JPH01299568A - 有用な薬剤の投与用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は新規かつ独特な投与用製剤に関するものである
。本発明は特に、流体透過性を有する壁部で包囲された
内室を有する投与用製剤に関する。

内室は、（１）生体内で有効であり、かつ生体融和性を
有する有用な薬剤組成物、（２）薬剤を体内の流体から
保護する手段、および（３）内室から薬剤を生体内に送
給する手段を含有する。この製剤の外部の区域と内室と
の連通手段としての通路があり、該通路を介して薬剤組
成物が投与用製剤から放出される。

発明の背景 医薬のごとき有用な薬剤を生体内の流体含有環境内に送
給するために投与用製剤は当業界において以前から公知
である。たとえば米国特許用３゜８４５．７７０号明細
書（発明者シーユウエスおよびヒグチ）および米国特許
用３，９１６，８９９号明細書（上記と同じ発明者）に
はオスモ製剤（ｏｓｍｏｔｉｃ　ｄｅｖｉｃｅ）が開示
されている。該オスモ製剤は、有用な薬剤を含有する内
室と、それを包囲する半透性壁部を有する。この壁部は
外液（たとえば生体内の液）を透過し得る性質を有する
。

さらに、該製剤から有用な薬剤を該壁部を介して生体内
に送給するための通路を有する。該オスモ製剤では、壁
部を介して内室中に吸収された外液によって有用な薬剤
が放出され、すなわら、壁部を横切る浸透圧勾配および
壁部の透過度によって決定される速度で外液が吸収され
て有用な薬剤の水溶液が形成され、この薬剤水溶液が製
剤から通路を介して外部に送給されるのである。該オス
モ製剤は、流体透過性壁部を横切る浸透圧勾配を形成す
る水性流体に可溶である有用な薬剤の体内送給のために
特に効果的な製剤である。該製剤はまた、水性流体透過
性壁部を横切る浸透圧勾配を形成する流体に可溶である
オスモ溶質と混合された有用な薬剤の体内送給のために
も効果的な製剤である。

オスモ製剤の改善が調剤学の分野においてシーユウエス
によって提案され、米国特許用４，１１１．２０２号、
第４，１１１，２０３号および第４．２０３．４３９号
明細書に開示されている。

これらの米国特許用［１ｉ１には、水性流体中の溶解度
が種々異なる種々の有用な薬剤の送給のときに、製剤の
動力学的薬剤送給条件を改善する方法が開示されている
。すなわち、動力学的条件の改善のために、有用な薬剤
を含む内室と、オスモ剤含り内室とがフィルムによって
隔てられている製剤を作ることが提案されたのである。

該製剤では、外液が壁部を介してオスモ剤含有内室に吸
収され、その結果として生じた溶液が前記フィルムを動
かし、このようにして動くフィルムが駆動力として働い
て有用な薬剤を体内に送給し、すなわち該駆動力が有用
な薬剤を該製剤から通路を介して押出し、体内に送給す
るのである。

投与用のオスモ製剤の別の改善方法が米国特許用４，３
２７，７２５号明細書〈発明者コーティーズおよびシー
ユウエス〉および第４．６１２゜００８号明細書（発明
者ウオング、バークレー、ディーターズおよびシーユウ
エス）に開示されている。これらの特許明ｍ書に記載の
オスモ製剤は、内室を包囲する半透性壁部を有する。内
室は有用な薬剤組成物および膨張性ヒドロゲルを含有す
る。

製剤は次のごとく働き、すなわち、流体が内室中に吸収
されたときに該流体は有用な薬剤組成物と接触し、該流
体はまた膨張性ヒドロゲルとも接触し、これによってヒ
ドロゲルは膨張して薬剤組成物を該製剤から押出し体内
に送給する。

前記の各特許明細書に記載の投与用製剤は所望用途に有
利に使用できるが、該製剤によって体内に送給するのが
困難である有用な薬剤もあり、この場合には所望効果を
得るのが困難である。すなわち該製剤はその用途が限定
されていることが見出された。なぜならば、生物学的水
性流体または他の外液（投与用製剤中に含まれていない
外液）に敏感である有用な薬剤は、製剤の内室中に吸収
された流体が該薬剤と接触したときに悪影響を受けるこ
とがあり得るからである。このような敏感な薬剤の例に
は蛋白質およびペプチドがあげられる。

製剤中の分野の専門家には容易に理解され得るように、
水性流体に敏感である有用な薬剤を体内に、制御された
速度で送給し得る投与用製剤が開発されたならば、該製
剤は当業界の進歩に大なる貢献をするものであると考え
られる。さらにまた、調剤の分野の専門家には直ちに理
解されるように、水性流体に敏感である有用な薬剤を保
護する手段を有し、かつ、このようにして保護された有
用な薬剤を、制御された速度で体内に送給する熱力学的
手段をも有する投与用製剤が開発されたならば、該製剤
は医学および獣医学分野において大なる実用的価値を有
するであろう。

発明の目的 したがって本発明の主な目的は、従来の製剤の場合のよ
うに用途上の制限なしに有用な薬剤を体内に送給し得る
投与用製剤を提供することである。

本発明の別の目的は、標準的な製法によって種種の寸法
、形態のものに製造できる投与用製剤を提供することで
ある。したがって本発明は、この点においても製剤中分
野に大なる貢献をなすものである。

本発明のさらに別の目的は、従来の投与用製剤では体内
供給が困難であった有用な薬剤たとえば医薬でも、その
有効治療量を体内に供給し得る新規な投与用製剤を提供
することである。

本発明のさらに別の目的は、有用な医薬のごとき薬剤を
水性流体から保護する手段を有する投与用製剤を提供す
ることである。

本発明のさらに別の目的は、水性流体に敏感な有用な薬
剤を水性流体から保護する手段と、該薬剤を体内の所望
部位の環境下に（水分を含む環境でもよい）送給する手
段とを備えた投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、生体適合性を有する組成物
に配合された生物学的作用を有する有用な薬剤を貯蔵し
、そして、該薬剤が製剤中に滞留している間は該薬剤を
保護する手段を備えた投与用製剤を提供することである
。

本発明のさらに別の目的は、体内の適用部位の環境中に
存在する流体から有用な薬剤組成物を保護する手段、お
よび有用な薬剤組成物を製剤から体内に送給する手段を
備えた投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、多缶の有用な薬剤が製剤中
に存在するときには該薬剤を実質的に不活性化させずに
保持する手段と、該薬剤を制御された速度で所定の時間
にわたって連続的に該薬剤の受容体（ｒｅｃｉｐｉｅｎ
ｔ　）に送給する手段とを備えた投与用製剤を提供する
ことである。

本発明のさらに別の目的は、オスモ製剤の形に製造され
、処方量の有用な薬剤を全部、所定の時間にわたって、
制御された速度で連続的に生体内に送給でき、投与の際
の患者への回護は投与の初期（および墾ましくは終了時
）しか必要でない投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、オスモ製剤の形に製造され
、所定の薬剤放出量／時間曲線に従って所定の時間にわ
たって、広範囲にわたる種々の送給速度で有、用な薬剤
を生体内の薬剤受容体に送給し得る投与用製剤を提供す
ることである。

本発明のさらに別の目的は、従来は送給が困難であった
医薬が送給でき、しかも医薬が所定の時間にわたって治
療に有効な速度で送給できるオスモ製剤を提供すること
である。

本発明のさらに別の目的は、牛や豚等の動物に医薬を所
定の時間にわたって送給し得る投与用製剤を提供するこ
とである。

本発明のさらに別の目的は、医薬を動物の体内の適用部
位の環境内の流体から隔離された状態で含有する内室と
、該医薬で占められている空間をなくするように働く膨
張性駆動部材とを含有し、これによって、医薬を所定の
時間にわたってｖ制御された速度で生体内に送給し得る
ように構成されたオスモ製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、流体に敏感な医薬を体内の
適用部位の環境内の流体から遮蔽された状態で含む内室
と、ヒドロゲルから形成された膨張性駆動部材とを含有
し、該ヒドロゲルはその容積を３１続的に増大し、これ
によって生じた力が、医薬によって占められた空間を減
少させるように働いて、医薬を製剤からその外部すなわ
ち体内に送給するように構成されたオスモ製剤を提供す
ることである。

