JPH01294678A

JPH01294678A - 新規なテトラピロール化合物およびそれを含む医薬用組成物

Info

Publication number: JPH01294678A
Application number: JP63327367A
Authority: JP
Inventors: Chiyaarusu Bomaa Jierii; ジェリー　チャールス　ボマー; Furankurin Baanamu Buruusu; ブルース　フランクリン　バーナム
Original assignee: Nippon Petrochemicals Co Ltd
Current assignee: Eneos Corp
Priority date: 1987-12-24
Filing date: 1988-12-24
Publication date: 1989-11-28
Anticipated expiration: 2010-06-07
Also published as: DE3854495T2; US5004811A; EP0322795B1; DE3854495D1; EP0322795A3; CA1340023C; AU618054B2; AU2768789A; EP0322795A2; JPH0753733B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、光線診断および光線治療、特に人間または動
物の腫瘍および癌組織の診断および治療に有用な新規な
化合物に関するものである。

［従来の技術およびその課題］ヘマトポルフィリン誘導体を投与した後に、波長範囲６
２６〜６３６ナノメードルの強い光線を人体内の腫瘍お
よび癌組織に照射して、癌細胞を減少させ、ときには殺
滅することが知られている（ＰＣＴ公表明細書第ｗ０８
３１００８１１号を参照）。マタ、ポルフィリン、特に
プロトポルフィリンのナトリウム塩は細胞の正常機能を
維持または増進させ、悪性腫瘍の発生、成長、転移およ
び再発を防止するのに有用であることが知られている。

特開昭５１−１２５７３７号には、腫瘍抑制剤としてポ
ルフィリンを使用することが記載されており、エチオポ
ルフィリン、メソポルフィリン、プロトポルフィリン、
ジューテロポルフィリン、ヘマトポルフィリン、コブロ
ポルフィリンおよびウロポルフィリンなどを例示してい
る。

テトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ）２３号、１９７８年、２０１７〜２０２
０頁には、主としてマリン・エフロイド・バチルス・ビ
リディス（ｇ＋ａｒｉｎｅｅｃｈｕｒｏｉｄ　Ｂ、　ｖ
ｉｒｉｄｉｓ）の体壁部を抽出することによって得られ
た顔料ボネリン（ｂｏｎｅｌｌｉｎ）のアミノモノカル
ボン酸付加物について記載されている。

これらの付加物の構造は、ボネリンの遊離カルボキシル
基の何れかとアミノモノカルボン酸とから生成したアミ
ドであると推測さる。この付加物を加水分解すると、バ
リン、イソロイシン、ロイシンおよびアロイソロイシン
の混合物を生成する。

この文献には、これらのアミノ酸付加物の用途について
は何も記載されていない。

動物体内においてテトラピロールが強い感光性を有する
ことはよく知られており、多数の文献に記載されている
。例えば、Ｊ、Ｉｎｔｒ、Ｓｃｉ、Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ
。

２７巻、５２１〜５２７頁、１９８１年：アグリカルチ
ュラル・アンド・バイオロジカル・ケミストリ−（Ａｇ
ｒｉｃ、Ｂｉｏ、ｃｈｅｍ、）、４８（９）、　２１８
３〜２１９３頁、１９８２年；ケミカル・アブストラク
ッ（ＣｈｅＩｏ、Ａｂｓｔ、）　、９８巻、２７６頁、
１９８３年および８８巻、６９７６４の頁、１９２８年
などがある。

［！！題を解決するための手段］本発明は、次式で表わされる新規なテトラピロールアミ
ノカルボン酸あるいは対応するジ−またはテトラヒドロ
テトラピロールおよびそれらの塩に関するものであり、前記アミド結合は、アミノ酸のアミノ基およびテトラピ
ロールに結合したカルボキシ含有置換基の間に形成され
；かつ、Ｒ２はＨ，ビニル、エチル、−（：ＨＣＨ３、アセチル
、書ＯＨＲ４はＨ，ビニル、エチル、−ＣＨＣＨ＋、Ｃ）Ｉ２Ｃ
ｈＣＯＪ。

ＯＨ。

Ｒ５はメチル；Ｒ６は　Ｈ％　Ｃ８２ＧＨｚＣＯａＨ，ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｏ□Ｒまたはｃｏ、ｈ；Ｒ７はＣ）Ｉ、Ｃｌ２ＣＯ３Ｈ
，Ｃ）１２Ｃ）１２ＣＯ□ＲまたはＲ９はＨ％ＣＯＯＨ
，Ｃ）１２ＣＯＯＨまたはメチルであり：かつ、Ｒ１、
ｆｈ　　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲａが２つの置換基を
表わしている場合、あるいは２価で同一の炭素に結合し
ている場合には、結合しているビロール環はジヒドロビ
ロールであり；Ｒは低級アルキルまたはベンジルであり；あるであり、
かつ、Ｒ，からＲ９の少なくとも１つは遊離カルボキシ
ル基でありニアミノ酸は次式で示され：（Ａ　’　）ｎ　’　［Ｚ　’　Ｙ　’　］−Ｎ−［Ｙ
Ｚ］　（Ａ）ｎ　　　■かつ、前記化合物は少なくとも
１つの（：００ＨまたはＳＯ８Ｈを含み、各ＡＩおよび
Ａは同一あるいは具なるもので、ＣＯ０）ｌ、　ＳＯ３
ＨまたはＯＨの群から選ばれたものであり；Ｚ１およびＺはそれぞれ０〜５の炭素原子を主鎖に含む
炭素数８までのアルキレン鎖であり、ＹｌおよびＹはそ
れぞれ０〜５の炭素原子を主鎖に含む炭素数８までのア
ルキレン鎖であり、ただし＾１およびへの両方がＳＯ３
Ｈ以外のものであるときはＹｌおよびＹの１つが少なく
とも１つの炭素原子を主鎖に含み；、ｙ＋およびＹは、それが結合する窒素と共に４〜９の環
状炭素原子および約１５迄の全炭素原子を含むＮ−複素
環を形成し；ＹＩＺＩまたはＹＺは、それぞれＳ〜１０の環状炭素原
子および約１６までの全炭素原子からなるシクロアルキ
ル基を形成する。

ｎｌおよびｎはそれぞれ０．１または２であり、かつ（
ｎ’　＋　ｎ＝２）である。

１配化合物は、動物の腫瘍および癌組織の光線診断およ
び光線治療に有用である。

本発明の生成物は、自然界に存在するテトラピロールか
ら種々の方法で得られる環式および非環式の上記テトラ
ピロール付加物を含む。環状テトラピロールはそれらの
共通の母体テトラピロールとしてウロポルフィリノーゲ
ンを有し、かつ次の環状構造を有する。

上記式において、分子の各位置は１〜２ｏの番号で示さ
れ、多環はＡ、Ｂ、ＣおよびＤによって示されており、
これらの環には上記環構造のベルヒドロ−１例えばジヒ
ドロ−右よびテトラヒドロ−誘導体、例えば、１つ以上
の二重結合を除いた化合物も含まれる。この環状構造に
は４つのビロール環が存在し、ビロール環はその環のα
−位置でメチン基、即ち一〇）ｌ・によって結合してい
る。本発明の化合物は、この明細書において便宜的にテ
トラピロールの誘導体として表すが、「テトラピロール
」という用語は、上記の特徴的な環状構造を有する化合
物、それに対応するベルヒドロ誘導体および通常胆汁色
素として知られている線状テトラピロールなどの非理状
ピロールをも包含する。

本発明において用いるテトラピロールは、全て天然のテ
トラピロールから、種々の手段および種々の変法により
誘導される。天然テトラピロールは、共通の原型のウロ
ポルフィリノーゲン■として、架橋位置で還元したヘキ
サヒドロポルフィリンを含む。例えば、プロトポルフィ
リン■ある髪）はプロトポルフィリノーゲン■の合成あ
るいは生合成誘導体または生成物はよく知られている。

［例えば、ポルフィリンズ・アンド・メタロポルフィリ
ンズ（Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｌｌｏ
ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ）、ケイ、スミス−ｚルシビア（
に、　Ｓｍ１ｔｈ　Ｅｌｓｉｖｉｅｒ）：ザ・ボルフ４
リンズ（Ｔｈｅ　Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ）、１〜７巻。

デイ−、ドルフィン（Ｄ、Ｄｏｌｐｈｉｎ）、アカデミ
ツク・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）；およ
びバイオシンセテ（？り・バスウェイズ（Ｂｉｏｓｙｎ
ｔｈｅｔｉｃ　Ｐａｔｈｗａｙｓ）、第ｍ巻、ビー、バ
ーナム（Ｂ、　Ｂｕｒｎｈａｍ）による章、編者デイ−
、エム、グリンバーグ（Ｄ、Ｍ、Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ）
、アカデミツク°プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓ
ｓ）］。

非環状テトラピロールは胆汁色素として一般的に知られ
ており、ビリルビンおよびビリベルジンなどを包含する
。これらのテトラピロールは、例えば動物の代謝産物と
してプロトポルフィリンからも得られる。

本発明の新規な化合物の他の特徴は、環状構造上のアミ
ノ酸とカルボキシ置換基との間に少なくとも１つのアミ
ド結合が存在することである。これらは後記の他の置換
基と共に新規な化合物中に存在するものである。

従って本発明は、ポルフィリン、クロリン、バタテリオ
クロリンおよび関連するポルフィリン化合物の発色団を
有する化合物のアミノ酸誘導体に係るものである。アミ
ド結合は特定のアミノ酸のアミノ基およびテトラピロー
ルのカルボキシル基を含む。本発明の新規な化合物は、
特に、少なくとも１つの遊離カルボキシル基を有するテ
トラピロールの誘導体を包含する。これらの誘導体は、
主な種類のテトラピロール類、すなわち、周知のカルボ
キシ含有ポルフィリン類、クロリン類およびハタテリオ
クロリン類などがある。

本発明において使用するアミノ酸は以下の式により表わ
される。

（Ａ’）ｎ’［Ｚ’Ｙ’］−Ｎ−［ＹＺ］　　（Ａ）ｎ
式中、＾’、　ｎ’、　Ｚ’、　Ｙ’、　Ｙ　、　Ｚ　
、　Ａおよびｎは以下のような意味を有する。本発明の
目的において、ＡはＹまたは２あるいはその双方におけ
る置換基であり、ＡＩはＹｌまたはｚｌあるいはその双
方における置換基である。変数ｎおよびｎｌは、存在す
る置換部＾および＾１の数を示す。例えば、ｎが２の場
合、同一または異なる２つのＡがＹまたは２に置換する
か、あるいは１つのＡがＹおよび２にそれぞれ置換した
ものである。ｎが１の場合には、１つの＾がＹまたは２
に置換したものであるが、その両方に置換したものでは
ない。最後に、ｎが０の場合には、（Ａ）ｎは水素であ
る。同様に、ｎｌが２の場合、同一または異なる２つの
ＡＩがＹｌまたはｚｌに置換するか、あるいは１つのＡ
ＩがＹｌおよびｚｌにそれぞれ置換したものである。ｎ
ｌが１の場合には、１つの＾１がＹｌまたは２１に置換
したものであるが、その両方に置換したものではない。

最後に、ｎｊが０の場合には、（Ａ）ｎは水素である。

本発明において使用するアミノ酸は第一級または第二級
アミノ酸である。炭素鎖上のアミノ基の位置は限定しな
い。ただし、選択されたポルフィリンのカルボキシル基
とアミノ基が必要なアミド結合を形成することのみが要
件である。アミノ酸か第一級の場合には、少なくとも１
つのスルホン酸基、すなわちＳｏ、Ｈを含有する。本発
明において使用する第一級アミノ酸は次の式で表わされ
る：Ｈ２Ｎ［ＹＺ］Ａｎ α−スルホ−β−アミンはその例である。

本発明において使用する第二級アミノ酸は、（：００１
（、５ｏ３Ｈおよび０）１の官能基の内の２つを有し、
かつ該アミノ化合物は少なくとも１つのＣＯ叶またはＳ
Ｏ３Ｎを有する。言い換えると、本発明においては２つ
のヒドロキシ基を有するアミノ酸を使用しない。一方、
本発明においては、２つのＣＯ２８基、２つの５０３Ｈ
基、１つのＣＯ２Ｈ基および１つのＳｏ、）１基、１つ
のＩｌ：０２８基および１つのＯＨ基、あるいは１つの
５０３Ｈ基および１つの０）１基を有する化合物を使用
する。

本発明においては種々の第二級アミノ基を使用する。ｎ
が２の場合にはアミノ酸は二つの一般式で表わされる。

その一つは次の通りである：Ｈ７’Ｙ’−Ｎ−［ＹＺ］
　（Ａ）ｎ式中、Ｙ’、　Ｚ’、　Ｙ　、　ＺおよびＡは前記の通
りである。ｎは２である。言い換えると、Ａで表わされ
る両方の基、すなわち、ｃｏ２ｏ、　ＳＯ３Ｈまたはヒ
ドロキシ基はＹまたは２あるいはＹおよび２に置換して
いる。このように定義される化合物は、Ｎ−アルキルグ
ルタミン酸、Ｎ−アルキルセリン、Ｎ−アルキルトレオ
ニンなどである。

