JPH01299272A - 置換ピリジン類の製造方法 - Google Patents

置換ピリジン類の製造方法

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JPH01299272A
JPH01299272A JP6739889A JP6739889A JPH01299272A JP H01299272 A JPH01299272 A JP H01299272A JP 6739889 A JP6739889 A JP 6739889A JP 6739889 A JP6739889 A JP 6739889A JP H01299272 A JPH01299272 A JP H01299272A
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cyano
acid
dihydroxy
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Michael H Cain
マイケル・エイチ・ケイン
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Abbott Laboratories
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本光明は医薬組成物製造に有用な置換ピリジン類の新規
製造方法に係る。即ち、本発明は、２，６−ジヒドロキ
シ−３−シアノ−５−フルオロピリジン、２．６−ジヒ
ドロキシ−３−アセチル−５−フルオロピリジン、２．
６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸ならびに２．６
−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミドの製造に関す
る。
従来の技術 置換ピリジン類は、多数の有機合成、例えば米国特許筒
４，６１６，０１９号（特公昭６３−２０８２９　＞記
載のナフチリジン抗菌化合物の合成における中間体とし
て、特に興味深いものである。前記特許記載の反応経路
によれば、鉱酸によりニコチン酸エステルを加水分解し
て、中間体としての遊離酸、即ち、２．６−ジクロロ−
５−フルオロニコチン酸を得る。ニコチン酸中間体をさ
らに反応させて、所望のナフチリジン抗菌化合物とする
。
置換ピリジン類の公知製造方法には、出発＠料としてウ
ラシル、例えば、１．３−ジメチルウラシル誘導体［Ｊ
、　Ｏｒｑ、　ｃｈｅｎ、、　４６．８４６−８５１　
（１９８１）　］の使用、あるいは５−置換−２，６−
ジクロロ−３−メチルビリジン［Ｈｅ１ｖ、　ＣｈｉＩ
ｌ、　Ａｃｔａ、　５９．１９０　　（１９７６）；お
よび西独特許筒３，５０８，８１６号］の使用が含まれ
る。
前者の公知方法においては、１．３−ジメチルウラシル
誘導体をマロンアミドと反応させて５−置換−２，６−
シヒドロキシニコチンアミドを生成する。
後者の経路では、５−アミノ−２，６−ジクロロ−３−
メチルピリジンを、２．６−ジクロロ−３−メチル−５
−ン゛。
（３，３−ツメチル−１−トリアゼン）−ピリジンを経
て２．６−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチルビリジ
ンに変換する。この物質を塩素化して２，６−ジク０ロ
ー５−フルオロ−３−トリクロロメチルピリジンとし、
硫酸で加水分解してカルボン酸を得る。
＠換ピリジン類の製造に関するこれら従来法には、必要
な量が常に容易に手に入るとは限らない複雑且つ高価な
出光原料が必要とされる。
発明の開示 上記置換ニコチン酸、即ち２．６−ジクロロ−５−・フ
ルオロニコチン酸を以下の反応経路により調製できるこ
とが見いだされた。
（ａ）　　ＦＣＨ２Ｃ（ｏ）ＯＥｔ　　十　　　　Ｈｃ
（ｏ）ｏＥｔ　＋　Ｈ３ｃ４°　Ｎ、（Ｅ）フルオロ瞥
腎面多工斗ル　（１）　　　イ寝徒軒１し　（２）　　
ナト１１丹ムメトヘ坏′（３）（４ン コ、６−六−ｋＳ／−５−’ｆｌｌ・り・７シ車１ゾメ
ｒｆ１２．６−分００−３−？ア）−９−＞；にロビ１
１ジン　（１）２．６−ジ’ｙａＱ−呟−ｙｒｂ丁ｏ＝
コ＋＞仙費（ＩＩＩ）２．６−ジヒドロキシ−５−フル
オロ−３−アセチルピリジンと２．６−ジヒドロキシ−
５−フルオロニコチンアミドは下の経路により調製する
ことができる。
前記反応経路に従えば、水素化ナトリウム、もしくは例
示したナトリウムメトキシド（３）等の強塩基の存在下
ｙでフルオロ酢酸エチル（１）をギ酸エチル（２）と反
応させて、０ＨＣＣＨＦＣ０２Ｅｔのエノール形（４）
を形成する。トルエンのような、好ましくは無極性の適
当な有機溶媒中で反応を行い得る。この段階（ａ）の縮
