JPH01301660A - 光学活性アラニンエステル誘導体の選択的製造法 - Google Patents
光学活性アラニンエステル誘導体の選択的製造法Info
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- JPH01301660A JPH01301660A JP13219888A JP13219888A JPH01301660A JP H01301660 A JPH01301660 A JP H01301660A JP 13219888 A JP13219888 A JP 13219888A JP 13219888 A JP13219888 A JP 13219888A JP H01301660 A JPH01301660 A JP H01301660A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、光学活性アラニンエステル誘導体の選択的製
造法に関する。更に詳しくは、本発明は、例えば血小板
活性化因子拮抗薬であるピペラジンジオン誘導体の中間
体として有用である３−窒素含有単環複素環−Ｄ−アラ
ニンエステルまたはその塩類の新規製造法に関する。
造法に関する。更に詳しくは、本発明は、例えば血小板
活性化因子拮抗薬であるピペラジンジオン誘導体の中間
体として有用である３−窒素含有単環複素環−Ｄ−アラ
ニンエステルまたはその塩類の新規製造法に関する。
３−窒素含有単環複素環−Ｄ−アラニンエステルから血
小板活性化因子拮抗作用を有するピペラジンジオン誘導
体を製造する方法については特開昭６２−２６５２８４
号公報に記載されている。
小板活性化因子拮抗作用を有するピペラジンジオン誘導
体を製造する方法については特開昭６２−２６５２８４
号公報に記載されている。
３−窒素含有単環複素環−Ｄ−アラニンエステルのよう
な光学活性体を光学的に高純度で且つ高収率で製造する
ことは従来から求められていたことであり、特に製造中
間体として工業的規模で用いられる場合には、操作性の
向上、経済性等の観点からこの要求が大きかった。
な光学活性体を光学的に高純度で且つ高収率で製造する
ことは従来から求められていたことであり、特に製造中
間体として工業的規模で用いられる場合には、操作性の
向上、経済性等の観点からこの要求が大きかった。
本発明の発明者等は鋭意研究の結果、該化合物を光学的
に高純度でしかも高収率で製造することに成功し、この
発明を完成した。本発明は、高価な試薬を用いることな
く前記目的を達成したもので工業的生産にも応用し得る
。
に高純度でしかも高収率で製造することに成功し、この
発明を完成した。本発明は、高価な試薬を用いることな
く前記目的を達成したもので工業的生産にも応用し得る
。
本発明の原料である３−窒素含有単環複素環アラニンエ
ステルまたはその塩類の０体り体混合物および目的物で
ある３−窒素含有単環複素環−Ｄ−アラニンエステルま
たはその塩類の「３−窒素含有単環複素環４部分として
は例えは、ピリジル等の窒素含有５〜６員単環複素環基
が挙げられ、また「エステル」部分としては例えば、メ
チルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イ
ソプロピルエステル、ブチルエステル、ヘキシルエステ
ル等の低級アルキルエステル等が挙げられる。
ステルまたはその塩類の０体り体混合物および目的物で
ある３−窒素含有単環複素環−Ｄ−アラニンエステルま
たはその塩類の「３−窒素含有単環複素環４部分として
は例えは、ピリジル等の窒素含有５〜６員単環複素環基
が挙げられ、また「エステル」部分としては例えば、メ
チルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イ
ソプロピルエステル、ブチルエステル、ヘキシルエステ
ル等の低級アルキルエステル等が挙げられる。
本発明の原料化合物である１３−窒素含有単環複素環ア
ラニンエステルのＤ体り体温合物」および目的化合物で
ある１３−窒素含有単環複素環−Ｄ−アラニンエステル
ヨの塩類としては例えは、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の
無機酸との塩、蟻酸、酢酸、トリフルオル酢酸、安息香
酸、トルエンスルホン酸等の有機酸との塩のような酸と
の塩が挙げられる。
ラニンエステルのＤ体り体温合物」および目的化合物で
ある１３−窒素含有単環複素環−Ｄ−アラニンエステル
ヨの塩類としては例えは、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の
無機酸との塩、蟻酸、酢酸、トリフルオル酢酸、安息香
酸、トルエンスルホン酸等の有機酸との塩のような酸と
の塩が挙げられる。
本発明の原料である３−窒素含有単環複素環の１Ｄ体り
体温合物ｊ中の両光学活性体の比率は特に限定されない
が、当量もしくはほぼ当量に近い混合物が好ましい。
体温合物ｊ中の両光学活性体の比率は特に限定されない
が、当量もしくはほぼ当量に近い混合物が好ましい。