アミノ酸の他の例は次の一般式で表わされる：（Ａ’）
（ＺＩＹ’）−Ｎ−（ＹＺ）　（Ａ）式中、Ｙｌ、ｚｌ
、Ｙ　、　Ｚ　、　Ａ’オ、及びＡは前記の通りである
。この式の化合物では、Ａの置換基はＹまたは２に置換
し、ＡＩの置換基はＹｌまたはＺｌに置換している。こ
のような化合物は、イミノジ酢酸、イミノジプロピオン
酸、４−とドロキシプロリンなどである。

さらに、環状構造を有するアミノ酸も本発明において使
用することができる。例えば、ＹｌおよびＹは、それが
結合するＮと共に飽和または不飽和の４〜９の環状炭素
原子を有するＮ−複素環を形成する。Ｎ−複素環は置換
あるいは非置換の単環または二環構造であり、全炭素数
は１５までである。その例は４−ヒドロキシプロリンで
ある。

一方、ＹＺまたはＹＩＺＩは、そわぞれ５〜１０の環状
炭素原子および１５までの全炭素原子を有する。

例えば、Ｙおよび２またはＹｌおよびｚｌは共にシクロ
ペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、アダマンチ
ルなどを形成する。

アルキレン基のＹ、Ｚ、Ｙ’およびＺｌは炭素数６まで
の低級アルキレン基であり、メチレン、エチレン、プロ
ピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ヘ
キシレンなどの直鎖または分枝構造である。低級アルキ
レンは１〜３の炭素原子を有するものが望ましい。

これらのアミノ酸は、メチルおよびエチルなどの末端ア
ルキル基を置換したものでもよい。またアミノ基がアミ
ド結合を生成することを阻害しない限り、アルコキシ基
やアシロキシ基などの他の基でもよい。

テトラピロール類の化合物は第１表に例示されており、
この表において、テトラピロール環構造の各位置の番号
により各置換基の位置を示す。

環構造において二重結合が存在しない箇所は項目「ジヒ
ドロ」の下に二重結合の不存在箇所を表わす各数字の組
（環内の位置）により示す。

好ましいテトラピロールカルボン酸は、少なくとも３つ
のカルボン酸基がテトラピロール中に存在するものであ
り、好ましくは、ポルフィリン環に非対称的に結合して
いるものである０例えば、カルボン酸基は分子のＡ環お
よびＢ環の側、あるいは分子のＣ環およびＤ環の側に存
在する。

本発明において使用される特に好ましいテトラピロール
は、以下の式で表わされる化合物および許容可能なその
塩である：式中、Ｒ６は水素、ビニル、エチル、アセチルおよびホ
ルミルであり、　　３１はメチルまたはホルミルである
。

それらの内、好ましいテトラピロールの例を第２表に示
す。

本発明の新規化合物は酸あるいは塩基と塩を生成する。

塩基により生じる塩と同様に、酸性塩は最終生成物の精
製および／または分離に特に有用である。しかし、塩基
性塩は以下に示すように、診断および治療に特に有用で
ある。

酸性塩は、種々の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸
および硫酸などの鉱酸、およびトルエンスルホン酸およ
びベンゼンスルホン酸などの有機酸によって生成する。

塩基性塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、アンモニウム。

トリエチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、モ
ルホリンおよびピペリジンの塩などがある。

酸性塩および塩基性塩は、酸または塩基の水溶液に、所
望のアミノ酸テトラピロールアミドを溶解し、この溶液
を蒸発乾固する簡単な方法によって調製する。アミドに
対して水混和性溶媒を使用することによりアミドを容易
に溶解することができる。

最終アミド生成物は、例えば金属塩との反応により金属
錯体に転化することもできる。マグネシウムあるいは三
重項状態を静めることのない他の金属（ｎｏｎ　ｔｒｉ
ｐｌｅｔ　５ｔａｔｅ　ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ　ｍｅｔａ
ｌ）の錯体はアダクツ生成物として同一の目的に有用で
ある。マグネシウム錯体および、例えば、鉄および亜鉛
などの他の金属錯体は、アダクツ生成物の処理中に除去
困難なニッケル、コバルトおよび銅など金属による汚染
を防止するために有用である。

亜鉛およびマグネシウムは、製造後の最終アダクツ生成
物から容易に除去することができる。

多くのアミノ酸はＤ−型およびＬ−型の両方の状態で存
在する。また、Ｄ、Ｌ−型は勿論、これらの形態を混合
して用いることもできる。勿論、出発アミノ酸を選択す
ることにより、各異性体または異性体の混合物が存在す
る生成物が得られる。

本発明はそのような全ての異性体の使用を意図するもの
であるが、Ｌ−型は特に好ましい。

本発明の新規な化合物は、所望のアミノ酸と特定のテト
ラピロールとのアミド生成反応を通常包含する一般的な
ペプチド合成法により製造する。

したがって、テトラピロールカルボン酸の如何なるアミ
ド生成訓導体も、上記の新規なペプチドを調製するため
に使用することができ。例えば、低級アルキルエステル
、無水物および混合無水物などである。

好ましい調製法においては、カルボン酸の混合無水物ま
たはカルボジイミドを使用する。各反応物は適宜の溶媒
中において単に接触させることにより反応させる。この
場合、還流温度までの温度により行なうが、高温におけ
る反応は単に反応時間を短縮するに過ぎない。しかしな
がら、極度に高い温度は、望ましくない副反応を引き起
こすので通常は好ましくない。

上記アミドを生成する方法は、当該技術分野において周
知であり、後述の実施例において詳細に説明する。

選択したテトラピロールアダクツが２つ以上のカルボキ
シル基を含む場合には、カルボキシル基の数および選定
した反応物の量によって相違するが、異性体のジ−およ
びトリ−またはそれ以上のアミド生成物を含む混合生成
物が得られる。したがってアミノ酸とテトラピロールと
の同当量混合物を反応させると、モノアミド生成物が得
られ、ざらにジ−あるいはポリアミドも生成する。一般
に公知のクロマトグラフィー技術および晶出技術を用い
てモノアミドをそれよりも高位のアミドから分離するこ
とは可能である。しかしながら、場合によっては、混合
物は純粋な化合物と同様な効果を有する。

通常、未反応のテトラピロールアダクツは、精製中に、
例えばクロマトグラフィー技術によって本発明のペプチ
ド生成物から分離する。

本発明において使用するテトラピロールは市販されてい
る。また、従来技術により調製することもできる。また
、明細書の第１２〜１４頁および後記第４４〜４６頁に
記載した文献に示されている方法により調製することも
できる。

本発明において使用するアミノ酸は市販されており、ま
た、従来技術により調製することもできる。アミノ酸調
製の工程は簡単な置換反応により表わすことができる。

（Ｌ’）ｎ−Ｚ’Ｙ’１．＋　−Ｎ−ＹＺ（Ａ）ｎ　＋
　Ａ”　−一一啼ｎ（八’）ｎ−Ｚ’Ｙ’＋＋＋’　　
−Ｎ−ＹＺ（Ｌ）ｎ　　＋　　Ａ”　　　−一一一一−
−−１１上式中、ｎ、ｎ’、ｚ＋、　ｙｔ、Ｙおよび２
は前記と同様であり、ＡまたはＡＩはＯＨＯまたはＳＯ
−であり、しおよびＬ′は、ハロゲン化物、ブロシレー
ト（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）　、メシレート（ｍｅｓｙｌ
ａｔｅ）およびトシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）などの
基である。

カルボキシル基は、ＡまたはＡＩをＣＮｅにより置換し
、後に酸加水分・解することによりアミノ酸に付加する
ことができる。あるいは、二酸化炭素またはドライアイ
スとグリニヤール試薬をヂエチル工−テルやテトラヒド
ロフランなどのエーテル中で反応させて、カルボキシ置
換基を生成することもできる。この反応は、室温から溶
媒の還流温度までの範囲で行なうことができる。グリニ
ヤール反応はとドロキシまたはカルボキシ置換基を分子
に付加する前に行なわなければならない。

他の方法としては、弐■のハロゲン化物を過剰の・式Ｖ
のアミンとアミンアルキル化の条件下で反応させること
により式Ｈの化合物を調製することができる：（Ａ）ｎ’［Ｚ’Ｙ’ｌＸ　　＋　　Ｎｌ２−［ＺＹＩ
Ａｎ　　　　　　　　　　　　■■ｖ上式中、ＡＩ、ｎＩ％ｚ１．　Ｙｌ、Ｚ、Ｙ％Ａｉｄよ
びｎは前記と同様であり、Ｘはハロゲン化物である。

また、式Ｖのアミンと式■のアルデヒドを反応させ、次
いで、Ｈｚ／Ｎｉ　、　Ｈ２／ＰｔまたはＨ２／Ｐｄな
どの水素化触媒を用いて公知の方法により生成した対応
するイミンを還元することにより式■の化合物を調製す
ることができる。

上記のグリニヤール反応以外の反応は、０℃から溶媒温
度までの範囲において可能であるが、通常は室温付近に
おいて行なう。反応は、両反応原料を溶解し、かつ両者
に不活性な溶媒中で行なうことができる。溶媒としては
、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、クロロホルムなどを用いることができ
る。

゛　　鰺　　お　　び゛　　′ム本発明の化合物は、腫瘍、癌および悪性組織（以下「腫
瘍」という）の光線診断および光線治療に有用である。

腫瘍のある人間または動物に本発明の化合物を投与して
、適切な光線または電磁波を照射すると、その化合物は
光、すなわち蛍光を発生する。これにより腫瘍の存否、
位置および大きさを測定することができる。これを「光
線診断」という。

適切な波長および強度の光を腫瘍に照射すると、上記の
化合物は活性化されて、腫瘍に対して細胞殺減作用を及
ぼす。これを「光線治療」という。

光線診断および光線治療に使用する化合物は、理想的に
は次の性質を有するものである：（ａ）光線によって活
性化されない場合、および後に光線によって活性化され
るまでの間は、正規の治療投与量において無毒であるこ
と；（ｂ）選択的光線活性を有すること；（ｃ）光線または電磁波を照射したとき、特異的で、か
つ測定可能な蛍光を発生すること；（ｄ）光線または電
磁波を照射したとき、腫瘍に対して細胞殺減作用を及ぼ
す程度まで活性化されること；および（ｅ）治療後、容易に代謝または排出されること。

本発明の化合物は、対応する元のテトラピロールよりも
腫瘍において強い蛍光を発生する。これらの化合物を使
用すると、腫瘍の周囲の正常組織と比較して腫瘍部分は
最大のコントラストを示す。

本発明の化合物は６００〜８００ナノメートルの好適な
範囲内における光線治療用活性化エネルギーを吸収する
。また、好ましい化合物は６２０〜７６０ナノメートル
の範囲の光線、すなわち光線治療の目的のために腫瘍に
エネルギーをより容易に透過させ得る長波長の光線を吸
収する。

現在までの経験によれば、本発明の化合物は元のテトラ
ピロールよりも腫瘍全体に均一に分布し、したがって、
投与量をかなり少なくすることができる（元のテトラピ
ロールの必要な正規投与量の約１７１０までである）。

投与量を少なくできることは、もし上記化合物が排泄さ
れなくても、宿主（ｈｏｓ　ｔ）の光線感作を低下する
ことになり、意義あることである。また、対応するテト
ラピロール類の幾つかは、不安定な蛍光性を示し、ある
いは蛍光が宿主内において日によって変化することがあ
るが、本発明の化合物はより安定した蛍光を発生する。

本発明の化合物の特に有利な性質は、宿主から容易に排
泄されるという点である０通常、静脈注射または腹膜組
織内投与から４８〜７２時間後には、正常な筋肉組織内
に殆ど存在しないか、または検出できないほどの量が存
在するに過ぎない、この化合物は、発色団がそのままの
状態で、注射後４８〜７２時間以内に宿主の便から回収
される。同じような条件のもとでは、対応するテトラピ
ロールはかなりの量が残存するが、アミノカルボン酸に
よって生成したペプチドの残存量は僅かに約２０％以下
である。このような性質は、宿主の光線感作を減少させ
ることができるので非常に重要である。

本発明の化合物は広範囲にわたる腫瘍の診断および治療
に使用することができる。腫瘍の例としては、胃癌、腸
瘍、肺癌、乳癌、子宮癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、咽
頭癌、肉腫、肝臓癌、膀胱癌、上顎癌、胆管癌、舌癌、
大脳腫瘍、皮膚癌、悪性甲状腺腫、前立腺癌、耳下腺の
癌、ホジキン病、多発性骨髄腫、腎臓癌、白血病および
悪性リンパ細胞腫がある０診断において唯一の条件は、
腫瘍が適切な光線にさらされた場合に、選択的に蛍光を
発生することである。治療のためには、活性化エネルギ
ーが腫瘍まで透過しなければならない。

診断の場合短い波長の光線を用いるが、治療目的の場合
には、腫瘍組織への透過を容易にするために長い波長の
光線を使用する。したがって、テトラピロールのそれぞ
れの特性によるが、診断のためには３６０〜７６０ナノ
メートルの光線を使用し、治療のためには６２０〜７６
０ナノメートルの光線を使用する０本発明の新規な化合
物の吸収特性は原料たるテトラピロールの特性と実質的
に同一である。