本発明のさらに別の目的は、種々の寸法および形態に形
成でき、そして反すう動物や豚のごとき温血動物に単位
投与量の医薬を送給し得、特に、動物の筋肉組織に移植
するための移植剤として適した投与用製剤を提供するこ
とである。

本発明のさらに別の目的は、移植でき、小形の寸法およ
び形態に形成でき、比較的小寸法の注射具、移植具およ
びトロカールの内筒内に載置でき、したがって動物に外
傷や苦痛を実質的に与えない医薬投与用製剤を提供する
ことである。

本発明のさらに別の目的は、移植用製剤から体内の薬剤
受容部に医薬を押出すために必要な力を小さくするため
に、製剤の末端部が円錐形または球形に成形されており
、これによって、製剤の偶発的な破損を防止し、移植操
作の改善を図るように構成された移植用製剤を提供する
ことである。

本発明のさらに別の目的は、製剤からの薬剤のポンプ作
用による押出のときに製剤中の高い内圧に耐える形の製
剤を形成させるために、末端部を円錐形または球形にし
た投与用製剤を提供することである。この形の製剤は、
所定の流速でポンプ作用による押出が行われるときに比
較的高い圧力を発生しながら流動し、所定の寸法を有す
る通路を経て外部に出るような高粘度組成物を体内に送
給するときに、特に価値がある製剤である。

本発明におけるさらに別の目的、構成および効果は、添
付図面の参照下に記載された以下の説明から、当業者に
は一層明らかになるであろう。

添付図面は正確な縮尺の図面ではなく、本発明の梯々の
具体例を判り易く図示した略図である。

水明ａ書および添付図面において、同一部材は同一参照
番号で示されている。本明細ｍ中に使用された用語の詳
細な説明は、以下の記述の中の適当な個所に記載されて
いる。

好ましい具体例の詳細な記述 添付図面には本発明の投与用製剤の若干の具体例が示さ
れているが、本発明の範囲は決してこれらの具体例のみ
に限定されるものでないことが理解されるべきである。

本発明の投与用製剤の一例が１１８図および第１ｂ図に
示されている。第１ａ図において、投与用製剤１０の本
体部１１は、内室を包囲する壁部１２を有する。内室は
、第１ａ図には示されていない。投与用製剤１０は少な
くとも１つの通路１３を有する（第１ａ図には孔の形の
通路の一部が示されている）。通路１３は、有用な薬剤
組成物を製剤１０から生体内に送給するための通路であ
る。第１ｂ図において、投与用製剤１０の本体部は、内
室を包囲してこれを画定する壁部１２を有する。第１ｂ
図には、内室は示されていない。投与用製剤１０は少な
くとも１つの通路１３を有し、該通路は、製剤１０から
有用な薬剤組成物を生体内に送給するための通路である
。第１ｂ図に記載の投与用製剤１０は、宿主動物内に該
製剤を投与し易くするためにドーム状の末端部８を有し
、前端部９も同様なドーム状になっている。平坦な皿の
形の末端部８および９を有する製剤１０を作ることも可
能であるが、これは図面に示されていない。

第２ａ図および第２ｂ図は、第１ａ図および第１ｂ図に
記載の製剤１０の１２−２に沿った部分の断面図である
。第２ａ図に記載の投与用製剤１０は本体部１１、壁部
１２、前端部９、後端部８および通路１３を有する。壁
部１２は内室１２を包囲しその形を画定する。本発明の
好ましい具体例では、壁部１２の少なくとも一部は半透
性壁部形成組成物から形成される。この半透性組成物は
、流体を透過し得るが、投与用製剤１０中に含まれる有
用な薬剤および他の成分に対しては実質的に不透過性で
ある組成物である。壁部１２は任意的に他の壁部形成組
成物を含有し得、その例には、壁部１２の流体透過性を
増大または減少させるための重合体材料、および壁部１
２に可撓性および加工性を付与するための可塑剤があげ
られる。壁部１２は無毒であり、かつ物理、化学的一体
性を有し、！ＩＡ言すれば、投与時に壁部１２は侵蝕さ
れなし＼ものであるべきである。

内室１４には、有用な薬剤１５（黒点で示される）、お
よび薬学的に許容され生体融和性を有する担体１６（波
形線で示される）を含有する第１組成物が含まれる。内
室１４はまた第２組成物をも含有し、第２組成物には膨
張性駆動部材１７（直線で示される）およびオスモ剤１
８（任意成分；黒点で示される）が含まれ、オスモ剤１
８は駆動部材１７と均質または不均質に混和された状態
で存在する。図面に示された具体例では、第１組成物は
、有用な薬剤１５および薬学に許容され生体融和性を有
する担体１６を含有し、第２組成物は膨張性駆動剤１７
を含有し、第１１１１成物および第２組成物はこれらの
組成物の接触部を境界して層の形で接触する。第１組成
物と第２組成物の両者は一般に、最初の段階では内室１
４の内側の形に対応する形を有する。

内室１４はまた、生体内の適用部位の環境内に存在する
流体（外部流体と称する）に敏感である有用な薬剤１５
を実質的に保護する手段１９を有する。保護手段１９は
実質的に液体不透過性の材料からなり、したがって保護
手段１９は、壁部１２を通過した流体が内室１４内の該
手段１９で保護された区域の中に入るのを防止する役ｖ
１を果す。

本発明の一具体例では、保護手段１９はスリーブまたは
内張層（ライナー）の形に作られ、この形の保護手段１
９が、最初の段階では第一組成物で占められている区域
の内面と接してこれを包囲する。別の具体例では、手段
１９は、水位の生物学的流体に対して実質的に不透過性
を示す組成物からなる被覆層である。壁１２の内面上に
被覆された手段１９、すなわち被覆層の形の手段１９は
、有用な薬剤組成物によって占められた区域の内面を被
覆する。

投与用製剤１０は少なくとも１つの通路１３を有し、あ
るいは２以上の通路１３を有する。通路１３は内室１４
と製剤１０の外部との連通路である。通路１３は内室１
４から壁部１２および手段１９を通じてのびており、通
路１３を通じて有用な薬剤組成物１５を内室１４から生
体内に送給できる。

第２ｂ図は製剤１０の縦断面図である。第２ｂ図に記載
の製剤は本体部１１、壁部１２、内室１４、通路１３、
前端部９および後端部８を有する。

前端部９および後端部８は半球形、円錐形または他の形
のものであってよい。あるいは任意的に、前端部９およ
び後端部８が平坦であってもよい。

製剤１０の各末端部がそれぞれ別々の形であってもよく
、たとえば、前端部９を半球形に、後端部８を平坦形に
することができる。第２ｂ図に記載の製剤１０はまた第
１組成物１５、薬学的に許容され得る担体１６、膨張性
駆動手段１７、任意成分であるオスモ剤１８、および流
体流動制限手段１９を含有する。

第３図は、本発明のさらに別の具体例に従って作られた
投与用製剤１ｏの断面図である。第３図に記載の投与用
製剤１０の本体部１１は、内室１４と、それを包囲する
壁部１２とからなる。内室１４は第１組成物および第２
組成物を含有する。

第１組成物は有用な薬剤１５および薬学的に許容され得
る担体１６を含有し、第２組成物は駆動手段１７、およ
び任意成分であるオスモ剤［すなわちオス七作用を、有
する溶質］１８を含有する。内室１４はまた手段１９を
含有し、手段１９は第１組成物を包囲して、内室１４中
への外部流体の流入を阻止する。手段１９は流体不透過
性内張層および流体不透過性被覆からなる群がら選択さ
れる。