合反応は発熱性のため、試薬を所定速度で添加して、反
応熱によりギ酸エチル（２）が気化するのを防ぐことが
好ましい。ギ酸エチルの沸点は５２−５４℃のため、反
応混合液のｍｌを３０℃を上回りらないようにするのが
好ましい。反応容器を冷却する等の常法により反応熱を
除くこともできる。
段階（ｂ）においては、シアノアセトアミド（５）を反
応混合液に添加して、２．６−ジヒドロキシ−３−シア
ノ−５−スルオ０ピリジン（Ｉ）を形成するように反応
させる。そのままでは混合液が濃い懸濁液となるので、
メタノールのような適当な希釈剤を添加して反応続行す
るのがよい。得らＩれた（Ｉ）を、遠心分離等により、
懸濁液から単＠する。
段階（Ｃ）においては、（Ｉ）をＰＣｌ２５、ｐｏｃｅ
　　、５ｏｃＩ　、ＰＣｌ３のような適当な塩素化剤、
好ましくはＰＣｌ５とＰＯＣＩ　３の物２，６−ジクロ
ロー３−シアノ−５−フルオロピリジン（ｎ）を得る。
（Ｉｔ）を常用の溶媒抽出により単離する。
この加水分解は二段階で行い得る。即ち、ニトリルを先
ず加水分解してアミドとし、これを単離しさらに加水分
解してカルボン酸とする。別法として、ニトリルを加水
分解して１段階で直接カルボン酸とし得る。後者の１段
階加水分解手法が好ましい。
硫酸のような強酸で処理し、その後塩酸で処理して該ニ
トリルを直接カルボン酸に加水分解し得る。中間体アミ
ド（８）を単離する場合には、濃塩酸を添加してアミド
をカルボン酸即ち２．６−ジクロロ−５−フルオロニコ
チン酸（ＩＩＩ）とすることができる。濾過もしくは遠
心分離等により、得られた結晶（１）を単離する。
段階（ｆ）に示した通り、上記方法を応用すると他の置
換アセトアミド類［Ｊ、　Ｏｒｑ、　Ｃｈｅｎ、　４６
８４６−８５１　　（１９８１）　］も置換ピリジンを
生成する。
例えば、（４）をマロンアミド（９）またはアセチルア
セトアミド（１０）で処理すると、それぞれ２，６−ジ
ヒドロキシ−５−フルオロニコチンアミド（ＩＶ）また
は２．６−ジヒドロキシ−５−フルオロ−３−アセチル
ピリジン（Ｖ）を生じる。
以下の実施例は理解の便のために例示したもので、本発
明の範囲を限定するものではない。以下の実施例では、
温度はすべて摂氏度で補正されておらず、（１）　、（
２）　、（３）などのような化合物に対する参照記号は
、上記反応経路におけるそれと同義である。
実施例１ ジン（Ｉ＞ 段階（ａ）として、３００ガロン（１，１ぜ）の反応容
器に３００ｐのトルエンを入れ、窒素で封じた容器中の
トルエンにナトリウムメトキシド（３）３０．６に９を
添加した。次いでギ酸エチル（２）６２．６　Ｎｇを添
加し、温度を３０℃以下に維持した。混合液にフルオロ
酢酸エチル（１）３ｆｌｌｙを添加した（フルオロ酢酸
エチルの使用は特に注意を要する。フルオロ酢酸エチル
は非常に毒性が強く、防汚マスクを装着して蒸気を吸い
込まぬようにする必要がある。）。
該ギ酸エチルと該フルオロ酢酸エチルを所定速度で添加
し、混合物の温度が上って該反応物質の気化が生じ過ぎ
ぬようにする。好ましくは、その温度は約３０℃を上回
わらないよう留意する。混合液を３−５時間撹拌し、縮
合によりエステル（４）を生ぜしめる。この時点で、混
合液は懸濁液の状態であった。
段Ｍ　（ａ）で得た上記懸濁液を約５−１０℃に冷却し
、シアノアセトアミド（５）７１．４　ＰＣｙを添加し
た。
生じた濃厚懸濁液を約３００ｉ１のメタノールで希釈し
、室温に加温して約１２−１６時間撹拌し、反応を完結
させた。懸濁液に氷酢酸（３５，６４）と水（２０１）
を添加した。次で懸濁液を遠心分離して段階（ｂ）の産
物ＣＩ＞を分離し乾燥した。この産物は上記置換ピリジ
ン、即ち２．６−ジヒドロキシ−３−シアノ−５−フル
オロピリジン（Ｉ）で、分子量１５４．１０、融点１３
５−１４０℃であった。ＮＭＲ（ＤＭＳ（３）ニア。０
９（ＩＨ，ｄ、Ｊ、＝１２Ｈｚ　）。
大１１引２ ２．６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（ＩＶ）段
階（Ｃ）として、３００ガロン（１，１ＴＩ？）の反応
１＝ 容８キシ塩化リン（塩化ホスホリル）　（６）３０ＯＮ
ｇを入れ、冷却して窒素で封じた。その冷却オキシｌ 塩化リン（ν）に五塩化リン（７）１８２ｋｇと段Ｍ　
（ｂ）で得た２、６−ジヒドロキシ−３−シアノ−５−
フルオロピリジン（Ｉ　）　３０Ｋｇとを添加した。混
合物を２０−２４時間遠流して反応を完結させ、塩素化
した２、６−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロピリ
ジン（ｎ）を形成した。混合物を室温に冷却し、オキシ
塩化リン（６）を減圧留去した。反応容器に約４７３ｇ
の塩化メチレンを添加して希釈し、次で（Ｕ）を含有す