光線は、診断においては化合物が蛍光を発生し、かつ治
療においては細胞殺減作用を生じることが必要である。

光線診断用および光線治療用の照射源については限定し
ないが、レーザービームが好ましい。すなわち、所望の
波長範囲の強い光線を選択的に照射できるからである。

例えば、光線診断の場合、本発明の化合物を人間または
動物の体内に投与し、一定時間の後に検査すべき部位に
光線を照射する。

肺、咽頭食道、胃、子宮、膀胱または直腸のように、患
部に内視鏡を使用し得る場合は、内視鏡を用いて照射す
ることにより、腫瘍部分が選択的に蛍光を発生する。こ
の部分は視覚によって観察し、あるいはファイバースコ
ープを通して目により、またはＣＲＴスクリーン上に映
し出して観察する。

光線治療の場合、投与後にレーザー光線を石英繊維の先
端から腫瘍の表面に照射する。また、腫瘍の表面に照射
する代りに、石英繊維の先端を腫瘍内に挿入して腫瘍の
内部に照射することもできる。照射状態は視覚により観
察するか、あるいはＣＲＴスクリーン上に投影すること
もできる。

光線診断のためには、３６０から７６０止の波長の光線
が本発明のテトラピロール化合物を活性化するために望
ましい。当然のことながら、各化合物には特定の最適活
性化波長が存在する。光線診断のためには、長い波長の
光線を放出する紫外線ランプが特に望ましい。処置を施
した腫瘍は、光線治療のところですでに記載したような
方法で観察することができる。

本発明の化合物の投与量は、所望の効果、すなわち診断
のためか、または治療のためかによって異なる。診断の
ためには、１ｍｇ／ｋｇの僅かな量で有効であり、約２
０ｍｇ／ｋｇまでの投与量が用いられる。

治療のための投与量は通常的５ｍｇ／ｋｇである。当然
のことながら、診断または治療における投与量は、本発
明化合物の有利な特性、例えば、宿主から化合物を容易
に排出するという利点からも、広い範囲にわたっている
。

本発明の化合物は、診断または治療に用いる投与量にお
いては明らかに無毒である。１００ｍｇ／ｋｇまでの投
与量の実験において、実験動物は本発明の化合物によっ
て死亡することはなかった。

診断および治療の何れにおいても、本発明の化合物は、
経口的に、あるいは静脈内または筋肉内に投与すること
ができる。これらは好ましくは塩基性塩、例えばナトリ
ウム塩の形態で凍結乾燥した無菌の、発熱物質を含まな
い化合物として製剤することができる。好ましい投与形
態は注射可能な（等慢性の）溶液である。

本発明の化合物を含む腫瘍を処置する場合に用いる照射
源としては、フィルターを通した強力な連続光源、励起
した色素レーザーまたは他のレーザーおよび送光システ
ムである。上記照射源は次の範囲内において実施するこ
とができる：すなわち、６２０〜７６０　ｎ−の波長に
おいて、２０〜５００　ｍＷ／ｃ■２の照射強度で、少
なくとも５００　ｍＷの全出力で行なう、現在市販され
ているいくつかのレーザーはこれらの基準を充足するも
のである。

テトラピロールは文献にみられる種々の合成法により製
造することができる０例えば、２」二り並二２（仁王ウィルスタッタ−、アール、　　（Ｉｌｉｌｌｓｔａｔ
ｔｅｒ、　Ｒ，）およびストール、　ｘ　＋、　（Ｓｔ
ｏｌｌ、　Ａ、）共著；インベスティゲイションズ・オ
ン・クロロフィル（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ　ｏ
ｎ　Ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｌｌ　：クロロフィルの研究）
、訳者：シェルッ、エフ、エム。

（Ｓｃｈｅｒｔｚ、　Ｆ、　Ｍ、）およびメルッ、ニー
、アール。

（Ｍｅｒｚ、＾、Ｒ８）、　２４９頁、サイエンス・プ
リンティング・プレス（Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｒｉｎｔｉ
ｎｇ　Ｐｒｅｓｓ）、ペンシルバニア州ランカスター、
　１９２８年。

ベニントン、エフ、シー、　（Ｐｅｎｎｉｎｇｔｏｎ、
　Ｆ、　Ｃ，）、ストレイン、エイチ、エイチ、　（Ｓ
ｔｒａｉｎ、　Ｈ，Ｉ（−）、スベク、ダプリュ、エイ
、　（Ｓｖｅｃ、　Ｉｆ、＾、）およびカッツ、ジェイ
、ジェイ、　（Ｋａｔｚ、　Ｊ、　Ｊ、）　、ジャーナ
ル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサエテ４　（Ｊ、
　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）　、８６．１４
１８．１９６４年。

久三見ヱムウィルスタッター、アール、　　（ｌｌｉｌｌｓｔａｔ
ｔｅｒ、　Ｒ，）およびストール、ニー、　（Ｓｔｏｌ
ｌ、　Ａ、）共著：インベスティゲイションズ・オン・
クロロフィル（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ　ｏｎ　
Ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｌｌ　：りｏｏフィルの研究）、訳
者：シェルツウエフ、エム。

（Ｓｃｈｅｒｔｚ、　Ｆ、　Ｍ、）およびメル’）　、
　Ｘ−−，７−ル。

（Ｍｅｒｚ、　Ａ、　Ｒ，）、　１７Ｂ頁、サイエンス
・プリンティング°プレス（Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｒｉｎ
ｔｉｎｇ　Ｐｒｅｓｓ）、ペンシルバニア州ランカスタ
ー、１９２８年。

ウィルスタッタ−、アール、（Ｗｉｌｌｓｔａｔｔｅｒ
、　Ｒ，）およびアイスラー、エム　（Ｉｓｌｅｒ、　
Ｍ　）共著；アナレン・デル・ヘミ−（Ａｎｎ、　（：
ｈｅｓ、）、　３９０．２６９、１９１２年。

フィッシャー、エイチ、　（Ｆｉｓｈｅｒ、　Ｈ，）お
よびハウムラ−。アール、　（Ｂａｕｍｌｅｒ、　Ｒ，
）共著：アナレン・デル・ヘミ−（Ａｎｎ、　Ｃｈｅｗ
、）、　４７４　、６５．１９２９年。

フィッシャー、エイチ、　（Ｆｉｓｈｅｒ、　Ｈ，）お
よびシーベル、エイチ、　（Ｓｉｅｂｅｌ、　Ｈ，）共
著；アナレン・デル・ヘミ−（Ａｎｎ、　Ｃｈｅａｐ、
）、４９９．８４．１９３２年。

コナント、ジェー、ビー、　（Ｃｏｎａｎｔ、　Ｊ、　
Ｂ、）およびメイヤー、ダブリュ、ダブリュ、　（Ｍａ
ｙｅｒ、　Ｗ、　Ｗ、）共著：ジャーナル・オン・アメ
リカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ、　Ａａ＋ｅｒ、
　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）、５２．３０１３．１９３０
年。

之ｊ己し乙ｈツー１９シヤー、エイチ、　　（Ｆｉｓｈｅｒ、　Ｈ，
）、ヘツクメイヤー、ジェイ、　（Ｈｅｃｌｖａｉｅｒ
、　Ｊ、）およびプ０ッッ、イー、　（Ｐｌｏｔｚ、　
Ｅ、）　、　Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｅｉｂｉｇｓ　Ａｎｎ。

Ｃｈｅｗ、、　５００、２１５．１９３３年。

フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）およびオース（叶ｔｈ）
共著、「デス・ヘミ−・デス−ピロールＪ　（Ｄｅｓ　
Ｃｈｅｍｉｅｄｅｓ　Ｐｙｒｒｏｌｅ　：ビロールの化
学）、アカデミッシェ・フェルラツゲゼルシャフト（Ａ
ｋａｄｅｍｉｓｃｈｅＶｅｒｌａｚｓｇｅｓｅｌｌｓｃ
ｈａｆｔ）、ライプチヒ（Ｌｅｉｐｚｉｇ）、■巻、２
部、１９４０年。

１し　　１ンについ　の−、ｔ「ポルフィリンズ・アンド・メタロポルフィリンズＪ　
（Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｌｌｏｐｏ
ｒｐｈｙｒｉｎｓ）、ケビン・エム、スミス（Ｋｅｖｉ
ｎ　Ｍ、　Ｓｍ１ｔｈ））ｉ、エルザビア（Ｅｌｓｅｖ
ｉｅｒ）、　１９７５年、ニューヨーク。

本発明の化合物は選ばれた投与経路、すなわち経口、静
脈、筋肉または皮下の経路から、種々の形で宿主に投与
することができる。

該活性化合物は、例えば、不活性な希釈剤と共に、また
は同化性可食キャリアーと共に経口投与してもよく、あ
るいは硬質もしくは軟質外被のゼラチンカプセルに封入
してもよく、また錠剤状に圧縮成形してもよく、あるい
は食品に直接混入してもよい。経口治療投与の場合、活
性化合物は賦形剤に混入することができ、かつ消化吸収
可能な゛錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル剤、甘味
チンキ剤、懸濁剤、シロップ、ウェファ−等の形態で使
用することもできる。そのような組成物および製剤は、
少なくとも０．１％の活性化合物を含むことが必要であ
る。組成物および製剤の含有割合は当然変化させること
ができ、好ましい割合は、単位重量の約２〜約６０％の
範囲内である。そのような治療用組成物中における活性
化合物の量は所望の投与量が与えられる量である。本発
明の好ましい組成物または製剤は、経口投与型単位製剤
が約５０〜３００ｍｇの活性化合物を含むように調製す
る。

錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤等はさらに次のも
のを含むことができる。すなわち、トラガカントゴム、
アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンな
どの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤：トウモ
ロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など
の分解代謝剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤；および蔗糖、ラクトースまたはサッカリンのような
甘味料を加えることができ、またはペパーミント、冬緑
油またはサクランボ香料のような香料も加えることがで
きる。投与製剤の単位形態がカプセルの場合には、上記
原料の他に液体キャリアーを含むことができる。剤皮物
質として、または投与製剤の物理的な単位形態を変更す
るために、種々の他の原料を用いることができる。例え
ば、錠剤、丸薬またはカプセルは、シェラツク、糖また
はこれらの両方で被覆することができる。シロップまた
は甘味チンキ剤は、活性化合物、甘味料とじての蔗糖、
防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料お
よびサクランボまたはオレンジ香料のような香料などを
含有することができる。勿論、投与単位製剤を製造する
際に用いられる原料は、何れも薬学的に純粋であり、使
用量において実質的に無毒でなけわばならない。さらに
活性化合物を特効性製剤および配合物に混合することも
できる。

また、活性化合物は非経口的にまたは腹腔内に投与する
こともできる。遊離の塩基または薬学的に容認し得る塩
としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセル
ロースのような界面活性剤と水で混合することにより調
製することができる。

分散剤もまたグリセロール、液体ポリエチレングリコー
ルおよびこれらの混合物、および油などによって調製す
ることができる。これらの製剤は、貯蔵および使用の際
の一般的な条件下において微生物の成長を防止するため
に保存剤を含有する。

注射用の望ましい薬学的形態としては、無菌の水溶液ま
たは分散剤、および無菌の注射可能溶液または分散剤用
の即席無菌散剤がある。何れの場合にも、製剤は無菌状
態で、かつ注射器に容易に適用できる程度に流動性がな
ければならない。

製剤は製造および貯蔵の諸条件下で安定でなければなら
ず、かつ細菌および激などの微生物に汚染されないよう
に保護しなければならない。キャリアーは、例えば、水
、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プ
ロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール
なと）、それらの混合物および植物油などを含む溶媒ま
たは分散媒である。適切な流動性は、例えばレシチンな
どの剤皮物質を使用することによって、分散剤の場合に
は所望の粒度を保持することによって、および界面活性
剤を使用することなどによって維持することができる。

微生物の作用は、種々の抗菌剤および防黴剤、例えば、
パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン
酸、チメロサールなどによって防止することができる。

多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウム
を含有することが好ましい。注射用組成物の吸収を引き
伸ばすためには、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステ
アリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどを組成物に対
して使用することにより行なう。

無菌の注射用溶液は、適当な溶媒中に上記のような種々
の他の成分と共に所定量の活性化合物を入れ、さらに必
要により濾過殺菌を行うことにより調製する。一般的に
、分散剤は、基本の分散媒および上記の必要な他の成分
を含む無菌媒体に、種々の無菌活性成分を混合すること
により調製する。無菌注射用溶液を調製するための無菌
散剤の好ましい調製法は、あらかじめ無菌濾過した溶液
から活性成分およびその他の望ましい成分の粉末を生成
するための減圧乾燥および凍結乾燥技術である。

本発明の新規な化合物は、宿主の内外筒れに生じた腫瘍
に対しても、局所用組成物として直接適用することがで
きる。例示的な組成物としては、溶媒、特に水性溶媒、
さらに好ましくは水を用いた新規化合物の溶液である。