第１組成物と製剤１０の外部との連通路として、少なく
とも１つの通路１３を設ける。通路１３は、有用な薬剤
１５を生体内の薬剤適用部位（ｒｅｃｅｐｔｏｒ　５ｉ
ｔｅ　＞に送給するために使用される。

第３図に記載の投与用製剤１０はさらに、第１組成物と
第２組成物との間に層２０を有する。層２０は実質的に
流体不透過性を有する組成物からなり、したがって層２
０は、第２組成物中に存在する流体が第１組成物中に流
入するのを阻止する働きをするものである。層２ｏはま
た、第２組成物によって生じた膨張性駆動力を直接的に
、かつ確実に第１組成物に向けて作用させる働きをする
。

投与用製剤１０の作用時には、第２組成物が膨張するに
つれて第２組成物は層２０を押し、これによって層２０
は手段１９に沿って通路１３の方に向かって滑動する。

ｌｉ！１２０の滑動によって、最大量の有用な薬剤１５
が通路１３を通って生体内（たとえば家畜の体内）の適
用部位の環境内に送給できる。

第４図は、本発明のさらに別の具体例に従って製造され
た投与用製剤１０の断面図である。第４図に記載の投与
用製剤１０の本体部１１は、内室１４を包囲する壁部１
２を有し、内室１４は第１組成物および第２組成物を含
む。第１組成物は有用な薬剤１５および薬学的に許容さ
れ得る無毒性担体１６を含有する。担体１６は有用な薬
剤１５のための担体である。第２組成物は親木性駆動手
段１７および任意的にオスモ剤１８（すなわち、オスモ
作用を有する化合物）を含有する。内室１４はまた手段
１９を含有する。手段１９は、流体を少ししか透過させ
ないかまたは全く透過させない材料からなるものである
。手段１９は第１組成物を包囲する形で存在する。通路
１３は製剤１゜の外部と内室１４との連通路であって、
通路１９を通じて有用な薬剤１５が生体内の適用部位の
環境内に送給される。第４図にみられるように、この投
与用製剤１０はさらに最外部被覆層２１を有し、被覆ｗ
Ｉ２１は壁部１２の外面に接する。被覆ＷＩ２１の少な
くとも一部は流体透過性を有する早道性組成物からなり
、したがってこれは壁部１２の流体透過性を制御する付
加的手段として働く。

被覆層２１はまた、製剤１０の作用時に製剤の一体構造
を保持するために製剤を補強する手段として役立つ。

第５図は、本発明のさらに別の具体例に従って作られた
投与用製剤１０の断面図である。第５図に記載の投与用
製剤１０は本体部１１、中壁部１２、通路１３、内室１
４、有用な薬剤１５、薬学的に許容され得る担体１６、
駆動手段１７、任意成分としてのオスモ剤１８、内部流
体不透過性手段１９、流体および薬剤（医薬）に対して
不透過性を示す層２０および外部被覆層２１を有づるも
のである。

第１図−第５図に記載の投与用製剤は、種々の有用な薬
剤、たとえば医薬を、制御された速度で人類を含む瀉血
動物のごとき種々の動物の体内の好適な適用部位の環境
内に送給するために動物に投与できる。この投与用製剤
は多部の有用な薬剤を含有し得、そして所定の長時間に
わたって治療有効缶を体内に送給し得る。第１図−第５
図は本発明に従って製造できる種々の投与用製剤の若干
の例を示す図面である。本発明の好ましい一興体例では
、円筒形を有し末端部が半球形をした製剤が製造される
。他の好ましい具体例では、皮下への移植が容易なよう
に円錐形の末端部を有する製剤１ｏが製造される。本発
明の範囲はこれらの製剤のみに限定されるものではなく
、有用な薬剤を生体内の適用部位の環境内に送給するに
適した極秘の形態および寸法を有する種々の種類の製剤
を包含することが理解されるべきである。この投与用製
剤の例には直腸肛門製剤、人工膝製剤、バッカル剤、子
宮頚管用製剤、植込剤、子宮用製剤、筋肉用製剤、内服
剤、反すう動物用製剤、舌下剤、皮下用製剤、膣剤等が
あげられる。本製剤は病院、保育所、外来患者診療所、
治療所、農場、動物園等で使用できる。

発明の詳細な記述 本発明の投与用製剤１０は内室１４を包囲する壁部１２
を有し、内室１４は第１組成物および第２組成物を含む
。壁部１２は、有用な薬剤、オスモ剤、オスモ重合体、
患者や動物等に悪影響を与ない材料で構成される。壁部
１２は流体の流動を制御する早道性組成物を含有する。

他の好ましい具体例では、壁部１２の少なくとも一部は
流体の流動を１ｉｉｉ御し得る半透性組成物からなり、
壁部１２内の残りの部分は実質的に流体不透過性材料か
らなる。さらに別の具体例では、壁部１２は半透性材料
を含有し、かつ、壁部１２の流体透過性を制御する補助
手段を有する。任意的に壁部１２は、該壁部に加工性を
与えるための可塑剤を含有し得る。前記の半透性組成物
すなわち半透性材料は、水や生体内の流体のごとき外部
流体を透過し得るが有用な薬剤、オスモ剤、オスモ重合
体等に対しては実質的に不透過性を示す材料である。本
発明の一興体例に従えば、壁部１２形成用半透牲材料と
して、セルロースエステル、セルロースエーテルおよび
セルロースエステル−エーテルからなる群から選択され
た材料が使用される。これらのセルロース系重合体の置
換度（ＤＳ）（無水グルコースユニット基準）はＯ−３
である。ここに用語゛置換度″は、セルロース系重合体
を構成する無水グルコースユニット上に元から存在しそ
して置換基で置換されたヒドロキシル基の数（平均値）
を意味する用語である。代表的な前記材料の例には、セ
ルロースアシレート、セルロースジアジレート、セルロ
ーストリアシレート、セルロースアセテート、セルロー
スジアセテート、セルロールトリアセテート、モノ−、
ジーおよびトリセルロースアルカニレート、モノ−、ジ
ーおよびトリセルロースアロイレートおよびその類似物
からなる群から選択された物質があげられる。代表的な
セルロース系重合体の例には、ＤＳが１以下でありアセ
チル含ａが２１％以下であるセルロースアセテート；ア
セチル含ｆｆ１３２−３９．８％のセルロースアセテー
ト：ＤＳ＝１−２、アセチル含量２１−３５％のセルロ
ースアセテート：ＤＳ＝２−３、アセチル含ｆｆ１３５
−４４．８％のセルロースアセテートがあげられる。セ
ルロース系重合体の具体例には、ＤＳ＝１．８、プロニ
オニル含量３９．２−４５％、ヒドロキシル含量２．８
−５．４％のセルロースプロピオネート：　０Ｓ＝１．
８、アセチル含ｍ１３−１５％、ブチリル含ｆｆ１３４
−３９％のセルロースアセチルブチレート；アセチル含
１２−２９％、ブチリル含ｆｆ１１７−５３％、ヒドロ
キシル含ｆｌｏ、５−４．７％のセルロースアセテート
ブチレート：ＤＳｌ、８、アセデル含聞４重量％（平均
）、ブチリル含量５１％のセルロースアセテ−１−ブチ
レート：　０Ｓ＝２．９’−３のセルローストリアセテ
ート（たとえばセルローストリバレレート、セルロース
トリラウレート、セルローストリパルミテート、ヒルロ
ース１〜リサクシネート、セルローストリオクタノエー
ト）：ＤＳ＝２．２−２゜６のセルロースシアシレー１
・（たとえばセルロースシアシレート、セルロースジパ
ルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロース
ジベンテート）；セルロースのコニステル（たとえばセ
ルロースアセテートブチレート、セルロースアセテート
１０ビオネート）等があげられる。壁部１２中の好まし
い半透性材料の存在量は約４０−９０％である。

