））また、化合物Ｉおよび化合物１■のＩＨＮＭＲ（表−１
）および１３ＣＮＭＲ（表−２）スペクトルより化合物
Ｉおよび化合物ｎはＣＨ３−（ＣＨｚ−ＣＨ：ＣＨ）　２−ＣＨ２−ＣＨ２
−（ＣＨ”ＣＨ）　２ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−（１：（Ｃ
Ｈ３）２ＯＨ（Ａ）の構造式で示される幾何異性体と推定された。

化合物■および化合物ＩＩの１３ＣＮＭＲスペクトルを
化合物ＩＩＩ及びその幾何異性体ｈｙｄｒｏｘｙ−γ−
５ａｎｓｈｏｏ　Ｉの”　ＣＮＭＲスペクトル、さらに
Ｈａａｎらによる幾何異性体に於ける１　３ＣＮＭＲ化
学シフトのしゃへい効果の考察（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｍａ
ｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅ５ｏｎａｎｃｅ。

互（３）、　１４７　（１９７３）　］について検討し
、化合物ｌおよび化合物Ｉ■の１３ＣＮＭＲシグナルを
表−２に示すように帰属した。

以上より、化合物■および化合物ｎは骨格（Ａ）の１１
．１２位の二重結合に基づく幾何異性体であり、化合物
Ｉは（２Ｅ、４Ｅ、８２，１１２）−２°−１ｓｏｂｕ
ｔｙｌ−２、４，８，１１−ｔｅｔｒａｄｅｅａｔｅｔ
ｒａｅｎａｍｌｄｅ、化合物Ｉ！は（２Ｅ、４Ｅ、８Ｚ
、ＩＩＥ）−２°−１ｓｏｂｕｔｙｌ−２，４，８，１
１−ｔｅｔｒａｄｅｃａｔｅｔｒａｅｎａｍｉｄｅと決
定した。

北Ｊ１姐世化合物１１１は高分解能マススペクトルより組成式とし
てＣＩＢＨ２７ＨＯ□（実測値：　２８９．２０４　　
理論値：２８９．２０４）が与えられる。ＥＩ−ＭＳス
ペクトルは、以下に示したＭ＋及び一連のフラグメント
イオンを与える。

化合物のＥ　Ｉ　−ＭＳｍ／ｚ　　２８９：（Ｍ”）２７１　：　［Ｍ”−Ｈ２０］２５８：　（Ｍ”−Ｈ２Ｏ−ＣＨ３）２３１　：　（Ｍ”−Ｈ２Ｏ−３ＸＣＨ３）２３０：　
（Ｍ”−Ｈ２Ｏ−（ＣＨ３−ＣＨ＝ＣＨ−））２０４　
：　（Ｍ”−Ｈ２Ｏ−（ＣＨ３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−）　）２０１　：　（Ｍ”−Ｈ２Ｏ−（ＮＨ−ＣＨ
”Ｃ（ＣＨ３）２））１６４：　（Ｍ”−Ｈ２Ｏ−（（
：Ｈ３−（ＣＨ＝ＣＨ）３−ＣＨ２−））１５０：　（
Ｍ”−Ｈ２Ｏ−（ＣＨ３−（ＣＨ＝ＣＨ）　３−ＣＨ２
−ＣＨ２−）　）１２４　：　（Ｍ”−Ｈ２Ｏ−（ＣＨ
３−（ＣＨ＝ＣＨ）　３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ
−））１０７：　（ＣＨ３−（ＣＨ＝ＣＨ）３−Ｃ１２）”６
７　　：（ＣＩ、（ＣＨ＝ＣＨ）２）”又、化合物（Ｆ
）ＩＨＮＭＲ（表−１’）　及（Ｆ１３ＣＮＭＲ（表−
２）スペクトルより、化合物ＩＩＩはｈｙｄｒｏｘｙ−
γ−５ａｎｓｈｏｏｌの幾何異性体であると推定された
。化合物ＩＩＩはｈｙｄｒｏｘｙ−ｙ−ｓａｎｓｈｏｏ
ｌとの１３ＣＮＭＲＸベクトルの比較より、１本のメチ
レン及びメチンのシグナルが異なる。これは、表２に示
したｈｙｄｒｏｘｙ−α−５ａｎｓｈｏｏｌ（６２）及
びｈｙｄｒｏｘｙ−β−５ａｎｓｈｏｏ　１　（６Ｅ）
のＣ−５，８位の炭素シグナルに認められる幾何異性体
に基づく化学シフトと良く一致する。

以上より、化合物ＩＩＩはｈｙｄｒｏｘｙ−７−５ａｎ
ｓｈｏｏ　Ｉの８．９位の二重結合に基づく幾何異性体
（２Ｅ、４Ｅ。

８Ｅ、　ＩＯＥ、　１２Ｅ）−２°−ｈｙｄｒｏｘｙｌ
−Ｎ−！５ｏｂｕｔｙｌ−２，４．８．１０゜１２−ｔ
ｅｔｒａｄｅｅａｐｅｎｔａｅｎａｍｉｄｅと決定した
。

叉員勇成人男子（２５才〜４２才）６名および成人女子（２２
才〜２６才）４名を選び、上記実験例で調整した化合物
６１０ｎ＋ｇを直接舌に塗布し麻酔効果を判定した。

ヌｊｌＬ果いずれの化合物も３０秒以内に麻痺効果が現われ、２０
〜８０分間持続的であった。

【図面の簡単な説明】

第１図はアミド化合物の分離図を示す。特許出願人　　湧永製薬株式会社Ｕ）的

Claims

【特許請求の範囲】１、下式で示されるアミド化合物ＣＨ＿３ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
＿２ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ−ＣＨ＿２
Ｃ（ＣＨ＿３）＿２ＯＨ２、サンショウ属（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ）植物より
取得すること、を特徴とする下式で示されるアミド化合
物の製造法ＣＨ＿３ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
＿２ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ−ＣＨ＿２
Ｃ（ＣＨ＿３）＿２ＯＨ３、サンシヨウ属（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ）植物が花
椒〔Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ　ｂｕｎｇｅａｎｕｍ　Ｍ
ａｘｉｍ．〕である特許請求の範囲第２項記載の製造法