別の態様として、局所用組成物を特に皮膚の腫瘍に用い
る場合、本発明の新規な化合物は、この目的のために一
般的に使用される通常のクリームまたは軟膏の状態に分
散させ、またはエアロゾルの製造において一般的に使用
する噴射剤を含むスプレー溶液または懸濁液の形態で使
用することができる。

本発明において用いる「薬学的に許容可能な担体」とし
ては、すべての溶媒、分散媒、剤皮物質、抗菌剤、防黴
剤、等張剤、吸収遅延剤などがある。

これらの活性医薬物質用の媒質および薬剤の使用法は、
当該技術分野において周知である。従来のいかなる媒質
または薬剤でも、活性成分と配合禁忌である場合を除け
ば、上記の治療組成物中において使用することが可能で
ある。補助活性成分もまた組成物に混合することができ
る。

容易かつ均一に投与できる形態に非経口組成物を調剤す
ることは特に有益である。ここで用いる投与単位形態と
いう用語は、処置すべき噴孔動物に対する単位投与量と
して適当な物理的に別個の単位製剤を指称する。各単位
製剤は、所望の治療効果をもたらすように計算された所
定量の活性成分を必要な医薬担体と共に含んでいるもの
である。

本発明の新規な化合物の投与単位製剤の形態は、（ａ）
活性物質特有の特徴および達成すべき特定の治療効果、
および（ｂ）生物体の腫瘍を治療するために、活性成分の配合
技術に固有な限定要件などによって定まり、かつそれらにより直接左右される
ものである。

以下の実施例により本発明を更に説明する。

実施例１モノイミノジ酢酸クロリンｅ６５００ｍｇのクロリンＣ６を５１のジメチルホルムアミ
ド中にて攪拌して溶解した（約１０分間）。

１５０＋ａｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
−プロピル）カルボジイミドを添加し、混合物を１時間
攪拌した。その後、０．５Ｍイミノジ酢酸溶液（１Ｍ酢
酸ナトリウム中）のｐＨを水酸化ナトリウムで９に調整
したもの５１１１１を、前記ジメチルホルムアミド溶液
に添加した。

混合物を２時間攪拌した後、０．ＩＮ水酸化ナトリウム
で５０ａｉ１に希釈し、希塩酸でｐＨを７に調整した。

この溶液を逆相カラム（調製Ｃ−１８シリカ、４ｃ■×
８０ｃ■）に供給した。カラムを２０〜３５％のメタノ
ール（０，０１Ｍ　ＮａＰＯ４、ｐ）ｌ　８．８５緩衝
液）で溶出した０次に、最初に溶出する生成物を含むフ
ラクションから、回転式蒸発によってメタノールを除去
した。

生成物を塩酸によりｐＨ３において沈殿させ、遠心分離
により回収し、遠心分離器内でｐＨ３の水で２回洗浄し
た。この試料をｐＨ９の０．ＩＮ水酸化ナトリウムに溶
解し、凍結乾燥して、四ナトリウム塩を得た。収量は７
０ａ＋ｇであった。

実施例２モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミルクロリンｅ６２５０
■ｇのクロリンｅ６を３ｍｌのジメチルホルムアミド中
にて攪拌して溶解した（約１０分間）。

フ５■ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミドを添加し、混合物を３０分間攪拌
した。その後、１００ｍｇのＮ−メチル−し−グルタミ
ン酸を、７ｍｌのジメチルホルムアミドと共に加えた。

この混合物を３時間反応させた。この時のＴ　Ｌ　Ｃ（
７０９＆ＭｅＯＨ，３０％　０．０１ＭＮａＰＯ４，ｐ
Ｈ６，８５、Ｃ−１８プレート）によると生成物は約４
０％であった。

次に、溶液を２５１の１Ｍ酢酸ナトリウム溶液で希釈し
、水酸化ナトリウムで溶液のｐＨを９に調整した。全て
の沈殿を溶解した後、溶液を２、５　Ｘ　３０　ｃｍの
逆相カラム（１Ｍ製Ｃ−１８シリカ）に供給した。カラ
ムを２０〜４０％メタノール（０，０１Ｍ　ＮａＰＯ４
、ｐｉ　６．８５緩衝液）で溶出した。次に、ＴＬＣに
より確認した純粋生成物を含むフラクションの容積を約
４００１１１に減少させ、５ｃｍのブフナー漏斗に入れ
た少量の逆相充填物に通した。

充填物を水で洗浄し、次にメタノールで生成物を溶出し
た。メタノールを瞬間蒸発により除去し、残余の約２０
腸１の水溶液のｐＨを水酸化ナトリウムで９に調整し、
濾過後凍結乾燥した。

得られた四ナトリウム塩を２１１１１の水に溶解し、シ
リカを除去するために濾過した後、約１０ｍ１のジメチ
ルホルムアミドを徐々に加えて晶出した。

生成物を、ジメチルホルムアミドおよび次にアセトンで
濾過、洗浄し、更に真空中で乾燥した。

四ナトリウム塩の収量は１３６ｍｇであった。

実施例３モノ−Ｎ−メチル（Ｄ％Ｌ）アスパルチルクロリンＣ＠５００ｍｇのクロリンｅ６を５■ｌのジメチルホルムア
ミド中にて攪拌して溶解した（約１０分間）。

１６０膳ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミドを添加し、混合物を１５分間攪
拌した。その後、２００ａ＋ｇのＮ−メチル（Ｄ、Ｌ）
アスパラギン酸を加え、混合物を３時間攪拌した。

次に、５０＋ｓｌの１Ｍ酢酸ナトリウム溶液を添加し、
ｐＨを９に調整した。全ての固体が溶解するまで攪拌し
た後、溶液を４ｃ＋５Ｘ６０ｃ■の逆相カラム（調製Ｃ
−１８シリカ）に供給した。カラムを２０〜４０％メタ
ノール（０，０１Ｍ　ＮａＰＯｎ、ｐＨ６，８５の緩衝
液）で溶出した６次に、Ｔ　Ｌ　Ｃ（７０’４　ＭｅＯ
Ｈ１３０％０．０１Ｍ　ＮａＰＯ４、ｐｉ　ａ、ａｓ、
Ｃ−１８プレート）により確認した純粋生成物を含むフ
ラクションを合併して瞬間蒸発により容積を約１００ｍ
１に減少させた。

生成物をｐＨ３で沈殿させ、遠心分離により回収し、遠
心分離器内でｐＨ３の水で２回洗浄し、ｐＨ９で０．Ｉ
Ｎ水酸化ナトリウムに溶解した。溶液を凍結乾燥して、
２３０ｍｇの四ナトリウム塩を得た。

実施例４モノイミノジプロピオン酸りロリンｅ８６Ｎ塩酸を還流
し、塩基性水溶液をｎ−ブタノールで抽出して加水分解
されないものを除去することによって、イミノジプロピ
オニトリルを加水分解し、粗イミノジプロピオン酸を調
製した。次にｐ１４３に調整した水溶液からｎ−ブタノ
ール中にイミノジプロピオン酸を抽出した。ｎ−ブタノ
ールから乾燥によって得た粗生成物をクロリンｅ６とカ
ップリングさせるために使用し、クロリンｅ６結金物の
最終精製はクロマトグラフィにより行なった。

８００ｍｇのクロリンｅ６を８ｍｌのジメチルホルムア
ミド中にて攪拌して溶解した。２６５Ｂの１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを
次に添加し、混合物を３０分間攪拌した。８００ｍｇの
粗イミノジプロピオン酸を固体状で加え、混合物を室温
で１６時間攪拌した。

次に、逆相クロマトグラフィによるＴＬＣ（Ｃ−１８プ
レート、　７０ｇ＆　ＭｅＯ）１．　３０％　　０．０
１Ｍ　　ＮａＰＯ４、ｐＨ６，８５）　　によれば、生
成物は約１０〜２０％であった。生成物のＲｅ値はクロ
リンｅ６よりも高く、残余はクロリンｅ６および更に遅
く溶出されるクロリンｅ６誘導体であった。

次に、ジメチルホルムアミド溶液を１００ｍ１の０、Ｉ
Ｎ水酸化ナトリウムで稀釈し、ｐＨを９に調整し、全て
の固体が溶解するまで攪拌した０次に溶液をＡｃｓＸ６
０ｃｍの逆相カラム（調製Ｃ−１８シリカ）に供給した
。カラムを３０〜４０％メタノール（０，ＯＩＭ　Ｎａ
ＰＯ４、ｐＨ６，８５の緩衝液）で溶出した。ＴＬＣに
より純度を確認したフラクシヨンを合併して、瞬間蒸発
により容積を約１００１に減少させ、塩酸でｐＨ３にお
いて沈殿させた。

遠心分離により沈殿を回収し、遠心分離器内でｐＨ３の
水で３回洗浄した。希水酸化ナトリウムを滴下しつつｐ
Ｈ９にて、１０ｍ１の水に沈殿を溶解した。次に生成物
を氷結させ凍結乾燥した。

四ナトリウム塩の収量は６０ｍｇであった。

実施例５モノトランス−４−ヒドロキシ−し−プロリン−クロリ
ンｅ６３００ｍｇのクロリンＣ６を３ｍｌのジメチルホルムア
ミド中にて攪拌して溶解した（約１０分間）。

９６■ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミドを添加し、混合物を３０分間攪拌
した。この時、１９８Ｂのトランス−４−ヒドロキシ−
し−プロリンの微細粉末を加え、混合物を室温で３時間
攪拌した。

ジメチルホルムアミド溶液を３０ｍ１の０．ＩＮ水酸化
ナトリウム溶液に加え、溶解するまで攪拌した。ｐＨ６
，８５のＩ　Ｍ　ＮａＰＯ４緩衝液を１０ｍ１加えた後
、溶液を２．５ｃ＋ｓＸ３０ｃｍのカラム（調製Ｃ−１
８シリカ）に供給した。カラムを３０〜４０％メタノー
ル（０，０１Ｍ　ＮａＰＯ４、ｐｔ＋　６．８５緩衝液
）で溶出した。次に、ＴＬＣ逆相（Ｃ−１８）プレート
（７０／３０ＭｅＯＨ１０，０１Ｍ　ＮａＰＯ４、ｐＨ
６，８５）により確認した純粋なフラクションを合併し
、瞬間蒸発により容積を１００■ｌに減少させた。

生成物をｐＨ３で沈殿させ、遠心分離器内でｐＨ３の水
で３回洗浄した。水酸化ナトリウム溶液を滴下しｐＨ１
０にして、１０ｍ１の水に再溶解した。次に、生成物に
３０ｏ＋１のジメチルホルムアミドを加え、更に３０ａ
＋１のアセトンを加えて沈殿させた。生成物を遠心分離
により回収し、さらに遠心分離器内でジメチルホルムア
ミドにより１回洗浄し、アセトンで２回洗浄した。次に
、生成物を真空で乾燥した。三ナトリウム四水塩の収量
は９０ｍｇであった。

実施例６モノ−α−スルホ−β−アラニルクロリン０６５００ｍ
ｇのクロリンｅ６を１０ｍ１のジメチルホルムアミド中
にて攪拌して溶解した（約１０分間）。

１５０ｍｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミドを添加し、混合物を更に３０分
間攪拌した。この時、１０ｍ１のジメチルホルムアミド
を更に加え、次に、４００謹ｇのα−スルホ−β−アラ
ニンを溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調整した
５０ｍ１の０．５Ｍ酢酸ナトリウムに、活性化したクロ
リンｅ６を加えた。

混合物を室温で１時間攪拌した。

溶液を４Ｘ６０ｃｍの逆相（ｇＡ製（ニー１８　シリカ
）カラムに供給し、３０〜４０％メタノール（０，旧Ｍ
　ＮａＰＯ４、ｐＨ６，８５）で溶出した。　ＴＬＣ（
Ｃ−１８プレート、７０／３０　ＭｅＯＨｌｏ、０１　
Ｍ　ＮａＰＯ４、ｐ）Ｉ　６．８５緩衝液）により確認
した純粋なフラクションを合併し、瞬間蒸発により容積
を局に減少させた。生成物を（ニー１８を充填した）Ｃ
Ｉｌのプフナー漏斗に入れ、水で洗浄し、次に５０１５
０のメタノール／水で充填物から溶出した。メタノール
を瞬間蒸発により除去し、残余の水溶液を凍結乾燥した
。その固体を１０ｇ＋１の水に溶解し、濾過してシリカ
を除去した。

水溶液を再度凍結乾燥した。四ナトリウム塩の収量は３
５０ｍｇであった。

実施例７モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニルクロリンｅ６６００■
８のクロリンＣ６を６ｍｌのジメチルホルムアミドに溶
解し、２０分間攪拌した。１９２＋ａｇの１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを
添加し、混合物を４５分間攪拌した。４００ＢのＮ−メ
チル−Ｌ−セリンの微粉末を加え、混合物を室温で２０
時間攪拌した。

ジメチルホルムアミド溶液を６０ｍ１の０．ＩＮ水酸化
ナトリウム溶液に加え、１５分間攪拌した。

ｐＨ６，８５のＩ　Ｍ　ＮａＰＯ４緩衝液を２０ｍ１加
え、その溶液を４Ｘ４５Ｃ１の（調製Ｃ−１８シリカ）
カラムに供給した。カラムを３０〜４５％メタノール（
０，ＯＩＭ　ＮａＰＯａ、ｐＨ６，８５１衝液）で溶出
した。