る懸濁液を５−１０℃に冷却した。
五塩化リンの除去は慣用の抽出法による。本実施例では
、第２の３００ガロン反応容器に氷水（約３６０ｋｇ＞
を入れてその壁温を０℃とし、最初の容器の上記塩化メ
チレン懸濁液を徐々に該第２容器に移して、残存五塩化
リンを分解した。次で混合液を撹拌し、静置して層分離
せしめた。塩化メチレン層、即ち（ＩＩ）を含有する底
部有機層を排出して第１反応容器に移した。溶液を脱水
、濾過後に該塩化メチレンを留去すると、容器には油状
結晶状の２．６−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロ
ピリジン（ｎ）が残った。この産物（ＩＩ）は分子量１
９０．９９、融点８７−８８℃であった。ＮＭＲ（ＤＭ
Ｓ（３）：８．８５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　＞。質量
スペクトル（ＤＥＮ）　：１９Ｇ　　（基準ピーク）。
段階（ｄ）として、濃硫酸（１８５醇）を上記残留物（
ｎ）に添加し上記アミド（８）を調製した。混合液を７
５℃に加熱し、この温度に１時間保持した。
硫酸溶液を冷却し、これに氷水３６（１ｇを徐々に添加
した。生じた懸濁液を３０％イソプロパツール／クロロ
ホルムで抽出した。（８）を含有する有ａ層を脱水後、
溶媒を蒸発させ２．６−ジクロロ−５−フルオロニコチ
ンアミド（８）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳ（３）：８．２
５（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　）、８．１３（１Ｈ，ｂｓ
）　、　７．９８（１Ｈ，ｂｓ）。
最後の段階（ｅ）として、（８）に塩酸（３２７Ｎｇ）
を添加し、混合液を約２時間還流してアミドを加水分解
してカルボン酸とした。混合液を冷却し、結晶性の２，
６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸量２０９．９９
、融点１５３−１５５℃であった。ＮＭＲ（ＤＭＳ（３
）：８．４１（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　＞。
上記２段階法に代わり、以下のようにして（ＩＩ）の１
段階加水分解を行い得る。ニトリル（Ｉｆ）＜２８９＞
を濃硫酸２６−と混合し、４５分７５℃に加熱した。生
じた溶液を水浴で冷却し、これに濃塩酸１３０　ｄを滴
下した。混合液を加熱して１時間還流した。これを室温
に冷却し、次で水浴で冷却した。
生成した沈澱を濾過して所望の２，６−ジクロロ−５−
フルオロニコチン１（ＩＩＩ）６ｇを黄褐色結晶として
得た。
実施例３ ギ酸エチル＜８．７２９　＞　、エタノール（０，５ｄ
）、トルエン（１００ｄ）を入れた。フラスコを水浴冷
却し、水素化ナトリウム（７，４５ｇ、鉱油中の６０％
分散液）を少量ずつ添加した。混合液を３０分間撹拌し
た。メタノール（２００ｍ＞中のシアノアセトアミド（
１１，９９）を３０分間かけて添加してエノール形ナト
リウム塩とした。溶媒を減圧留去し、水（１０（ｌｔｅ
）と酢酸（１２ｄ　）を残渣に添加した。生じた懸濁液
を水浴冷却し、沈澱を濾過して２．６−ジヒドロキシ−
３−シアノ−５−フルオロピリジン（１２，８２ｇ）　
　（融点１３５−１４０℃）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳ（
３）：　７．０９（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ　）。
Ｘ１ｆｌｉｌｌ　４ リジン １ｐ容の三首フラスコにフルオロ酢酸エチル（３０ｇ）
、ギ酸エチル（４６ｇ）、トルエン（３００ｉ）を入れ
た。ナトリウムメトキシド（３０，６ｇ）を少量ずつ添
加した。温度は５時間の間、３５℃−４５℃に保持し。
メタノール（３００ｄ）中のアセトアセトアミドを上記
エノール形ナトリウム塩の濃厚懸濁液に添加した。混合
液を室温で２４時間撹拌した。懸濁液を水浴冷却し、濾
過した。得られた固体を乾燥して、２．６−ジクロロ−
３−アセチル−５−フルオＯピリジン４１．４９　（融
点２３６−２３９℃）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳ（３）：
２．４０（３Ｈ，ｓ）、７．７２（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝１
２Ｈｚ　）。
実施例５ ２．６−ジヒドロキシ−５−フルオロニコチンアミド２
５０ｄフラスコにフルオロ酢酸エチル（１０９＞、ギ酸
エチル（８，７２９）　、エタノール（０，５ｔｅ）、