壁部１２の流体の流動をさらに充分に制胛するために使
用される材料の例には、壁部１２用の流　、速低下剤お
よび流速増大剤があげられる。壁部１２に添加できる流
速低Ｆ剤の例には、ポリアクリレート、ポリメタクリレ
ート、ポリアクリルアミド、ポリスチレン、ポリアミド
、ポリカプロラクタム、ポリヘキサメチレンアジパミド
、ポリへキサメヂレンセバカミド、ポリエポキシド、ポ
リホルムアルデヒドおよびその類似物からなる群から選
択された材料があげられる。壁部の外液透過性を増大さ
せる材料の例にはポリビニリアルコール、ポリ（１，４
−アンヒドロ−ベーターローマンヌロン酸）、および、
多価アルコールと多官能性の酸との縮合によって得られ
るポリエステル（ここに官能性は、ヒドロキシル基やカ
ルボキシル基等のごとき反応性基に関連する用語である
）：ポリサッカライド：分子量９０００−３５０００の
ヒドロキシアルキルセルロース：ポリアルキレングリコ
ールおよびその類似物があげられる。壁部１２を透過す
る流体の流山を制御する手段の濃度（壁部基準）は約５
−５０％である。

壁部を構成する重合体材料を透過する流体の流速は当業
界で公知の技術を用いて測定できる。特に適当な技術に
ついて述べると、キャスチング操作またはホラ１−プレ
ス操作によって前記材料を１−６０ミルの厚みのフィル
ムに加重する。流体の供給源と容器（実験の前には流体
が入っていない容器）との間に前記フィルムをバリヤー
として配置する。面積および厚みが既知の前記フィルム
を透過した流体の吊を測定し、標準的な公知技術を用い
て計綽を行うことによって、フィルムの流体透過速度が
容易に算出できる。この測定技術は、［Ｊ、　Ｐｈａｒ
ｍ、　Ｓｃｉ、Ｊ第５２巻第１１４５頁−第１１４９頁
（１９６３年）、同誌、第５３巻第７９８頁−第８０２
頁（１９６４年）、同誌、第５４巻１４５９頁−第１５
６４頁（１９６５年）、同誌、第５５巻第８４０頁−第
８４３頁および第１２２４頁−第１２３９頁（１９６６
年）；１”Ｅｎｃｙ、　Ｐｏ１ｙｓｅｒ　Ｓｃｉ、　Ｔ
ｅｃｈｎｏｌ、　Ｊ第５巻および第９巻、第６５頁−第
８２頁および第７９４−第８０７頁（１９６８年）：米
国特許第３．８４５゜４８０号、第３．８４５．７６１
号および第３゜８９６．８１９号明ｍ纏に記載されてい
る。本発明の目的のためには、流体透過度が１０−６な
いしｉ　Ｑ−１ＣＣ，ミル／ａｘ”、時、気圧である壁
部が右利である。これらの重合体は当該技術分野におい
て公知であって、たとえばＪ、　Ｒ，スコツトおよび−
Ｊ、ロフ編、［ハンドブック、オブ、コモン、ボリマー
ズ」、米国オハイオ州クリーブランドのＣＲＣ出版社発
行（１９７１年）に記載されている。

壁部１２は任意的に無毒性可塑剤を含有し得る。

壁部１２形成のために適した代表的な可塑剤の例には、
壁部１２の二次相転移温度または壁部１２の弾性モジュ
ラスを低める可塑剤、および壁部１２の加工性および可
撓性を高める可塑剤があげられる。この目的のために使
用できる可塑剤として、直鎖状および分校状可塑剤、環
式可塑剤、アクリル系可塑剤、複索環式可塑剤があげら
れる。代表的な可塑剤の例′として、フタレート、ホス
フェート、サイトレート、アジペート、タートレート、
セバケート、サクシネート、グリコレート、グリセロレ
ート、ベンゾエート、ミリステート、スルホンアミドお
よびハロゲン化可塑からなる群から選択される可塑剤が
あげられる。一般に壁部１２は可塑剤を１−３５％また
はそれ以上含有し得る［壁部１２中の全成分のｆｉ＝１
００％とする］。

代表的な可塑剤の具体例にはフタル酸ジアルキル、フタ
ル酸ジシクロアルキル、フタル酸ジアリール、フタル酸
ジメチル、フタル酸ジプロピル、フタル酸ジ（２−エチ
ルヘキシル）、フタル酸ジイソプロピル、燐酸アルキル
、燐酸アリール、燐酸トリブチル、燐酸トリオクチル、
燐酸トリクレジル、燐酸トリフェニル、クエン酸アルキ
ル、クエン酸エステル類、クエン酸トリブチル、クエン
酸トリエチル、アセチルクエン酸トリＴデル、アジピン
酸アルキルたとえばアジピン酸ジオクチル、アジピン酸
ジエチル、７ジビン酸ジ（２−メトキシエチル）、酒石
酸ジアルキルたとえば酒石酸ジエチル、酒石酸ブチル、
セバシン酸アルキルたとえ、ばセバシン酸ジエチル、セ
バシン酸ジプロピル、セバシン酸ジノニル、コハク酸ア
ルキルたとえばコハク酸ジエチル、コハク酸ジメチル、
クリコール酸アルキル、グリセリン酸アルキル、グリコ
ールエステルおよびグリセロールエステルたとえばジ酢
酸グリセロール、トリ酢酸グリセロール、モノ乳酸ジ酢
酸グリセロール、グリコール酸メチルフイタイル（ｐｈ
ｙｔｈａｌ　＞エチルおよびその類似物があげられる。

壁部形成材料と混合するに適した可塑剤として、次の性
質を有する可塑剤のうちから選択するのが好ましく、す
なわち、該形成材料に対して高い溶解力（ｓｏｌｖｅｎ
ｔ　ｐｏｗｅｒ　）を有し、加ｒ時および使用時の両方
の温度範囲において前記材料に対して融和性を示し、可
塑剤含有壁部中では耐久性を有し、すなわち該壁部中で
高度の残留傾向を有し、貯蔵中および生体内の適用部位
の環境内では前記材料に可撓性を付与し、人、動物、鳥
類、魚類、爬虫類に対して無毒である可塑剤を選択して
用いるのが有利である。前記の特性を有する可塑剤の選
択方法は、「エンサイクロディア、オブ、ポリマー、サ
イエンシズ、アンド、テクノロジーＪ第１０巻第１１８
頁−第３０６頁（ジョン、ウィリ、アンド、サンズ社１
９６９年発行）に記載されている。可塑剤の諸性質たと
えば溶媒パラメータおよび融和性［たとえばヒルデブラ
ンドの溶解度パラメータσ、フローリーハギンスのイン
タラクションパラメータμ、凝集エネルギー密度（ＣＥ
Ｄ）パラメータ］の測定方法の詳細な説明は、「ブラス
チシゼーション、アンド、プラスチサイザ、ブロセシズ
」［「アドバンシズ、イン、ケミストリ」、シリーズ４
８、第１章、第１頁−第２６頁、１９６５年、アメリカ
ン、ケミカル、ソサイエチ発行］、および米国特許用４
，０７７．４０７号明１ｓに記載されている。

内張層またはスリーブの形に作られたときの内部手段１
９は、生体内の適用部位の環境中に存在する流体すなわ
ち外液が内室１４に流入するのを実質的に大きく制限す
るかまたは完全に阻止する性質を右する重合体組成物を
含有する。内張層１９の構成材料として有用な重合体の
例にはオレフィン重合体、ビニル重合体、付加重合体、
縮合物型重合体、共活性重合体（ＣＯａＣｔｉＶａｔｉ
Ｏｎｐｏｌｙｍｅｒｓ）　、配位重合物およびゴム重合
体があげられる。代表的な重合体は、流体の流動を制限
する性質を有するポリエチレン、ポリテトラフルオロエ
チレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリアミド
、ポリホルムアルデヒド、ポリメラミンホルムアルデヒ
ド、ポリスルホン、スチレン−ブタジェンゴム、流体不
透過性ポリウレタン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル
等である。手段１９を内側被覆層の形で配置する場合に
も、前記の材料が任意的に使用できる。該被覆層は、真
空下に除去できるような有機溶媒を用いて形成できる。