ＴＬＣ（Ｃ−１８プレート、７０／３０　　ＭｅＯＨｌ
ｏ、０１　　Ｍ　　ＮａＰＯ４、ｐＨ８，８５ｌｉ衝液
）により確認した純粋なフラクシヨンを合併し、瞬間蒸
発によりメタノールを除去した。生成物を調製Ｃ−１８
を充填した９ｃｍのブフナー漏斗に集め、水で洗浄し、
次に５０１５０のメタノール／水で充填物から溶出した
。メタノールを瞬間蒸発により除去し、凍結乾燥により
生成物を得た。三ナトリウム塩の収量は３５０＋ｍｇで
あった。

実施例８実施例７のＬ−セリンの代りにＬ−トレオニンを使用し
、同実施例と同様な工程により、Ｎ−メチル−Ｌ−ルオ
ニルクロリンｅ６を調製した。

実施例９同様にして、実施例８のクロリンｅ６の代りにトランス
メソクロリン■を使用し、以下の化合物を調製すること
ができた。

モノイミノジ酢酸トランスメソクロリンズモノ−Ｎ−メ
チル−Ｌ−グルタミルトランスメソクロリン■ 七ノーＮ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチルトランスメソ
クロリン■ モノイミノジプロピオン酸トランスメソクロリン■ 千ノートランスー４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリントラン
スメソクロリン■ モノ−α−スルホ−β−アラニルトランスメソクロリリ
ンモノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニルトランスメソクロリン
■ 七ノーＮ−メチルーＬ−トレオニルトランスメソクロリ
ン■ 実施例１０同様にして、実施例１〜８のクロリンｅ６の代りにプロ
トポルフィリン■を使用し、以下の化合物を調製するこ
とができた。

モノイミノジ酢酸プロトポルフィリン■モノ−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−グルタミルプロトポルフィリン■ モノ−Ｎ−メチル（Ｄ％し）アスパルチルプロトポルフ
ィリン■ モノイミノジプロピオン酸プロトポルフィリン■ 千ノートランスー４−ヒドロキシ−し一プロリンプロト
ポルフィリン■ 千ノーα−スルホーβ−アラニルプロトポルフィリン■ モノ−Ｎ−メチル−し−セリニルプロトポルフィリン■ 千ノーＮ−メチルーＬ−トレオニルブロトポルフィリン
■ 実施例１１同様にして、実施例１〜８のクロリンｅ６の代りにメソ
ポルフィリン■を使用し、以下の化合物を調製すること
ができた。

モノイミノジ酢酸メソポルフィリン■ 千ノーＮ−メチル−Ｌ−グルタミルメソポルフィリン■ モノ−Ｎ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチルメソポルフィ
リン■ 千ノートランスー４−ヒドロキシ−し一プロリンメソポ
ルフィリン■ 千ノーα−スルホーβ−アラニルメソポルフィリン■ 千ノーＮ−メチル−し一セリニルメソポルフィリン■ 千ノーＮ−メチル−Ｌｉレオニルメソポルフィリン■ 実施例１２同様にして、実施例１〜８のクロリンｅ６の代りにピロ
フェオホーバイドａを使用し、以下の化合物を調製する
ことができた。

モノイミノジ酢酸ピロフェオホーバイドａモノ−Ｎ−メ
チル−Ｌ−グルタミルピロフェオホーバイドａモノ−Ｎ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチルピロフェオホ
ーバイドａモノ−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンピロフ
エオホーバイドａモノ−α−スルホ−β−アラニルピロフェオホーバイド
ａ七ノーＮ−メチルーＬ−セリニルピロフェオホーバイド
ａモノ−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニルピロフェオホーバイ
ドａ実施例１３同様にして、実施例１〜８のクロリンｅｓの代りにコブ
ロポルフィリン■を使用し、以下の化合物を調製するこ
とができた。

モノイミノジ酢酸コブロポルフィリン■モノ−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−グルタミルコブロボルフィリンｍモノ−Ｎ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチルコブロポルフ
ィリンｍ七ノートランスー４−ヒドロキシ−し一プロリンコブロ
ポルフィリン■ 七ノーα−スルホーβ−アラニルコプロポルフィリン■ モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニルコプロポルフィリンｍモノ−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニルコプロポルフィリン
ｍ実施例１４同様にして、実施例１〜８のクロリンｅ６の代りにジュ
ーテロポルフィリン■を使用し、以下の化合物を調製す
ることができた。

モノイミノジ酢酸ジューテロポルフィリン■モノ−Ｎ−
メチル−Ｌ−グルタミルジューテロポルフィリン■ モノ−Ｎ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチルジューテロポ
ルフィリン■ モノ−トランス−４−ヒドロキシ−し−プロリンジュー
テロポルフィリン■ モノ−α−スルホ−β−アラニルジューテロポルフィリ
リンモノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニルジューテロポルフィリ
ン■ モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニルジューテロポルフィ
リン■ 実施例１５同様にして、実施例１〜８のクロリンｅ６の代りにヘマ
トポルフィリン■を使用し、以下の化合物を調製するこ
とができた。

モノイミノジ酢酸ヘマトポルフィリン■モノ−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−グルタミルヘマトポルフィリンＩＸモノ−Ｎ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチルヘマトポルフ
ィリンＩＸ千ノートランスー４−ヒドロキシ−し一プロリンヘマト
ポルフィリン■ モノ−α−スルホ−β−アラニルヘマトポルフィリンＩ
Ｘモノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニルヘマトポルフィリンＩ
Ｘモノ−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニルヘマトポルフィリン
ＩＸ実施例１６同様にして、実施例１〜８のクロリンｅ６の代りにメソ
クロリンｅ６を使用し、以下の化合物を調製することが
できた。

モノイミノジ酢酸メソクロリンｅ６モノーＮ−メチル−Ｌ−グルタミルメソクロリンｅ６モノ−Ｎ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチルメソクロリン
ｅ６モノ−トランスー４−ヒドロキシ−し−プロリンメソク
ロリンｅ６モノ−α−スルホ−β−アラニルメソクロリンモノ−Ｎ
−メチル−Ｌ−セリニルメソクロリンｓモノ−Ｎ−メチル−Ｌ−）レオニルメソクロリンｅ６実施例１７同様にして、実施例１〜８のクロリンｅ６の代りにバク
テリオクロリンｅａを使用し、以下の化合物を調製する
ことができた。

モノイミノジ酢酸バクテリオクロリンｅ６モノーＮ−メ
チル−Ｌ−グルタミルバクテリオクロリンｅ６モノ−Ｎ−メチル（Ｄ％Ｌ）アスパルチルバクテリオク
ロリンｅ６千ノートランスー４−ヒドロキシ−し一プロリンバクテ
リオクロリンｅ６モノ−α−スルホ−β−アラニルバクテリオクロリリン
６モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニルバクテリオクロリンｅ
６モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニルバクテリオクロリン
Ｃ６実施例１８同様にして、実施例１〜８のクロリンｅ６の代りにジュ
ーテロクロリンｅ６を使用し、以下の化合物を調製する
ことができた。

モノイミノジ酢酸ジューテロクロリンｅ６モノーＮ−メ
チル−Ｌ−グルタミルジューテロクロリンｅ６千ノーＮ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチルジューテロク
ロリンｅ６千ノートランスー４−ヒドロキシ−し一プロリンジュー
テロクロリンｅ６モノ−α−スルホ−β−アラニルジューテロクロリリン
６モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニルジューテロクロリンｅ
６千ノーＮ−メチルーＬ−トレオニルジューテロクロリン
ｅ６実施例１９同様にして、実施例１〜８のクロリンｅ６の代りに２−
アセチルクロリンｅ６を使用し、以下の化合物を調製す
ることができた。

モノイミノジ酢酸−２−アセチルクロリンｅ６千ノーＮ
−メチル−し−グルタミル−２−アセチルクロリンｅ６モノ−Ｎ−メチル（Ｄ％Ｌ）アスパルチル−２−アセチ
ルクロリンｅ６モノ−トランスー４−ヒドロキシ−し−プロリン−２−
アセチルクロリンｅ６モノ−α−スルホ−β−アラニル−２−アセチルクロリ
ンｅ６モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニル−２−アセチルクロリ
ンｅ６モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニル−２−アセチルクロ
リンＣ６実施例２０同様にして、実施例１〜８のクロリンｅ６の代りに２−
ホルミルクロリンｅ６を使用し、以下の化合物を調製す
ることができた。

モノイミノジ酢酸−２−ホルミルクロリンｅ６モノーＮ
−メチル−Ｌ−グルタミル−２−ホルミルクロリンｅ６モノ−Ｎ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチル−２−ホルミ
ルクロリンｅ６千ノートランスー４−ヒドロキシ−し一プロリンー２−
ホルミルクロリンｅ６モノ−α−スルホ−β−アラニル−２−ホルミルクロリ
ンｅ６モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニル−２−ホルミルクロリ
ンｅ６モノ−Ｎ−メチル−し−トリオニル−２−ホルミルクロ
リンｅａ実施例２１同様にして、実施例１〜８のクロリンｅ＠の代りにロデ
ィンｇ７を使用し、以下の化合物を調製することができ
た。

モノイミノジ酢酸ロディンｇ７モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミルロディンｇγモノー
Ｎ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチルロディンｇ７千ノートランスー４−ヒドロキシ−し一プロリンロディ
ンｇ７千ノーα−スルホーβ−アラニルロディンｇ７モノーＮ
−メチル−Ｌ−セリニルロディンｇｔモノーＮ−メチル
−Ｌ−トレオニルロディンｇ。

化合物の物理特性（相対的極性）を標準クロマトグラフ
システムによって測定した。クロマトグラフデータ（Ｒ
Ｆ値）は、ベーカーシリカゲルーＣ１８薄層クロマトグ
ラフプレート、粒径２０μｍおよびコーティングの厚さ
２００μｍである。

このクロマトグラフ試験の溶媒系は７５％のメタノール
および２５％の０．０１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐ）
（６，８５）である。各種話導体のＲ１値を第３表に示
す。

第　　３　　表代表的化合物の物理特性（相対的極性）標準クロマトグラフシステムにより測定２５％０．０１
　Ｍ　ＫＰＯ，緩衝液、ｐＨ６，８５化合物　　　　　
Ｒ２１ｏ、モノイミノジプロピオン酸クロリンｅｓ　　　　　　　　　　　　Ｏ，７６２、モ
ノイミノジ酢酸クロリンｅａ　　　　Ｏ，８１３、モノ
−Ｎ−メチル（Ｌ）グルタミルクロリンｅａ　　　　　　　　　　　Ｏ，７３４、
モノ−Ｎ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチルクロリンｅａ　　　　　　Ｏ，７３５、モ
ノ−Ｎ−メチル（Ｌ）セリニルクロリンｅｇ　　　　　　　　Ｏ，７３６、モ
ノ−α−スルホ−β− アラニルクロリン６ａ　　　　　　　　Ｏ，７６７、モ
ノトランス−４−とドロキシ（Ｌ）プロリンクロリンｅｓ　　　　　Ｏ，７７活性成
分すなわち実施例１〜２１において調製したアミノ酸ポ
ルフィリンアダクツを投与するための医薬製剤は次のよ
うにして製造した：実施例２２次の成分を下記の重量割合で配合し、錠剤を製造した。

蔗糖、米菓局方　　　　　　　８０．３ｇタピオカ澱粉
　　　　　　　　１３．２ｇステアリン酸マグネシウム
　　　４．４ｇこの基剤に、充分なアミノ酸ポルフィリ
ンアダクツを配合し、それぞれ１００ｍｇの活性成分を
含有する錠剤を製造した。

実施例２３次の各成分を含有する混合物を調製した。

（重量部）リン酸カルシウム　　　　　　　　１７．６リン酸二カ
ルシウム　　　　　　　１日、８三ケイ酸マグネシウム
、米菓局方　　５．２ラクトース、米菓局方　　　　　
　　５．２いも澱粉　　　　　　　　　　　　　５．２
ステアリン酸マグネシウムＡ　　　　　０．８ステアリ
ン酸マグネシウムＢ　　　　　Ｏ，３２ポルフイリンア
ミノ酸アダクツ　　２０この配合物を分割し、カプセル
状に成形した。

各カプセルは２５ｍｇの活性成分を含んでいた。

以下に、二十日鼠の腫瘍の処置を例にとり本発明の化合
物を使用する方法を説明する。

実施例２４二十日鼠（ＤＢ＾／２　Ｈａ　Ｒｏｓ−ｄ＋）ｌａ）に
ついて、移植可能な腫瘍ＳＭＴ−Ｆを使用し、以下のよ
うにして光線治療の実験を行なった。

ＳＭＴ−Ｆ移植腫瘍を後脚部あるいは側部に有する二十
日鼠（ＤＢＡ／２　Ｈａ　Ｒｏｓ−ｄ＋Ｈａ）の外側頚
部に静脈注射により、あるいは腹膜腔内に光感作性薬剤
を投与した。投与後所定の時間が経過してから、腫瘍の
表面の毛を剃り光線治療を行なった。