トルエン（ｉｏｏｉ＞を入れた。水素化ナトリウム（７
，４５ｇ、鉱油中の６０％分散液）を少量ずつ添加し、
その間フラスコを冷却して３５℃を超えないようにした
。混合液を３０分間撹拌し、マロンアミド（１４，４９
＞を添加した。メタノール（１００威）を添加して混合
液を室温で１夜撹拌した。懸？！１液に酢酸（１２ｄ　
）を添加し、生じた沈澱を濾別し、水、メタノール、ア
セトンで順次洗浄して２．６−ジヒドロキシ−５−フル
オＯニコチンアミド（１２，１９）を得た。酢酸／メタ
ノールから再結晶して、結晶性アミド゛（融点３００℃
）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳ（３）：　７８３　　（Ｉ　
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ　＞　、賀堡スペクトル（ＣＬ
　ＮＨ３）　：１７３　　（Ｍ十Ｈ）　、１９０（Ｍ十
ＮＨ４）。
本発明方法により製造した置換ピリジン類は、抗菌性ナ
フチリジンカルボン酸の製造用の中間体として有用であ
る（　ＨａｔＳｕｌＯｔＯ，米国特許第４．６４９．１
４４号；　Ｃｈｕ、米国特許第４，６１６，０１９号：
西独特許第３，５０８，８１６号参照）。
本発明の要旨を逸脱しない限りにおいては、様々な条件
に適合すべく上記方法の詳細に関して種々の変更が可能
であることはいうまでもなＩ／１゜本発明は、特に前記
特許請求の範囲に定義されて（Ｘる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸の製
    造方法であつて、 （ａ）塩基存在下でフルオロ酢酸エチルをギ酸エチルと
    反応させてＯＨＣＣＨＦＣＯ＿２Ｅｔのエノール形を形
    成し、 （ｂ）段階（ａ）で形成したエノール形をシアノアセト
    アミドと反応させて２，６−ジヒドロキシ−３−シアノ
    −５−フルオロピリジンを形成し、 （ｃ）２，６−ジヒドロキシ−３−シアノ−５−フルオ
    ロピリジンを塩素化して２，６−ジクロロ−３−シアノ
    −５−フルオロピリジンを形成し、 （ｄ）２，６−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロピ
    リジンを加水分解して２，６−ジクロロ−５−フルオロ
    ニコチン酸を形成することより成る方法。 （２）上記塩基がナトリウムメトキシドまたは水素化ナ
    トリウムで、段階（ａ）の反応温度が約３０℃である請
    求項１記載の方法。 （３）塩素化剤としてオキシ塩化リンと五塩化リンを併
    用する請求項１記載の方法。 （４）２，６−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロピ
    リジンを直接加水分解して２，６−ジクロロ−５−フル
    オロニコチン酸を生成する請求項１記載の方法。 （５）２，６−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロピ
    リジンを加水分解して２，６−ジクロロ−５−フルオロ
    ニコチンアミドを生成し、これを単離し、その後加水分
    解して２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸を生
    成する請求項１記載の方法。 （６）２，６−ジヒドロキシ−３−シアノ−５−フルオ
    ロピリジンを塩素化することより成る２，６−ジクロロ
    −３−シアノ−５−フルオロピリジンの製造方法。 （７）上記塩素化剤としてオキシ塩化リンと五塩化リン
    を併用する請求項６記載の方法。（８）２，６−ジクロ
    ロ−５−フルオロニコチン酸の製造方法であって、 （ｃ）２，６−ジヒドロキシ−３−シアノ−５−フルオ
    ロピリジンを塩素化して２，６−ジクロロ−３−シアノ
    −５−フルオロピリジンを形成し、 （ｄ）２，６−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロピ
    リジンを加水分解して２，６−ジクロロ−５−フルオロ
    ニコチン酸を形成する方法。 （９）上記塩素化剤としてオキシ塩化リンと五塩化リン
    を併用する請求項８記載の方法。（１０）２，６−ジク
    ロロ−３−シアノ−５−フルオロピリジンを直接加水分
    解して２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸を生
    成する請求項８記載の方法。
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