本発明で用いられるエステラーゼ活性を有する酵素とし
ては、３−窒素含有単環複素環−Ｌ−アラニンエステル
またはその塩類を選択的に脱エステルできるものであれ
ばいずれも使用でき、そのような酵素としては例えば、
α−キモトリプシン、スブチリシン等が挙げられる。こ
のエステラーゼ活性を有する酵素はいずれの純度でも使
用できるが、目的物をより高純度且つ高収率で得るには
純粋且つ安定な形で使用するのが好ましく、その場合通
常極めて少量で本発明の目的を達成することができる。
ては、３−窒素含有単環複素環−Ｌ−アラニンエステル
またはその塩類を選択的に脱エステルできるものであれ
ばいずれも使用でき、そのような酵素としては例えば、
α−キモトリプシン、スブチリシン等が挙げられる。こ
のエステラーゼ活性を有する酵素はいずれの純度でも使
用できるが、目的物をより高純度且つ高収率で得るには
純粋且つ安定な形で使用するのが好ましく、その場合通
常極めて少量で本発明の目的を達成することができる。
本発明の酵素反応は、通常のエステラーゼを用いてエス
テルを遊離のカルボン酸に変換する酵素反応の反応条件
がそのまま適用でき、好ましくは中性付近で反応が行な
われる。反応温度は特に限定されないが、３７°Ｃ付近
が最も好ましい。この酵素反応は例えば、水等のこの反
応に悪影響を及ぼきない溶媒中で行なわれる。
テルを遊離のカルボン酸に変換する酵素反応の反応条件
がそのまま適用でき、好ましくは中性付近で反応が行な
われる。反応温度は特に限定されないが、３７°Ｃ付近
が最も好ましい。この酵素反応は例えば、水等のこの反
応に悪影響を及ぼきない溶媒中で行なわれる。
このようにして得られる窒素含有単環複素環−Ｄ−アラ
ニンエステルは、常法によりその塩類に導びくことかで
きる。
ニンエステルは、常法によりその塩類に導びくことかで
きる。
目的とする３−窒素含有単環複素環−Ｄ−アラニンエス
テルまたはその塩類は、常法に従って単離・精製される
。
テルまたはその塩類は、常法に従って単離・精製される
。
この反応により、原料である３−窒素含有単環複素環ア
ラニンエステルまたはその塩類のＤ体り体温合物のうち
、Ｌ体のみが選択的に脱エステルされ、目的とするＤ体
を光学的に高純度で且つ高収率で得ることができるとと
もに、脱エステルされたＬ体は常法によりラセミ化、エ
ステル化することで再度本発明の原料として使用できる
ので、本発明は工業的製法として極めて有用である。
ラニンエステルまたはその塩類のＤ体り体温合物のうち
、Ｌ体のみが選択的に脱エステルされ、目的とするＤ体
を光学的に高純度で且つ高収率で得ることができるとと
もに、脱エステルされたＬ体は常法によりラセミ化、エ
ステル化することで再度本発明の原料として使用できる
ので、本発明は工業的製法として極めて有用である。
本発明で原料化合物として使用される３−窒素含有単環
複素環アラニンエステルのＤ体り体温合物は、対応する
遊離カルボン酸のＤ体り体温合物を常法によりエステル
化することにより製造できる。
複素環アラニンエステルのＤ体り体温合物は、対応する
遊離カルボン酸のＤ体り体温合物を常法によりエステル
化することにより製造できる。
以下この発明を実施例にて説明する。
製造例
撹拌子温度を５〜１０°Ｃに保ちながらエタノール（３
０ＯＮ）に塩化チオニル（４０，３５ｋｇ ）を滴下し
て加える。エタノール溶液に３−（２−ピリジル）−Ｄ
Ｌ−アラニン・２塩酸塩（３３ｋｇ ）を加えた後、７
８〜８０°Ｃに加熱し、同温度で８時間反応させる。反
応終了後同温度にてエタノールを常圧濃縮する。次いで
冷却下液温を５℃以下に保ちつつ１時間以上攪拌を続け
る。析出した結晶を遠心分離機で分離し、エタノール（
３３ｉで洗浄する。この結晶を真空乾燥機中で３５°Ｃ
にて一晩乾燥して３−（２−ピリジル）−アラニンエチ
ルエステル・２塩酸塩のＤ体り体温合物（３３，３９ｋ
ｇ ） （収率９０５％）を得る。
０ＯＮ）に塩化チオニル（４０，３５ｋｇ ）を滴下し
て加える。エタノール溶液に３−（２−ピリジル）−Ｄ
Ｌ−アラニン・２塩酸塩（３３ｋｇ ）を加えた後、７
８〜８０°Ｃに加熱し、同温度で８時間反応させる。反
応終了後同温度にてエタノールを常圧濃縮する。次いで
冷却下液温を５℃以下に保ちつつ１時間以上攪拌を続け
る。析出した結晶を遠心分離機で分離し、エタノール（
３３ｉで洗浄する。この結晶を真空乾燥機中で３５°Ｃ
にて一晩乾燥して３−（２−ピリジル）−アラニンエチ
ルエステル・２塩酸塩のＤ体り体温合物（３３，３９ｋ
ｇ ） （収率９０５％）を得る。
施光度；［α］２” ＋〇、４９°（Ｃ・１，０．水〉
１ＨＮＭＲ（ｄ ６−ＤＭＳＯ＞ ’ ８； １ 、０
７ （３Ｈ、ｔ 、Ｊ＝ ７ 、２Ｈｚ ） 。
１ＨＮＭＲ（ｄ ６−ＤＭＳＯ＞ ’ ８； １ 、０
７ （３Ｈ、ｔ 、Ｊ＝ ７ 、２Ｈｚ ） 。
３．７７ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ＞、 ４．
１５ （２Ｈ，ｑ。
１５ （２Ｈ，ｑ。