マイクロレンズシステムにより、クーパー・オーロラ（
Ｃｏｏｐｅｒ　Ａｕｒｏｒａ）励起波長可変色素レーザ
ーから光線を照射した。このレンズの光学的性質は、光
が円形になってレンズから出て被照射部全体にわたって
均一・な強さの光線を与える。被照射部の直径はレンズ
からの距離の関数である。

光度は、イエロー・スプリングス・インスツルメントの
モデル６５Ａの線量計を用いて治療部位において測定し
た。全ての実験において、できるだけ腫瘍に中心を合わ
せ、直径１．５　ｃｍの皮膚を照射した。各動物群につ
いて、光度、波長および照射光量をデータ中に記載した
。ハートリッジ・リバージョン・スペクトロスコープを
使用し、記載値に対してｌｎｍ以内の精度で波長を調整
した。

照射２４時間後に、５ｍｇのエバンス・ブルー色素を各
二十日鼠の腹膜腔内に投与した。更に２時間の後、二十
日鼠を殺し、光線治療部位の中心に沿って、腫瘍を横断
切開した。影響を受けていない腫瘍は、影響を受けない
正常な皮膚と同様に青色に染色された。壊死あるいは影
響を受けた部分の外観は白色または赤色であった。腫瘍
全体および影響を受けた部分について、カリパスを用い
て水平右よび垂直に、はぼ０．５　ｆｌｌｍまで測定し
た。

以下に各化合物についての結果を示す。

第４−１表１　グループＮｏ、　　　　１０２　　１０２　　１０
２　　１０２　　１０２３鼠　Ｎｏ、　　１　２　３　
４　５４　性　　　　　　　　雄　　　雄　　　１ｎ　　　　
雄　　　雄５鼠重量　２９．９２７．８２７．９３０．
１２９．６６投与量　１００．０１００．０１００．０
　＋００．０１００．０７　方　　　　法　　　ｉｖ　
　　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ８　
時　　　　間　　　２４．０　　２４．０　　２４．０
　　２４．０　　２４．Ｏ１１光強度　２００．０２０
０．０２００．０２００．０２００．Ｏ１２光照射量　
３００．０３００．０３００．０３００．０３００．０
１３　　波　　　　長　　　６６５　　６６５　　６６
５　　６６５　　６６５１５長さ　１　２．３０　　＋
、７５　１．８０　１．６０　１．７５１６幅　　１　
１．７０　１．５０　１．６０　２．００　１．２０１
７深さ　１　　１．００　１．００　１．００　０．９
５　０．８０１９長さ　２　２．１０　’２．２０　２
．１０　１．８０　２．５０２０幅　　２　１．６０　
１．７０　　＋、８０　２．００　　＋、６０２１深さ
　２　　１．３０　１．２５　１．：＋５　１．１０　
１．２０２２長さ　３　０．９０　１．００　１．４０
　０．００　１．３０２３幅　３　０．８０　１．００
　１．００　　σ、００　１．０５２４深さ　３　０．
２０　０．４０　０．４０　０．００　０．３０２５　
　注　　　　　　　　　　　　　　　　スキン　　　　
　スキン　　　　　スキン　　　　　効果　　　　　ス
キンエフェクト　　　エフェクト　　　エフェクト　　
　なし　　　　エフェクト０．８　　　　　１．０　　
　　　１．１　　　　　　　　　　　　　　　！、２Ｘ
０．８　　　　　Ｘｏ、９　　　　　Ｘｏ、４　　　　
　　　　　　　　　Ｘｌ、２第４−２表プロリンクロリンＣ６３鼠　　　　　　　６口、　　　　　　　　６　　　　
　　　７　　　　　　　８９　　　　　　１０４　性　
　　　　　　　雄　　　雄　　　雄　　　雄　　　雄５
鼠重量　２９．３　２８．７　２９．４　２８．２　２
９．１６投与量　＋００．０１００．０１００．０１０
０．０１００．０７　方　　　　法　　　ｉｖ　　　　
ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ８　時　　
　　間　　　２４．０　　２４．０　　２４．０　　２
４．０　　２４．０９腫瘍タイプ　　ＳＭＴ−Ｆ　　Ｓ
ＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ
ｌＯ腫瘍の位置　　　右脚　　右脚　　右脚　　右脚　
　右脚１１光強度　２００．０２００．０２００．０２
００．０２００．Ｏ１２光照射量　：１ｌＯ０，０３０
０，０３００，０：］Ｏ０，０３００，Ｏ１３波　　　
　長　　　６６５　　　６６５　　　６６５　　　６６
５　　　６６５１５長さ　１　２．１５　２．１０　１
．７５　２．：１５　２．７０１６幅　　＋　　１．７
５　１．５０　１．４０　　＋、７０　２．１０１７深
さ　ｌ　　　１．０５　１．００　１．００　１．００
　１．３０１９長さ　２　２．１０　２．２０　２．０
０　　＋、８０　２．４０２０幅　　２　１．７０　１
．８０　１．６０　１．５０　１．７５２１深さ　２　
　１，１０　１．３０　０．９０　１．１０　１．１０
２２長さ　３　　１，２０　１．００　０．００　０．
３０　１．１０２３幅　　３　１．００　０．８０　０
．００　０．３０　０．９０２４深さ　３　０．２０　
０．１５　０．００　０．３０　０．５０２５　　注　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　スキ
ン　　　　　効果　　　　　　　　　　　　スキンエフ
ェ外　なし　　　　　　工７工外０．４　　　　　　　　　　０．９Ｘ０．４　　　　　　　　　　　Ｘｏ、９第５−１表化　合　物：　　　α−スルホ−β−アラニルクロリリ
ン６３鼠　Ｎｏ、　　１　２　　’Ｉ　　４　５４　性
　　　　　　　　雄　　　雄　　　雄　　　維　　　雄
５鼠重量　：ｌＯ，２２８，４２６，２２９，２２９，
９６投与量　１００．０１００．０１００．０１００．
０１００．０７　方　　　　法　　　ｉｖ　　　　ｉｖ
　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ８　時　　　　
間　　　２４．０　　２４．０　　２４．０　　２４．
０　　２４．０９腫瘍タイプ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ
−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−ＦｌＯ
腫瘍の位置　　　右脚　　右脚　　右脚　　右脚　　台
脚】ｌ光強度　２００．０２００．０２００．０２００
．０２００．Ｏ１２光照射量　：１００．０３００．０
３００．０３００．０３００．０１３　　波　　　　長
　　　６８５　　６６５　　６８５　　６６５　　６６
５１５長さ　１　　１．４０　２．１０　１．９０　１
．８０　２．１０１６幅　　１　１．４０　１．５０　
１．５０　１．６５　１．５０１７深さ　１　０．８０
　０．９０　０．８５　０．９０　０．９５１９長さ　
２　２．２０　１．５０　２．００　２．１０　１．５
０２０幅　　２　　＋、５０　１，４０　１．６０　１
．５０　１．５０２１深さ　２　　１．００　０．９５
　　＋、００　１．０５　１．１０２２長さ　３　　１
．７０　１．１０　　＋、７５　１．６０　１．７０２
３幅　３　１．４０　０．８０　１．３０　１．１０　
１．６０２４深さ　３　１．３０　０．３０　０．８５
　１．１０　１．２０２５　　注　　　　　　　　　　
　　　　　スキン　　　　スキン　　　　　スキン　　
　　　スキン　　　　　スキンエフェクト　　　エフェ
クト　　　エフェクト　　　エフェクト　　　エフェク
ト１．２５　　　　１．２　　　　　１．４　　　　　
１．４　　　　　１．４Ｘ１．２５　　　　Ｘｌ、Ｉ　
　　　　Ｘｌ、４　　　　　Ｘｌ、３　　　　　Ｘｌ、
４第５−２表化　合　物二　　　α−スルホ−β−アラニルクロリリ
ン６３鼠　Ｎｏ、　　６　７　８　９　１０４性　　　
ＩＲ雄　雄　雄　雄５鼠重量　２８．４　３０．１　２９．６　３０．１　
３０．７６　投与量１００．０１００．０１００．０１
００．０１００．０７　方　　　　法　　　ｉｖ　　　
　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ８　時　
　　　間　　　２４．０　　２４．０　　２４．０　　
２４．０　　２４．０９腫瘍’ｌイフＳＭＴ−Ｆ　　Ｓ
ＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ
ｌｏ　　１１４瘍の位置　　　右脚　　右脚　　右脚　
　右脚　　右脚１１光強度　２００．０２００．０２０
０．０２００．０２００．０１２光照射量　３００．０
３００．０３００．０　３００．０３００．Ｏ１３波　
　　　長　　　６６５　　８６５　　６６５　　　６６
５　　６６５１５長す１　　２．００　２．２０　２．
２５　　＋、４０　１．７０１６幅　　１　１．８０　
１．５０　２．１０　１．４５　１．５０１７深さ　Ｉ
　　　Ｏ，９００，８０１，１０１，００１，００１９
長さ　２　　１．５５　１．８５　２．２５　２．１５
　２．００２０幅　　２　１．３５　１．６５　１．７
５　１．７０　２．１０２１深さ　２　１．８５　１．
００　　＋、３０　１．１０　１．２０２２長さ　３　
　１．４０　１．９０　２．００　１．５０　１．５０
２３幅　　３　１．１０　１．４０　１．４０　１．３
０　１．３５２４深さ　３　　１．１０　１．００　　
＋、３０　１．００　０．９０２５　　注　　　　　　
　　　　　　　　　　スキン　　　　　スキン　　　　
　スキン　　　　　スキン　　　　　スキンエフェクト
　　　エフェクト　　　エフェ外　　　エフェクト　　
　エフェ外１．２５　　　　１．５　　　　　１．４　
　　　　１．２　　　　　１．４Ｘ１．ＯＸｌ、６　　
　　　Ｘｏ、９　　　　　Ｘｌ、Ｉ　　　　　Ｘｌ、４
第６−１表３鼠　Ｎｏ、　　Ｉ　　　２　　３　　４４　性　　　
　　　　　雄　　　　雄　　　　雄　　　　雄５鼠重５
１　３２．４　２７．１　３２．４　３１．０６投与ｆ
ｌ　　１００．０　１００．０　　＋００．０　１００
．０７　方　　　　法　　　ｉｖ　　　　　ｉｖ　　　
　　ｉｖ　　　　　ｉｖ８　時　　　　間　　　２４．
０　　　２４．０　　　２４．０　　　２４．０９腫瘍
タイプ　　ＳＭＴ−Ｆ　　　ＳＭＴ−Ｆ　　　ＳＭＴ−
Ｆ　　　ＳＭＴ−Ｆｌｏ　　ｉ、ｉ瘍の位置　　　右脚
　　　右脚　　　右脚　　　右脚１１光強度　２００．
０　２００．０　２００．０　２００．Ｏ１２光照射ｊ
ｌ　　３００．０　３００．０　３００．０　３００．
０１３　　波　　　　長　　　６８５　　　　６６５　
　　　６６５　　　　６６５１５長さ　１　　１．５０
　１．２０　１．３０　１．５０１６幅　　１　１．１
０　０．９０　１．１０　１．１０１７深す１　０．６
０　０．５０　　Ｇ、６０　０．６５１９長す２　　１
．６０　１．６５　１．３０　１．８０２０幅　　２　
１．：１０　１．２０　１．：１０　１．４０２１深さ
　２　０．７０　０．７５　０．８０　０．９０２２長
す３　　１．６５　１．１０　　＋、３０　１．４０２
３幅　　３　１，０５　０．９５　１．０５　０．９５
２４深さ　３　　１．００　０．９５　１．３０　１．
１０２５　　注　　　　　　　　　　　　　　　スキン
　　　　　　　スキン　　　　　　　スキン　　　　　
　スキンエフェ外　　　　　エフェクト　　　　　エフ
ェクト　　　　　エフェクト０．９５　　　　　　１．
２　　　　　　　１．１　　　　　　　１．０５Ｘ１．
ＯＸｏ、９　　　　　　　Ｘｌ、２　　　　　　　Ｘｏ
、８５第６−２表１　グループＮｏ、　　　　１０３　　　１０３　　　
１０３　　　１０３０．９５　１．３　１．０　１．２Ｘ０．６　　Ｘｏ、９　　Ｘ１２　　Ｘｌ、３第６−３
表１　グル−プＮｏ、　　　　　１０３　　　　　　＋０
３　　　　　１０３Ｘ０．９　　　Ｘｌ、３　　　Ｘｌ
、２第７−１表化　合　物：　モノ−Ｎ−メチル−し−グルタミルクロ
リン０６貫　グル−プＮｏ、　　　　１０５　　１０５
　　１０５　　１０５　　１（１５３鼠　Ｎｏ、　　１
　２　３　４　５４　性　　　　　　　　雄　　　雄　　　雄　　　雄　
　　雄５鼠重量　２６．３２６．１２３．３２４．６２
５．５６投与量　１００．０１００．０１００．０１０
０．０１００．０７　方　　　　法　　　ｉｖ　　　　
ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ８　時　　
　　間　　　２４．０　　２４．Ｇ　　　２４．０　　
２４．０　　２４．Ｏ１１光強度　２００．０２００．
０２００．０２００．０２００．Ｏ１２光照射量　３０
０．０３００．０３００．０３００．０３００．Ｏ１３
波　　　　長　　　６６５　　６８５．６６５　　６６
５　　６６５１５長さ　ｌ　　２．００　１．７０　１
．７０　１．７０　２．００１９長さ　２　２．００　
２．１０　２．１０　１．８０　２．００（＊）（本）：　工へンスブルーａＪ吋■寺に死亡第７−２表化　合　物：　モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミルクロ
リンｅ６１　グツドブＮｏ、　　　　１０５　　１０５
　　１０５　　１０５Ｉ７深さ　１　０．８５　０．１
３５　０．８０　０．００皮膚に　　　　　死亡赤斑点第８−１表化　合　物：　　　　イミノジプロピオン酸りロリンｅ
６３鼠　Ｎｏ、　　＋　　２　３　４　５４　性　　　
　　　　　雄　　　雄　　　雄　　　雄　　　雄５鼠重
量　２２．５２２．５２２．４２３．６２２．８６投与
Ｍ　　１００．０１００．０１００．０　＋００．０１
００．０７　方　　　　法　　　ｉｖ　　　　ｔｖ　　
　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ８　時　　　　間　
　　２４．０　　２４．０　　２４．０　　２４．０　
　２４．０９腫瘍タイプ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ
　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−ＦｌＯ腫瘍
の位置　　　右脚　　右脚　　右脚　　右脚　　右脚１
１光強度　２００．０２００．０２００．０２００．０
２００．Ｏ１２光照射Ｉｔ　　３００．０３００．０　
：ｌＯＯ，０３００，０３００，０１３波　　　　長　
　　６６５　　６６５　　６６５　　８８５　　６６５
１５長さ　１　２．５０　２．１０　　！、８０　２．
１０　２．２０１６幅　　１　１．９０　１．６０　　
＋、５０　１．６０　１．６０１７深さ　ｌ　　　１．
２０　１．００　１．１０　０．９５　１．１０１９長
さ　２　２．３０　２．２５　２．００　１．８０　２
．３５２０幅　　２　１．９０　１．６０　１．４０　
１．３５　１．４０２１深さ　２　１．２０　１．３０
　１．００　１．００　１．１５２２長さ　３　１．１
５　０．６０　０．００　０．６５　０．００２３幅　
　３０゜７０　０．４０　０．００　０．５０　０．０
０２４深さ　３　０．７０　　Ｇ、１０　０．００　０
．２５　０．００２５　　注　　　　　　　　　　　　
　　　　スキン　　　　　スキン　　　　　効果　　　
　スキン　　　　　効果エフェクト　　　エフェクト　
　　なし　　　　エフェクト　　　なし０．９　　　な
し　　　　　なし ×０．７第８−２表化　合　物：　　　　イミノジプロピオン酸クロリンｅ
６１　グループＮｏ、　　　　１０７　　１０７　　１
０７　　１０７　　１０７１３　　波　　　　長　　　
６６５　　６６５　　６６５　　６６５　　６６５１７
深さ　ｌ　　　Ｏ，９０１，０５１，３０１，００１，
３０１９長さ　２　２．５０　１．８５　２．５０　２
．１０　２．６５２０幅　　２　１．４０　１．７５　
１．８０　１．８０　１．８０２４深さ　３　０．００
　０．１０　０．３０　０．３５　０．０５２５　　注
　　　　　　　　　　　　　　　効果　　　　スキン　
　　　　スキン　　　　　スキン　　　　　スキンなし
　　　　エフェクト　　　エフェクト　　　エ７工外　
　　エフェクトなし　　なし　　なし　　なし第９−１表化　合　物２　　　　　　イミノジ酢酸クロリンｅ６３
鼠　Ｎｏ、　　ｌ　　２　３　４　５４　性　　　　　
　　　雄　　　雄　　　雄　　　雄　　　雄５鼠重量　
２７．０　２５．４　２６．３　２７．２　２５．５６
投与ｆｆｉ　　１００．０１０Ｇ、０１００．０１００
．０１００．０７方　　法　　ｉｖ　　　ｔｖ　　　ｉ
ｖ　　　ｉｖ　　　ｉｖ８　時　　　　間　　　２４．
０　　２４．０　　２４．０　　２４．０　　２４．０
９腫瘍タイ７’　　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　Ｓ
ＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆｌｏ　　腫瘍の
位置　　　右脚　　右脚　　右脚　　右脚　　右脚１１
光強度　２００．０２００．０２００．０２００．０２
００．０１２光照射量　３００．０３００．０３００．
０３００．０３００．Ｏ１３波　　　　長　　　６６５
　　６６５　　６６５　　６６５　　６６５１５長さ　
＋　　　１．９０　１．９０　２．２０　２．００　２
．００１６幅　　１　１．：１０　１．３０　１．５０
　２．００　１．４０１７深さ　ｌ　　Ｏ，８００，８
５０，９００，９００，８０１９長さ　２　　１．８０
　１．９０　２．００　２．３０　２．２０２０幅　　
２　１．３５　１．２０　１．４０　１．９０　１．４
０２１深さ　２　０．９０　１．１０　１．１０　１．
１０　１．０５２２長さ　３　０．７０　１．１０　１
．５０　１．６０　１．１５２３幅　　３　０．７５　
１．００　０．７０　１．４０　１．００２４深さ　３
　０．２０　０．４０　０．６０　０．６０　０．６５
２５　　注　　　　　　　　　　　　　　　　スキン　
　　　　スキン　　　　スキン　　　　　スキン　　　
　　スキンエフェクト　　　　エフェ外　　　エフェク
ト　　　　エフェクト　　　　エ７工外０．９５　　　
　１．３　　　　　０．６５　　　　０．８５　　　　
０．９Ｘ０．８５　　　　Ｘｌ、ＯＸｏ、６０　　　　
Ｘｌ、ＯＸｏ、９第９−２表化　合　物：　　　　　　イミノジ酢酸クロリンｅ６３
鼠　Ｎｏ、　　６　３　８　９　１０４　性　　　　　
　　　雄　　　ｍ　　　　雄　　　雄　　　雄５鼠重量
　２７．８　２７．２　２５．４　２７．２　２６．６
６投与量　１００．０１００．０１００．０１００．０
１００．０７　方　　　　法　　　ｉｖ　　　　ｉｖ　
　　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ８　時　　　　間
　　　２４．０　　２４．０　　２４．０　　２４．０
　　２４．０９腫瘍タイプ　　ＳＭＴ−［’　　ＳＭＴ
−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−ＦｌＯ
腫瘍の位置　　　右脚　　右脚　　右脚　　右脚　　右
脚１１光強度　２００．０２００．０２００．０２００
．０２００．０１２光照射量　３００．０３００．０３
００．０１００．０３００．Ｏ１３波　　　　長　　　
６６５　　６６５　　６６５　　６６５　　６８５１５
長さ　ｌ　　２．４０　２．２０　２．２０　２．５０
　２．００１６幅　　１　２．００　１．９０　２．０
０　２．１０　２．００１７深さ　１　　１．００　０
．９０　０．９５　１．１０　０．９０１９長さ　２　
２．６０　２．３０　２．２０　２．７０　２．００２
０幅　　２　２．１０　１．７５　１．９０　１．９０
　１．６０２１深さ　２　１．１０　１．００　１．０
０　　＋、２０　１．００２２長さ　３　　１．００　
０．７５　１．１５　１．１０　１．００２３幅　３　
１．００　０．８５　１．２０　０．９０　０．９５２
４深さ　３　０．５０　０．３０　０．６０　０．６０
　０．５０２５　　注　　　　　　　　　　　　　　　
　スキン　　　　　スキン　　　　　スキン　゛　　　
スキン　　　　　スキンエフェクト　　　エフェクト　
　　エフェクト　　　エフェクト　　　エフェクトなし
　　０．３５　　　なし　　０．９　　０．９Ｘ０．３
５　　　　　　　　　　　　Ｘｏ、８５　　　　Ｘｏ、
９第１０−１表化　合　物：　モノ−Ｎ−メチル−し−セリニルクロリ
ンｅ６３鼠　Ｎｏ、　　１　２　３　４　５４　性　　　　　　　　雄　　　雄　　　雄　　　雄　
　　雄５鼠ｆｌ　ｆｆ１２５．９　２３．２　２４．５
　２４．２　２６．９６投与量　１００．０１００．０
　＋００．０１００．０１００．０７　方　　　　法　
　　ｆｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　　ｉｖ　　　
　ｆｖ８　時　　　　間　　　２４．０　　２４．０　
　２４．０　　２４．０　　２４．０９腫瘍タイプ　　
ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−Ｆ　　ＳＭＴ−
Ｆ　　ＳＭＴ−ＦｌＯ腫瘍の位置　　　右脚　　右脚　
　右脚　　右脚　　右脚１１光強度　２００．０２００
．０２００．０２００．０２００．Ｏ１２光照射量　３
００．０３００．０３００．０３００．０３００．０１
３　　波　　　　長　　　６６５　　６６５　　６８５
　　　６６５　　６６５１５長さ　１２．５０　２．３
０　２．１０　２．２０　２．７０１６幅　　１　１．
８０　１．８０　１．８０　１．６０　１．９０１７深
さ　１　　１．１０　１．３０　１．００　１．００　
１．２０１９長さ　２　２．２０　２．５０　２．４０
　２．４０　２．１５２０幅　　２　１．９５　１．９
０　１．８０　１．４０　１．５０２１深さ　２　　１
．１５　１．３５　１．５０　１．３５　１．００２２
長さ　３　０．８０　０．５０　０．８５　０．８０　
０．００２３幅　　３　０．７５　０．４０　０．５０
　０．５０　　Ｇ、ＱＯエフェ外　　　エフェクト　　
　エフェクト　　　エフェクト　　　なしなし　　なし
　　なし　　なし第１０−２表１　グループＮｏ、　　　　１０８　　１０８　　１０
８　　１０８　　１０８なし　　なし　　なし　　なし
　　なし第４−１表から第１０−２表までに示したデー
タを要約して次の第１１表に示す。なお、前記の表およ
び後続の表において、各項目の概要は以下の通りである
。