このようにして形成された被覆層は、貞空下に該有機溶
媒を除去した後に乾燥被覆層になる。流体バリヤとして
の機能を有する手段１９の形成のために使用される重合
体の水分透過性は、Ｊ、　Ｒ，スコツトおよびＷ、Ｊ、
ロフ編、「ハンドブック、オブ、コモン、ボリマーズ」
　（米国オハイオ州、クリーブランドのＣＲＣ出版社１
９７１年発行）第６４箇に記載の技術によって詳細に観
察できる。

壁部１２の最も外側の面に接して形成される被ｉ層２１
は、生体内の適用部位の環境内に存在する流体に不溶で
あり、かつ耐蝕性を右する半透性材料を含有してなるも
のである。前記の好ましい条件のもとで形成される被１
ｉ１ｉ！２１は、壁部１２を構成する組成物とは異なる
組成物からなる。すなわち被覆層２１は、当業界でオス
モ／逆オスモ重合体として公知の半透性重合体を含有す
るものである。被覆層２１の形成のために有利に使用で
きる半透性重合体の例には、セルロースアシレート、セ
ルロースジアジレート、セルローストリアシレート、セ
ルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルロ
ーストリアセテート、セルロースアセテートエチルカル
バメート、セルロースアセテートブチレート、半透性ポ
リアミド、半透性ポリウレタン、セルロースアセテート
サクシネート、セルロースアセテートクロロアセテート
、セルロースアセテートジパルミテート、セルロースシ
カプリテート、セルロースアセテートバレレート、セル
ロースアセテートプロピオネ−ｔ−、セルロースブロビ
オネートザクシネートおよびその類似物があげられる。

被？ＪＩｍ２１の形成のために使用できる半透性重合体
は公知であって、米国特許用３．１３３．１３３号、第
３．８４５．７７０号、第３．９１６，８９９号、第４
，１６０゜０２０号、第４．３２７．７２５号および第
４゜６１２．００８号明１ＩＩに記載されている。

内室１４中の第１組成物は有用な薬剤１５および薬学的
に許容され得る担体１６を含有してなるものである。本
発明の一興体例では、有用な薬剤１５は治療効果を奏す
る有用な医薬である。本発明の投与用製剤の形で投与で
きる医薬１５の例には、シナプスおよび神経系の奏効温
情の作用点に作用する医薬、中枢神経系に作用する医薬
、オートコイド（ａｕｔｏｃｏｉｄｓ　）　、抗炎症剤
、鎮痛剤、解熱剤、心臓血管の医薬等があげられる。本
発明の好ましい具体例に使用される医薬の例には人や動
物の治療用医薬があげられ、その具体例として、ペプチ
ドおよび蛋白質系医薬、生長ホルモン、ツマトロピン、
ソマトトロビン、性線刺激ホルモン、インシュリン、コ
ルキシン、絨毛性ゴナドトロピン、コシントロピン、リ
プレシン、パップレシン、ポリペプチドたとえばチロト
ロピン放出ホルモン、チロイド刺激ホルモン、オキシト
シン、セクレチン、パンクレオジミン、エンケファリン
およびその類似物があげられる。医薬およびその投与量
は公知であり、たとえばジルマン、グツドマン、ロール
およびムラド編、［ファーマコロジカル、べ−シス、オ
ブ、セラビウチツクス」、第７版（米国ニューヨークの
マクミラン出版社１９８５年発行）、およびレミントン
編、［ファーマセウチカル、サイエンシズ］第１７版（
米国ペンシルバニア州イーストンのマック出版社１９８
５年発行）に記載されている。

薬学的に許容され得る担体１６は流体部材およびゲル部
材からなる。好ましい具体例に使用される流体部材の例
にはジオール、トリオール、多価アルコールのごときポ
リオールがあげられる。ポリオールの具体例として、１
，５−ベンチレンゲリコール、１，６−ヘキシレングリ
コール、１゜７−ヘプチレングリコール、１．９−ノニ
レングリコール、１．２−ジメチル−１，６−ヘキシレ
ングリコール、１，２．３−ブタントリオール、１．２
．５−ペンタントリオール、１．３．５−ペンタントリ
オール、１，２．４−ブタントリオール、ジペンタエリ
スリトール等があげられる。

流体担体部材と均質に混合されるゲル化剤の例には、豚
の皮膚等から得られたピラチン、トランガカントゴム、
アカシアゴム、カラミニゴム、ポリサクロース、ポリグ
ルコース、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニ
ルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース等があげら
れる。好ましい一〇、１−２０％および有用な医薬１０
−５０％を含有する（該組成物の全量を１００％とする
）。

他の好ましい具体例では、薬学的に許容され得る担体組
成物は流体部材４０−７５％、ゲル化部材０．１−２０
％、有用な医薬１５−５０％および水５−１５％を含有
する（これらの成分の合計量は１００％である）。さら
に別の好ましい具体例では、薬学的に許容され得る担体
組成物は流体部材４０−７５％、生理学的に許容され得
る緩衝／希釈剤２０−４０％および有用な医薬１０−５
０％を含有する（成分全体の合計量は１００％である）
。任意成分を使用することを包含する具体例では、一般
に医薬保護手段０．１−５％を第１組成物に添加し得る
（組成物中の各成分の全量を１００％とする）。薬学的
に許容され得る担体部材は公知であって、欧州特許（Ｅ
ＰＯ）第０．０９４．１５７号明細富、およびレミント
ン編１ファーマセウチカル、サイエンシス」第１４版（
米国ペンシルバニャ州イーストンのマツク出版社１９７
０年発行）に記載されている。

投与用製剤１０から第１組成物を押出す作用をなし得る
駆動部材１７は、膨潤性の親水性重合体を含有してなる
ものである。親水性重合体はまたオスモ重合体として知
られている。オスモ重合体は水および生体内の水性流体
と相互作用を行って、平衡状態になるまで膨潤または膨
張する。オスモ重合体は水中で膨潤し、その重合体構造
の中にかなり多用の水分を保持し得る。オスモ重合体は
非常に大きく膨潤または膨張し得、通常は体積を２−５
０倍増大する。オスモ重合体は無梁！ｒＡ　ｉ４合体ま
たは架！ａ＠合体であってよい。本発明の好ましい一具
体例に使用されるＩＩＩ潤性を有する親水性重合体は、
軽く架橋された重合体であり、この場合の架橋結合は共
有結合またはイオン結合であり得る。オスモ重合体は植
物または動物起源の重合体または合成重合体であってよ
い。本発明の目的のために適した親水性重合体の例には
、分そｉ３０゜０００−５．０００，０００のポリ（ヒ
ドロキシアルキルメタクリレート）　；分＋ｍｉｏ、ｏ
ｏ。

−３６０，０００のポリ（ビニルピロリドン）：アニオ
ン性およびカチオン性ヒドロゲル；ポリ電解質錯体；ア
セテート残留物含量が低く、フリオキサール、ホルムア
ルデヒドまたはグルタルアルデヒドで架橋されている重
合度２００−３０，０００のポリ（ビニルアルコール）
；メチルセルロース、架橋された寒天およびカルボキシ
メチルゼルロースの混合物；無水マレイン酸とスチレン
、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはイソブチレン
との共重合体をポリ不飽和架橋剤約０．０００１−０．
５モル（共重合体中の無水マレイン酸１モル当り）で架
橋することによって架橋共重合体を生成させ、該架橋共
重合体の粉末の分散液の形成によって得られる水中膨潤
性共重合体；Ｎ−ビニルラクタムの水中膨潤性重合体等
があげられる。