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、 ４．７０ （ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、 ８〜９（４Ｈ，ｍ＞ 実施例 ３−（２−ピリジル）−アラニンエチルエステル・２塩
酸塩のＤ体り体温合物（９７，９ｋｇ ）を水（１９６
ｉに溶解させる。液温が３７℃になるまで加熱した後２
Ｎ水酸化リチウム水溶液でｐＨ７０に調整する。α−キ
モトリプシン（１０００ｕ／ｍｇ）（１９５，８ｇ ＞
を反応液に投入し、２Ｎ＊、酸化すチウム水溶液でｐ）
１７．０に調整しながら同温度で２時間半反応さセる。
０Ｈｚ）、 ８〜９（４Ｈ，ｍ＞ 実施例 ３−（２−ピリジル）−アラニンエチルエステル・２塩
酸塩のＤ体り体温合物（９７，９ｋｇ ）を水（１９６
ｉに溶解させる。液温が３７℃になるまで加熱した後２
Ｎ水酸化リチウム水溶液でｐＨ７０に調整する。α−キ
モトリプシン（１０００ｕ／ｍｇ）（１９５，８ｇ ＞
を反応液に投入し、２Ｎ＊、酸化すチウム水溶液でｐ）
１７．０に調整しながら同温度で２時間半反応さセる。
反応終了後１０°Ｃまで冷却し、反応液に塩化ナトリウ
ム（７９，４ｋｇ ）を添加溶解した後活性炭（１０ｋ
ｇ ）、次いで塩化メチレン（４９０１りを加える。得
られる混液を粉末濾紙（６ｋｇ）で濾過し、濾液を２Ｎ
水酸化リチウム水溶液でｐＨ９，５に調整した後、分液
抽出する。塩化メチレン溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮
して３−（２−ピリジル）−Ｄ−アラニンエチルエステ
ル（３０ｋｇ ’） （収率４２．２％）を得る。
ム（７９，４ｋｇ ）を添加溶解した後活性炭（１０ｋ
ｇ ）、次いで塩化メチレン（４９０１りを加える。得
られる混液を粉末濾紙（６ｋｇ）で濾過し、濾液を２Ｎ
水酸化リチウム水溶液でｐＨ９，５に調整した後、分液
抽出する。塩化メチレン溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮
して３−（２−ピリジル）−Ｄ−アラニンエチルエステ
ル（３０ｋｇ ’） （収率４２．２％）を得る。
施光度：［α］２３．０．９４°（Ｃ＝１．０、水）。
’ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） ：８１．０７ （３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
３．７７ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、 ４．
１５ （２Ｈ，ｑ。
１５ （２Ｈ，ｑ。
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、 ４．７０ （ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、 ８−９（４Ｈ，ｍ）。
０Ｈｚ）、 ８−９（４Ｈ，ｍ）。
Claims (1)
- ３−窒素含有単環複素環アラニンエステルまたはその
塩類のＤ体Ｌ体混合物にエステラーゼ活性を有する酵素
を反応させることを特徴とする３−窒素含有単環複素環
−Ｄ−アラニンエステルまたはその塩類の選択的製造法
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13219888A JP2625893B2 (ja) | 1988-05-30 | 1988-05-30 | 光学活性アラニンエステル誘導体の選択的製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13219888A JP2625893B2 (ja) | 1988-05-30 | 1988-05-30 | 光学活性アラニンエステル誘導体の選択的製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01301660A true JPH01301660A (ja) | 1989-12-05 |
| JP2625893B2 JP2625893B2 (ja) | 1997-07-02 |
Family
ID=15075688
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13219888A Expired - Lifetime JP2625893B2 (ja) | 1988-05-30 | 1988-05-30 | 光学活性アラニンエステル誘導体の選択的製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2625893B2 (ja) |
-
1988
- 1988-05-30 JP JP13219888A patent/JP2625893B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2625893B2 (ja) | 1997-07-02 |
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