！　グループＮｏ、：試験動物のグループ番号３　鼠　
　　Ｎｏ、：試験用鼠の番号４　性　　　　：鼠の性別５　鼠　重　量：鼠の重量（ｇ）６　投　与　量：薬剤投与！　（ｍｇ／ｋｇ）７　方　
　　法：薬剤の投与方法、ｉｖ：静脈注射８　時　　　
間：投与から光線治療まで（ｈｒｓ）９　腫瘍タイプ：
腫瘍の種類１０　　腫瘍の位置：動物の体の腫瘍のある位置１１　
　光　強　度：光線治療用光強度（ｍｌｌ／ｃ＋ｎ”）
１２　　光照射量：光線の照射量（Ｊ／ｃｍ”）１３　
　波　　　長：治療用光線の波長（ｎｍ）１５　　長　
さ　ｌ　：投与口における腫瘍の長さ　（ｃｍ）１６　
　幅　　　ｌ　：投与口における腫瘍の幅（ｃｍ）１７
　　深　さ　ｌ　：投与口における腫瘍の深さ　（ｃｍ
）１９　　長　さ　２　：殺傷臼における腫瘍の長さ　
（ｃｍ）２０　　幅　　　２　：殺傷臼におけるｍ瘍の
輻（ｃｍ）２１　　深　さ　２　：殺傷臼における腫瘍
の深さ　（ｃｍ）２２　　長　さ　３　：殺傷臼に右い
てｒｒＩＩｉ瘍に効果が認められた部分の長さ゛（ｃｍ
）２３　　幅　　　３　：殺傷臼においてｍ瘍に効果が認
められた部分の幅（ｃｍ）２４　　深　さ　３　：殺傷臼において腫瘍に効果か認
められた部分の深さ　（ｃｍ）２５　　注　　　　：腫瘍を判定した結果に関する付記なお、実施例２４の実験結果を要約すると次の第１１表
の通りである。

゛　前記第１１表中、（ｎ）は試験を行なった腫瘍の数
である。

（３２）は腫瘍組織の壊死部の深さの平均（ｃｍ）、す
なわち、皮膚に隣接した腫瘍の壊死先端部から皮膚から
最も離れた壊死端縁部までの距離である。

（ｓ、ｄ、）はｉの標準偏差である。

（範囲）は各群における壊死の深さ（ｃｍ）の範囲を示
す。

実施例２５二十日鼠（ＤＢＡ／２　Ｈａ　Ｒｏｓ−ｄ＋）Ｉａ）に
ついて、移植腫瘍釦Ｔ−Ｆを使用し、一連の実験を行な
った。

腫瘍は鼠の大腿後部の筋肉内に移植した。１０〜１４日
経過した後、腫瘍が適当な大きさになったときに、２　
ｍｇ　（０，５ｍｌ）のアミノ酸ポルフィリンアダクツ
を鼠の腹膜腔内に投与した。アミノ酸ポルフィリンアダ
クツの溶液は次のようにして調製した：４ｍｇのアミノ酸ポルフィリンを０．１Ｍの水酸化ナト
リウムに溶解し、ＩＭの塩酸で生理的ｐＨに調整した。