別の種類のオスモ重合体としてヒドロゲル形成性重合体
があげられ、その例には、一般に分子量４５０．０００
−４．０００，０００の酸性カルボキシ重合体［たとえ
ば「カルボボール」　（登録商標）］；酸性カルボキシ
重合体［たとえば「カルボボール」（登録商標）］のナ
トリウム塩および他種金属塩；ポリアクリルアミド［た
とえば「シアナマー」　（登録商標）］；架橋された水
中１ｆｆｌ性インデン−無水マレインｌ’！重合体；た
とえば分子量８０．０００−２００．０００のポリアク
リル酸［たとえば「グツドライト」　（登録商標）］お
よびそのナトリウム塩および他種金属塩；分子量１００
．０００−４．０００．０００のポリエチレンオキサイ
ド重合体［たとえば［ポリオクラス」　（登録商標）］
；澱粉のグラフト共重合体；アクリレート重合体［たと
えば「アクアーキープス」　（登録商標）１；ジエステ
ル架橋ポリグルカンおよびその類似物があげられる。ヒ
ドロゲルを形成し得る種々の重合体が公知であって、た
とえば米国特許用３，８６５，１０８号（ハートツブ）
、第４，００２，１７３号（マンニング）および第４，
２０７，８９３号（マイヶルズ）明１１１１１、および
スコツトおよびロフ編「ハンドブック、オブ、コモン、
ボリマーズ」　（米国オハイオ州クリーブランドのケミ
カル、ラバー、ＣＲＣ出版社発行）に記載されている。

駆動部材用オスモ重合体１７を含有する第２組成物は、
さらに、追加成分としてオスモ剤１８を含有し得る。オ
スモ剤はまたオスモ効果を有する溶質、およびオスモ効
果を奏する化合物とも称されていて既に公知である。本
発明の目的のために有利に使用できるオスモ剤の例には
、半透性壁部１２を横切る浸透圧勾配を形成し得る無機
および有機化合物があげられる。オスモ剤はオスモ重合
体と共に流体を本製剤中に吸収し、製剤中に入った流体
はその場でオスモ重合体に吸収され、これによってオス
モ重合体は膨張する。オスモ剤を使用する場合には、こ
れを均質または不均質にオスモ重合剤と混合し、次いで
製剤中に配置する。前者の目的のために使用されるオス
モ剤の例には硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩
化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、硫酸ナト
リウム、硫酸リチウム、酸性燐酸カリウム、ｄ−マ二１
・−ル、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、
酒石酸、炭水化物たとえばラフィノース、サクロース、
グルコース、α−ｄ−ラクトースモノハイドレート、マ
ニトールおよびその混合物があげられる。オスモ重合体
との混合物の形で使用されるときのオスモ剤の量は一般
に１−４０％またはそれ以上である（第２組成物中のす
べての成分の全量を１００％とする）。オスモ剤または
オスモ重合体の浸透圧は浸透圧計を用いて測定できる。

この測定に使用できる浸透圧計の例には、米国ペンシル
バニア州アボンデールのヒユーレット、バラカード社製
の蒸気圧浸透圧計ｒ３２０ＢＪがあげられる。オスモ剤
およびオスモ重合体は当業界で公知であって、米国特許
用４．３２７．７２５号および第４，６１２．００８号
明細由に記載されている。

投与用製剤１０は標準的な製造技術を用いて製造できる
。製法の一例について述べると、壁部１２および内張１
１１１９を別々に射出成形または押出操作によって作り
、次いでこれらを組合わせて壁部１２の内側に内張１１
１９を配置する。次いで、製造途中の製剤に第１組成物
を入れ、兵法に第２組成物を添加して層状に配置する。

製剤の末端部は任意的に加熱密封し、または栓を詰め、
または溶媒／溶質で密封し、適所に１以上の通路を成形
操作で作り、またはドルで形成し、または予じめ閉鎖状
態で製剤を作り、使用時に孔を開けて通路を形成して、
第１組成物が投与用製剤１０の外部と連通状態になるよ
うにする。外部被覆！２１は成形操作、または噴霧また
は浸漬操作によって形成できる。前記の浸漬操作は、製
剤を被覆形成用組成物に浸漬することからなるものであ
る。被覆層形成のために利用できる別の技術は気流懸濁
法である。この技術は、製造途中の製剤を空気および１
ｌｌｌ！ｌｌｌ粗形物の流れの中に懸濁させて回転させ
、この操作を、壁部１２の外面に外部被覆層が形成され
るまで続けることからなるものである。

気流懸濁法は米国特許第２．７７９，２４１号および第
４，３２７．７２５号明細書、ならびにｒＪ、　Ａｍ、
　Ｐｈａｒｇ＋、　ＡＳＳＯＣ，Ｊ第４８巻第４５１頁
−第４５９頁（１９５９年）、および同誌、第４９巻第
８３頁−第８４頁＜１９６０年）に記載されている。他
の標準的製法は、［モダン、プラスチックス、エンザイ
クロディア」第４６巻第６２頁−第７０頁（１９６９年
）およびレミントン編［ファーマセウチカル、サイエン
シス」第１４版第１６２６頁−１６７８頁に記載されて
いる。

壁部および被覆層の形成のために有利に使用できる溶媒
は、壁部形成材料および最終製剤に悪影響を与えない無
機および有機溶媒である。該溶媒として、水性溶媒、ア
ルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水
素、ハロゲン化溶媒、環式脂肪族溶媒、芳香族溶媒、複
素環式族溶媒およびその混合物からなる群から選択され
た溶媒が広く使用できる。代表的な溶媒の例にはアセト
ン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、
メチルイソプロピルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ
−ヘキサン、ｎ−へブタン、エチレングリコールモノエ
チルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテー
ト、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレ
ン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニドロブＯパン、テト
ラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トル
エン、ナフサ、１．４−ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジグリム、水、およびその混合物（たとえばアセト
ンとメタノールとの混合物、アセトンとエチルアルコー
ルとの混合物、二塩化メチレンとメタノールとの混合物
、二塩化エチレンとメタノールとの混合物）およびその
類似物があげられる。

本明細書中に使用された用語“出口手段″１３は、投与
用製剤１０の内室１４から有用な医薬１５を計量、放出
（ｗａｔｅｒｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ　）さゼるのに適し
た手段および方法を意味する用語である。手段１３の例
には、壁部１２を介して内室１４と通じている１以上の
通路、オリフィスおよびその類似物があげられる。用語
゛１以上の通路”は開口、オリフィス、孔、空隙、医薬
を通過、移送し得る多孔質部材、中空ｌｌ維、毛管、多
孔質の上部配置層（ｏｖｅｒｌａｙ　）　、多孔質挿入
材等を包含して意味する用語である。この用語はまた、
製剤の使用時に生体内の適用部位の環境内の流体に接し
たときに該流体に侵蝕されるかまたは該流体中に溶出し
て壁部１２から逸失する材料も意味し、すなわち壁部１
２中の該材料が逸失し１以上の通路が形成されるのであ
る。１以上の通路または多数の通路の形成のために適し
た前記材料の例には、壁部中に配置される被侵蝕性ポリ
（グリコールＲ）やポリ（乳ＦＤり系材料、ゼラチン質
の単繊条（フィラメント）、ポリ（ビニルアルコール）
、溶出性材料（たとえば流体通過用空隙を形成し得るポ
リサッカライド、塩、酸化物等）があげられる。前記の
用ｎはまた、壁部１２上の所定の場所に正確に応力を集
中させ、少しの力で壁部１２に破損部が生じて、製剤の
内室１４から外部に通じる通路が形成されるように構成
された構造体をも包含する用語である。１本の通路また
は複数の通路は、壁部からのソルビトールのごとき材料
の溶出によって形成され得る。通路の形態は、製剤１ｏ
からの有用な薬剤の計量、放出を促進し得るような任意
の形態であってよく、たとえば円形、三角形、四角形、
楕円形等であってよい。投与用製剤１０には１以上の通
路を相互に距離をへだてて設置でき、あるいは投与用製
剤１０の２以上の表面に通路がそれぞれ設置できる。通
路およびその形成方法は米国特許第３．８４５．７７０
号、第３．９１６゜８９９号、第４．０６３．０６４Ｎ
および第４゜００８．８６４号明細書に記載されている
。溶出によって形成される通路は米国特許第４，２００
゜０９８号および第４．２８５．９８７号明ｉ書に開示
されている。

実施例 次に本発明の実施例を示すが、これらの実施例は本発明
の単なる例示にすぎず、本発明の範囲は決して実施例の
範囲内のみに限定されるものでなく、そして当業者には
明らかなように本発明は、本川［ｌ内申の記載、添付図
面および特許請求の範囲の記載に基いて種々多様な態様
で実施できるものである。

例　　１ 出口通路を備えた前端部と、そこから離れた場所に存在
する閉鎖末端部とを備えた投与用製剤を、次の方法で製
造した。最初に、低密症ポリエチレンのペレットを加熱
し、次いで、前記の熱いポリエチレンに押出操作を行っ
てデユープを製作することによって内張層の形の手段を
形成させた。このポリエチレンには、添加剤を加えずに
押出操作を行った。次いで、壁部形成用組成物からチュ
ーブの形の透過速度制御型の壁部を調製した。前記の壁
部形成用組成物はセルロースアセテートブチレート２８
ｇ、クエン酸トリブチル１０ｇおよびポリメタクリル酸
メチル１２ｇからなるものであった。透過速度制御型の
壁部は次の方法によってＩ製した。１７０℃に加熱され
たミキサーにポリメタクリル酸メチル１２ｇを徐々に添
加し、約５分間混合して該重合体結晶を全部−緒に溶融
した。

次いで数的のクエン酸トリブチル可塑剤をミキサーに加
えた。其後に、クエン酸トリブチル約５ｇをセルロース
アセテートブチレート２８ｇに添加し、この２つの成分
を充分に混合して、均質な混合物にした。次いでミキサ
ー中の前記のポリメタクリル酸メチルおよびクエン酸ト
リブチルに、残部のクエン酸トリブチルを徐加し、ミキ
サーの温度を１３５℃に下げた。次に、前記のセルロー
スアセテートブチレートおよびクエン酸トリブチルから
なる混合物をミキサーに添加し、温度を１９０℃に上げ
、セルロースアセテートブチレートを均質に溶融させた
。このｆＡｒ！１を５分間保った後に、ミキサーの温度
を１００℃に下げ、混合操作をさらに５分間続けた。ミ
キサーを室温に冷却し、生じた壁部形成用組成物を小片
に破砕した。

次いで、破砕された前記の壁部形成用組成物を回転式押
出機に入れた。押出機の回転速度は約８ｒｐｌであり、
押出機のコア部の通路を通じて力を加えた。前記の組成
物は押出様およびダイの温度約１４０−１５０℃におい
て溶融した。その結果得られたチューブ状の速度制御型
壁部の外部直径は約０．１７６インチであり、内部直径
は０．１５６インチであり、壁部の厚みは約１０ミル（
０，２５６ａｍ）であった。

駆動部材である組成物は次の方法で調製した。

カルボマー（登録商標）ナトリウム（ポリアクリル酸の
ナトリウム塩）６７０ｇ、塩化ナトリウム２９０ｇ、ポ
リビニルピロリドン４０ｇおよびステアリン酸マグネシ
ウム１０ｇからなる組成物に、変性エタノールおよび蒸
留水の中で９０：１０の比率において湿式粒状化処理を
行った。この湿式粒状化処理のために、粒状化用溶媒を
約７００１Ｒ１使用した。次いで、湿式粒状化処理物を
１０メツシユのふるいを通過させ、５０℃の炉に入れ、
−晩中乾燥した。乾燥後に、炉から粒状物を除去し、水
和させて含水間約９．３％のものにした。粒状物を再び
１０メツシユのふるいを通過させた。粒状化処理の後に
ステアリン酸マグネシウムを１０．１ｇ添加し、全成分
を約５分間Ｕ合した。

得られた粒状物は、投与用製剤の製造のためにすぐに使
用できるものであった。

其後に、前記の・低密度ポリエチレン内張層および筒状
の速度制御型壁部を、所定の投与用製剤の長さに相当す
る寸法に切った。筒状の速度制御型壁部は１５３６±５
ミルの長さに切り、保護用内張層は８４７±５ミルの長
さに切った。

次いで、前記の駆動部材である組成物９６ｒＩｔｇを秤
量し、カルバ−（登録商標）実験室用プレス機でプレス
した。プレス機のダイは、寸法５／３２インチの円形の
ダイであり、その片方の末端部は平坦であり、他の末端
部は凹面状であった。前記組成物をプレスした後に、こ
れを速度制御型壁部の一端に挿入し、ドーム部を壁部の
末端部と同じ高さにした。

真後に、微晶ロウを用いて、駆動部材の組成物と医薬（
薬学的に許容され得る担体組成物と共に存在する）との
間の界面層を形成させる操作を行った。この目的のため
に次の操作を行った。微晶ロウ約１００ｇを強制通風炉
で約７２℃に加熱し溶融状態にした。次いで容ｆｆ１ｌ
ｏｃｃのガラス製の注射器に溶融ロウを入れ、駆動部材
の組成物の界面に層（１，２５ｏ＋）を形成させた。ロ
ウを冷却し、有用な医薬（薬学的に許容され得る担体組
成物と共に存在する）を受容する平坦な而を、突きかた
め操作によって形成させた。

其次に、速度制御型壁部の中に保護用内張層を挿入した
。すなわち内張層の一端がロウの層の中に少し入るよう
に挿入し、確実に耐水性密封部が形成されるようにした
。他の末端部は外側の筒状の速度制御型壁部の最上部と
同じ高さになるようにし、ぴったりと適合するように配
列させた。

真後に、投与用製剤の底部、すなわち駆動部材の組成物
から構成された区域を、セルロースアセテートブチレー
トおよび塩化メチレンからなる希薄なスラリーで密封し
た。実際には、投与用製剤の底部を前記スラリー中に浸
漬し、そして−晩中乾燥した。この工程によって、半透
性壁部の連続的構造体が完成した。其次に、投与用製剤
の最上部をキャップで閉鎖した。キャップの例には、投
与用製剤の内部直径に等しい寸法の外部直径を有するポ
リカーボネートキャップがあげられる。キャップを塩化
メチレンに浸漬し、次いで投与用製剤に取付けることに
よって、キャップは溶媒の接着作用により投与用製剤に
接着できる。溶媒は一晩にわたって揮発させた。

次に、薬学的に許容され得る担体を次の方法によって調
製した。Ｒ初に、豚の皮膚から採取した約３００ブルー
ムのゼラチンをエアジェツト微粉砕機で粉砕し、２００
メツシユのふるいを通した。

次いでグリセロール２０．５８ｇをビー力に入れ、ゼラ
チン０．４２ｇをグリセロールの再上部に首いた。この
２種の成分を室温において約１／２時間攪拌した。真後
に前記混合物にＬ−ヒスデシン１．０５ｇを添加した。

次いで、混合物をたえず攪拌しなから６０−７０℃に加
熱し、均質な混合物にした。加熱、混合操作を約１／２
＠間続けた、真後に混合物を室温に冷却してゲルを形成
させた。

真後に、新たに調製した前記ゲル１３．３９に豚のソマ
トトロビンホルモン５．７ｇを添加し、へらで肛合した
。該ホルモンはゲルに少しづつ添加し、各回におけるゲ
ルへのホルモンの添加員を少しづつ増加させ、ホルモン
組成物を調製した。

このホルモン組成物を、キャップを通じて投与用製剤中
のロウ界面層上に注入した。キャップのオリフィスに、
セルロースアセテートブチレートの塩化メチレン中溶液
を数滴入れることによって、オリフィスを密封して液密
性の投与用製剤とした。

真後に、ドリル開口操作によって出口通路を、キャップ
を通じて形成させた。この出口通路は、製剤の製造のと
きに充填操作のためにキャップに最初に形成されたオリ
フィスの直径よりも、小さい直径を有するものであり、
しかして該通路は、有用な医薬を動物の体内に送給する
ための通路であった。