鼠は注射から２４時間後に殺し、腫瘍をそのまま切開し
た。ポルフィリンの蛍光は一定強度の紫外線光源によっ
て測定した。

以下の第１２表は試験に供したポルフィリン誘導体を示
す。

ポルフィリンの種類の後に、試験した腫瘍の全数を示す
。次の欄は蛍光の％を示す。次の（Ａ）欄は以下のよう
にして計算した：隠瘍内のポルフィリンの蛍光は、一定強度の紫外線光源
のもとで、ひとりの測定者が目視によって評価した。そ
の評点は、Ｏ１十弼、１．２．３および４である。次に
、これらの数値に、蛍光を発生している腫瘍の百分率を
掛けた。例えば、（十％）（８０％）＋（＋１）（１０
％）＝５０とする。

殆どの場合、表のＡ欄の値は別途に行なった実験によっ
て得られた値の平均値を表わしている。

しかし、蛍光の強度は腫瘍の大きさに依存しているので
、その因子を補償するために、Ｃ欄に数値を示す。すな
わち、各腫瘍に対するｃｍの数値は、Ａ欄の数値（ｃｌ
ｌ）を腫瘍の平均直径で割った値である。

前記の実施例は本発明の要旨および範囲を説明するため
に記載したものである。これらの実施例により、他の実
施態様も当業者らには明らかになるが、それらも本発明
に包含されるものである。

従って、本発明の技術範囲は、頭書の特許請求の範囲に
よってのみ定められるものである。

特許出願人　日本石油化学株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式で表わされるカルボキシ含有テトラピロール
化合物とアミノ酸との蛍光性モノ−、ジ−、トリ−また
はテトラアミド、または対応するジ−またはテトラヒド
ロテトラピロールあるいはそれらの塩： ▲数式、化学式、表等があります▼ 前記アミド結合は、アミノ酸のアミノ基およびテトラピ
ロールに結合したカルボキシ含有置換基の間に形成され
；かつ、Ｒ＿１はメチル、｛−Ｈ、−ＣＨ＿３｝または｛−ＯＨ
、−ＣＨ＿３｝；Ｒ＿２はＨ、ビニル、エチル、▲数式
、化学式、表等があります▼、アセチル、｛−Ｈ、−エ
チル｝、▲数式、化学式、表等があります▼、ＣＨ＿２
ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈまたは＝ＣＨＣＨＯ；Ｒ＿３はメチ
ル、｛−Ｈ、−ＣＨ＿３｝または｛−ＣＨ＿３、−ＯＨ
｝；Ｒ＿４はＨ、ビニル、エチル、▲数式、化学式、表
等があります▼、ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ、＝ＣＨ
ＣＨＯまたは｛−Ｈ、−エチル｝；Ｒ＿５はメチル；Ｒ＿６はＨ、ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ、ＣＨ＿２Ｃ
Ｈ＿２ＣＯ＿２ＲまたはＣＯ＿２Ｈ；Ｒ＿７はＣＨ＿２
ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ、ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒまた
は｛−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ、−Ｈ｝；Ｒ＿８は
メチルまたは｛−ＣＨ＿３、−Ｈ｝；Ｒ＿９はＨ、ＣＯ
ＯＨ、ＣＨ＿２ＣＯＯＨまたはメチルであり；かつ、Ｒ
＿１、Ｒ＿２Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿７およびＲ＿８が２
つの置換基あるいは同一の炭素に結合した２価の基であ
る場合には、結合しているピロール環はジヒドロピロー
ルであり；Ｒは低級アルキルまたはベンジルであり；あるいはＲ＿
６とＲ＿９が一体化して▲数式、化学式、表等がありま
す▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、
かつ、Ｒ＿１からＲ＿９の少なくとも１つは遊離カルボ
キシル基であり；前記アミノ酸は次式で示され； ▲数式、化学式、表等があります▼ かつ、前記化合物は少なくとも１つのＣＯＯＨまたはＳ
Ｏ＿３Ｈを含み、各Ａ＾１およびＡは同一あるいは異な
るもので、ＣＯＯＨ、ＳＯ＿３ＨまたはＯＨの群から選
ばれたものであり；Ｚ＾１およびＺはそれぞれ０〜５の炭素原子を主鎖に含
む炭素数８までのアルキレン鎖であり；Ｙ＾１およびＹ
はそれぞれ０〜５の炭素原子を主鎖に含む炭素数８まで
のアルキレン鎖であり、ただしＡ＾１およびＡの両方が
ＳＯ＿３Ｈ以外のものであるときはＹ＾１およびＹの１
つが主鎖の少なくとも１つの炭素原子を含み；Ｙ＾１およびＹは、それが結合する窒素と共に４〜９の
環状炭素原子および約１５迄の全炭素原子を含むＮ−複
素環を形成し；Ｙ＾１Ｚ＾１またはＹＺは、それぞれ５〜１０の環状炭
素原子および約１６迄の全炭素原子からなるシクロアル
キル基を形成し；ｎ＾１およびｎはそれぞれ０、１または２であり、かつ
（ｎ＾１＋ｎ＝２）である。
（２）前記テトラピロールがポルフィリンである請求項
１記載の化合物。
（３）前記テトラピロールがバクテリオクロリンである
請求項１記載の化合物。
（４）前記テトラピロールがクロリンである請求項１記
載の化合物。
（５）前記バクテリオクロリンがバクテリオクロリンｅ
＿４、バクテリオイソクロリンｅ＿４、バクテリオフェ
オホーバイドまたはバクテリオクロリンｅ＿６である請
求項３記載の化合物。
（６）前記ポルフィリンがメソポルフイリンIX、プロト
ポルフィリンIX、シューテロポルフィリンIX、コプロポ
ルフィリンIIIまたはヘマトポルフィリンIXである請求
項２記載の化合物。
（７）前記クロリンがトランスメソクロリンIX、クロリ
ンｅ＿４、メソクロリンｅ＿４、イソクロリンｅ＿４、
ピロフェオホーバイドａ、フェオホーバイドａまたはプ
ロトポルフィリンIXである請求項４記載の化合物。
（８）前記クロリンは下記の式で表わされ、▲数式、化
学式、表等があります▼ かつ、Ｒ＾１はメチルまたはホルミルであり、Ｒ＾８は
水素、ビニル、エチル、アセチルまたはホルミルである
請求項４記載の化合物。
（９）前記クロリンがクロリンｅ＿６である請求項８記
載の化合物。
（１０）前記クロリンがメソクロリンｅ＿６である請求
項８記載の化合物。
（１１）前記クロリンが２−デスビニルクロリンｅ＿６
である請求項８記載の化合物。
（１２）前記クロリンが２−アセチルクロリンｅ＿６で
ある請求項８記載の化合物。
（１３）前記クロリンが２−ホルミルクロリンｅ＿６で
ある請求項８記載の化合物。
（１４）前記クロリンがロディンｇ＿７である請求項８
記載の化合物。
（１５）前記ｎ＾１が０であり、ｎが２である請求項１
記載の化合物。
（１６）前記ｎ＾１が１であり、ｎが１である請求項１
記載の化合物。
（１７）前記Ｚ＾１Ｙ＾１およびＹＺが、それぞれ１〜
３の炭素原子を有する請求項１記載の化合物。
（１８）前記アミノ酸は下記の式で表わされ、ｎ＾１は
０；ｎは２；Ｚ＾１Ｙ＾１およびＹＺはそれぞれ１〜５
の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、Ａはそれぞれ
ＯＨ、ＳＯ＿３ＨまたはＣＯ＿２Ｈであり、かつ、少な
くとも１つのＡはＳＯ＿３ＨまたはＣＯ＿２Ｈである請
求項１記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
（１９）前記アミノ酸は下記の式で表わされ、ｎ＾１は
１；ｎは１；Ｚ＾１Ｙ＾１およびＹＺはそれぞれ１〜５
の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；ＡおよびＡ＾
１はそれぞれＯＨ、ＳＯ＿３ＨまたはＣＯ＿２Ｈであり
、かつＡおよびＡ＾１の少なくとも１つはＳＯ＿３Ｈま
たはＣＯ＿２Ｈである請求項１記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
（２０）前記アミノ酸は下記の式で表わされ、ｎ＾１は
１；ｎは１；Ｙ＾１およびＹはそれが結合した窒素と共
に４〜９の環状炭素原子を有する環状構造を形成し、か
つ５〜１５の全炭素原子数を有し；Ｚ＾１およびＺはそ
れぞれ０〜３の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
ＡおよびＡ＾１はそれぞれＯＨ、ＳＯ＿３ＨまたはＣＯ
＿２Ｈであり、かつＡおよびＡ＾１の少なくとも１つは
ＳＯ＿３ＨまたはＣＯ＿２Ｈである請求項１記載の化合
物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
（２１）前記アミノ酸は下記の式で表わされ、ｎは２；
ＹおよびＺはそれぞれ主鎖に１〜５の炭素原子を有する
アルキレン鎖であり；あるいはＹおよびＺは共に５〜１
０の炭素原子を有するシクロアルキル化合物を形成し；
ＡはそれぞれＯＨ、ＳＯ＿３ＨまたはＣＯ＿２Ｈであり
、かつ少なくとも１つのＡはＳＯ＿３Ｈである請求項１
記載の化合物。Ｈ＿２Ｎ−ＹＺ（Ａ）＿ｎ
（２２）前記アミノ酸は下記の式で表わされ、ｎ＾１は
０；ｎは２；Ｚ＾１Ｙ＾１およびＹＺはそれぞれ１〜５
の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、Ａはそれぞれ
ＯＨ、ＳＯ＿３ＨまたはＣＯ＿２Ｈであり、かつ少なく
とも１つのＡはＳＯ＿３ＨまたはＣＯ＿２Ｈである請求
項８記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
（２３）前記アミノ酸は下記の式で表わされ、ｎ＾１は
１；ｎは１；Ｚ＾１Ｙ＾１およびＹＺはそれぞれ１〜５
の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；ＡおよびＡ＾
１はそれぞれＯＨ、ＳＯ＿３ＨまたはＣＯ＿２Ｈであり
、かつＡおよびＡ＾１の少なくとも１つはＳＯ＿３Ｈま
たはＣＯ＿２Ｈである請求項８記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
（２４）前記アミノ酸は下記の式で表わされ、ｎ＾１は
１；ｎは１；Ｙ＾１およびＹはそれが結合した窒素と共
に４〜９の環状炭素原子を有する環状構造を形成し、か
つ５〜１５の全炭素原子数を有し；Ｚ＾１およびＺはそ
れぞれ０〜３の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
ＡおよびＡ＾１はそれぞれＯＨ、ＳＯ＿３ＨまたはＣＯ
＿２Ｈであり、かつＡおよびＡ＾１の少なくとも１つは
ＳＯ＿３ＨまたはＣＯ＿２Ｈである請求項８記載の化合
物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
（２５）前記アミノ酸は下記の式で表わされ、ｎは２；
ＹおよびＺはそれぞれ主鎖に１〜５の炭素原子を有する
アルキレン鎖であり；あるいはＹおよびＺは共に５〜１
０の炭素原子を有するシクロアルキル化合物を形成し；
ＡはそれぞれＯＨ、ＳＯ＿３ＨまたはＣＯ＿２Ｈであり
、かつ少なくとも１つのＡはＳＯ＿３Ｈである請求項８
記載の化合物。Ｈ＿２Ｎ−ＹＺ（Ａ）＿ｎ
（２６）前記化合物はトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−
プロリンクロリンｅ＿６である請求項１記載の化合物。
（２７）前記化合物はモノ−Ｎ−メチル−ＤＬ−アスパ
ルチルクロリンｅ＿６である請求項１記載の化合物。
（２８）前記化合物はイミノジ酢酸クロリンｅ＿６であ
る請求項１記載の化合物。
（２９）前記化合物はイミノジプロピオン酸クロリンｅ
＿６である請求項１記載の化合物。
（３０）前記化合物はモノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニル
クロリンｅ＿６である請求項１記載の化合物。
（３１）前記化合物はα−スルホ−β−アラニルクロリ
ンｅ＿６である請求項１記載の化合物。
（３２）前記化合物はモノ−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミ
ルクロリンｅ＿６である請求項１記載の化合物。
（３３）有効量の請求項１記載の化合物とその担体を含
む医薬。
（３４）請求項１記載の化合物の有効量を哺乳動物の宿
主に投与し；哺乳動物の診断すべき部位に充分な波長の
光線を照射し；次に腫瘍部位から発生する蛍光を観察す
ることからなる、哺乳動物の腫瘍を診断する方法。
（３５）請求項１記載の蛍光性化合物、ただしモノ−Ｎ
−メチル−Ｌ−グルタミルクロリンｅ＿６を除く、の有
効量を腫瘍を有する哺乳動物の宿主に投与し；前記化合
物を活性化するために充分な波長および強度の光線を照
射することによって、活性化した化合物が腫瘍に対して
細胞殺滅効果を与えることからなる哺乳動物の腫瘍の治
療方法。