例　　２ 例１の方法と同様な方法に従って操作を行った。

ただし本例では投与用製剤１０に半透性被覆を施した。

この半透性被覆は、塩化メチレンとメタノールとを９０
：１０の比率で含有する溶媒と、３％の固形分からなり
、該固形分はセルロースアセテートブチレート９０％と
クエン酸トリブチル１０％とからなるという組成を有す
る被覆形成用組成物から形成させたものであった。該組
成物は次の方法でＩＩＩＩＬ、た。前記の溶媒を混合し
、混合後にセルロースアセテートブチレートを徐々に添
加し、次いでクエン酸トリブチル可塑剤を添加した。

被覆形成用組成物を用いて被覆を、エアロマチックコー
タ（ａＱｒｏＩａｔｉｃ　Ｃ０ａｔｅｒ）を用いて施し
た。

コータのポンプ送給速度は１５−２０１Ｒ１／分であり
、入口の湿度は３７℃であり、被覆の厚みは８−９ミル
（０，２０４−０，２０６ｍ）であった。

次いで、被覆を施した投与用製剤を強制通風炉で３７℃
において２−３日間冷却し、溶媒を蒸発させた。真後に
、穿孔操作によって出口通路を、キャップを貫通するよ
うに形成させた。出口通路は、有用な医薬を生体内の受
容体に送給するための通路であった。添付図面第６図に
記載のグラフは、本発明に従って作られた４個の投与用
製剤の平均薬剤放出速度（ｔｑ１日）に関する実験結果
を示すグラフである。これらの投与用製剤は手段１９を
備えており、しかして手段１９は、有用な薬剤を含有す
る組成物が水性流体に接触するのを阻止する手段であっ
た。４個の投与用製剤の薬剤放出曲線はそれぞれＸ印、
四角形、三角形および別のＸ印を付けて示した。第７図
は、手段１９を備えていない４個の投与用製剤の平均薬
剤放出速度（η／日）の測定値を示すグラフである。第
７図においても、４個の投与用製剤の薬剤放出曲線はそ
れぞれｘ印、四角形、三角形および別のｘ印を付けて示
した。

例　　３ 本発明の一員体例に従って有用な医薬を初物に投与する
ための投与用製剤を製造した。この製剤は、動物の筋肉
等に植込むのに適した形態および寸法を有するものであ
った。この製剤は次の方法によって使用した。（ハ）投
与用製剤を動物に投与する。この製剤の構成は次の通り
である。（１）半透性組成物からなる外壁部を有する。

外壁部１．１流体透過性を有するが、医薬に対して実質
的に不透過性を示す。（２）壁部は内室を包囲してこれ
を画定する。

（３）内室中の内張層は壁部に接する。内張層は、内室
中への内部流体の流入を制御する補助手段と（）て役立
つものである。（４）有用な医薬、および薬学的に許容
され得る担体を含有する組成物からなる層が内室中に存
在し、そして該層は内張層と接する。（５）実質的に流
体不透過性を有する組成物からなる層が、有用な医薬を
含有する層と、駆動手段を含む層との間に介在する。（
６）流体透過性を有する組成物からなる被覆層を、壁部
の外面に接して形成させる。（１）内室と連通ずる１以
上のオリフィスを投与用製剤中に形成させる。０壁部お
よび被Ｍ層を介して流体を吸収して駆動手段を膨張させ
、この膨張によって医薬含有組成物を押出す、（０制御
された速度で連続的に膨張する膨張性手段によって内室
から有用な医薬の有効治療齢を、良い時間にわたってオ
リフィスを通じて動物の体内に送給する。

本発明に係る新規な投与用製剤は、製剤の一体性を同時
に保持しながら薬剤を正確な放出速度で生体内の適用部
位の環境中に放出し得る手段を利用した製剤である。水
量Ｓ＋書には、本発明の特徴が若干の具体例によって記
載されているけれども、当業者には明らかように本発明
はその要旨を逸脱することなく種々の態様変化が可能で
あることが理解されるべきである。

【図面の簡単な説明】

第１ａ図は、本発明に係る有用な薬剤を生体内の適用部
位の環境内に送給し得る投与用製剤の正面図である。 第１ｂ図は、本発明の別に具体例に従って作られた有用
な薬剤組成物を送給し得る投与用製剤の正面図である。 本図の投与用製剤は第１ａ図の製剤と似ているが、底部
がドーム形になっている点が異なる。 第２ａ図は、第１ａ図に記載の本発明の投与用製剤の内
部の構造を示す断面図である。 第２ｂ図は、第２ａ図の投与用製剤に似ているが、半球
状の末端部を有する点が異なる投与用製剤の断面図であ
る。 第３図は、第１ａ図の投与用製剤とは別の構造の投与用
製剤の断面図である。 第４図は、中央部の壁部に接してその外側に外部被覆層
を有する投与用製剤の断面図である。 第５図は、本発明の一員体例に従って第１組成物と第２
組成物との間に流体不透過性の層を設けたことを除いて
、第４図の製剤に類似の投与用製剤の断面図である。 第６図および第７図の各々は、本発明の投与用製剤の薬
剤放出に関する実験結果を示すグラフである。 １０・・・投与用製剤；１１・・・本体部；１２・・・
壁部：１３・・・通路；１４・・・内室；１５・・・有
用な薬剤；１６・・・担体；１７・・・駆動部材；１８
・・・オスモ剤；１９・・・有用な薬剤の保護手段；２
０・・・流体、医薬不透過層：２１・・・外部被覆層。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）有用な薬剤が本製剤中に滞留している間、
   該薬剤を保護する手段、 （ｂ）内室、 （ｃ）内室中の有用な薬剤、 （ｄ）前記の有用な薬剤を本製剤から外部に移動させる
   ために、内室中に配置された薬剤移動手段、および （ｅ）前記の有用な薬剤を動物の体内に送給するために
   、本製剤の外側と内室との間の連通手段を構成する出口
   手段 を有することを特徴とする有用な薬剤を動物に投与する
   ための投与用製剤。
2. （２）有用な薬剤を保護する手段が、本製剤中への流体
   の流入を制御する内張層からなり、該内張層が本製剤に
   接して配置されている請求項１に記載の有用な薬剤を動
   物に投与するための投与用製剤。
3. （３）有用な薬剤を保護する手段が、本製剤中への流体
   の侵入を制限する性質を有する組成物からなる被覆層で
   ある請求項１に記載の有用な薬剤を動物に投与するため
   の投与用製剤。
4. （４）有用な薬剤を保護する手段が、薬剤を動物体内の
   流体から保護する手段である請求項１に記載の有用な薬
   剤を動物に投与するための投与用製剤。
5. （５）実質的に流体不透過性を有する組成物を、有用な
   薬剤と、有用な薬剤の移動手段との間に配置した請求項
   １に記載の有用な薬剤を動物に投与するための投与用製
   剤。
6. （６）製剤が移植剤である請求項１に記載の有用な薬剤
   を動物に投与するための投与用製剤。
7. （７）有用な薬剤がソマトトロビンである請求項１に記
   載の有用な薬剤を動物に投与するための投与用製剤。
8. （８）有用な薬剤がジオール、トリオール、ポリオール
   または多価アルコールを含有する組成物の形のものであ
   る請求項１に記載の有用な薬剤を動物に投与するための
   投与用製剤。
9. （９）有用な薬剤が、組成物中に含まれるソマトトロビ
   ンであり、該組成物が１，５−フェニレングリコール、
   １，６−ヘキシレングリコール、１，７−ヘプチレング
   リコール、１，９−ノニレングリコール、１，２−ジメ
   チル−１，６−ヘキシレングリコール、１，２，３−プ
   ロパントリオール、１，２，５−ペンタントリオール、
   １，３，５−ペンタントリオール、１，２，４−ブタン
   トリオールまたはジペンタエリスリトールを含有するも
   のである請求項１に記載の有用な薬剤を動物に投与する
   ための投与用製剤。