JPH01301680A

JPH01301680A - ベンゾチアゾリノン誘導体

Info

Publication number: JPH01301680A
Application number: JP9664188A
Authority: JP
Inventors: Suminori Kaio; 海尾　澄則; Shizuo Ozasa; 小笹　静男; Takahiro Yabuuchi; 藪内　隆弘
Original assignee: HOE YAKUKOU KK; Research Institute for Production Development
Current assignee: HOE YAKUKOU KK; Research Institute for Production Development
Priority date: 1987-04-28
Filing date: 1988-04-19
Publication date: 1989-12-05

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】「産業上の利用分野］この発明は、新規なベンゾチアゾリノン誘導体およびそ
の塩、ならびにこれらを有効成分として含有する抗アレ
ルギー剤および抗炎症剤に関するものである。

［従来の技術］この発明のベンゾチアゾリノン誘導体を製造する方法に
おける原料物質の一つである５−クロロ−３−（４−ヒ
トロキシピペリジノ力ルポニルメチル）ペンツチアゾリ
ン−２−オンは、例えば特公昭４６−２７７４３号公報
に記載されている６「発明の構成］この発明のベンゾチアゾリノン誘導体は、　８式［式中、Ａは低級アルキレン基、χはハロゲン原子、Ｒ
は−ｏ　Ｒ’、−ＮＲ２Ｒ３または−Ｒ４０００Ｈ（こ
こでＲ１は低級アルキル基、Ｒ２およびＲ３は水素原子
または低級アルキル基、Ｒ４は低級アルキレン基または
低級アルケニレン基をそれぞれ意味する）で示される基
をそれぞれ意味する］で表される。

」１記の一般式において、ＡおよびＲ４で表される低級
アルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレ
ン、■−リメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
、ヘキサメチレン等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１
〜６のものか挙げられ、Ｒ４で表される低級アルケニレ
ン基としては、ビニレレン、プロペニレン、ブテニレン
、ペンテニレン、ヘキセニレン、２−メチル−３−ブテ
ニレン等の直鎮状または分枝鎖状の炭素数２〜６のもの
が挙げられ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で表される低級アル
キル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンデル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、第３
級ブチル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１−６のも
のが挙けられ、またＸで表されるハロケン原子としては
、フルオル、クロル、ブｌコム、ヨードが挙げられる。

ベンゾデアシリノン誘導体［＋］の塩としてはす１−リ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩
、マクネンウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩等が挙げられる。

ベンゾチアゾリノン誘導体［１１は次の方法によって製
造することができる。

製法１製法３゜製法４上記の反応式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４
はそれぞれ曲と同じ意味であり、Ｒａは低級アルキル基
、Ｚはハロゲン原子をそれぞれ意味する。

上記の各製法についてり下に詳細に説明する。

製法１゜ベンゾチアゾリノン誘導体［１ａ］は原料化合物［＋１
１またはその塩に原料化合物［’ｌＩ］を作用させるこ
とにより製造される。

原石化合物［］の塩としては、力１−リウム塩、カリウ
ム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられる。

原料化合物＋Ｉｎ］においてＺで表されるハロゲン原子
としては、前記と同様なものが挙げられる。

この反応は、通常、ピリジン、ジメチルアニリン、）−
リンチルアミン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルポルムアミド等の溶媒中加温ないし加熱
下に行われる。

製法２ベンゾチアゾリノン誘導体［１ｈｌは原Ｆ１化合物［＋
１１またはその塩に原料化合物（ＩＶＩを作用さぜるこ
とにより製造される。

この反応は、通常、ピリジン、テトうしドロフラン、ジ
オキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、
加温ないし加熱下に行われる。

製法３：ベンゾチアゾリノン誘導体［１ｃ］は原料化合物［１１
］またはその塩にホスゲンまたはトリクロロメチルクロ
ロホルメートを作用させ、得られる中間体［Ｖ’］に次
いで原料化合物［■］またはその塩を作用させることに
より製造される。

原料化合０］［■１の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫
酸塩等の無機酸塩が挙げられる。

第１工程の反応は、通常、ジオキサン、テ１−ラしドロ
フラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、加
温ないし加熱下に行われる。

第２工程の反応も、通常、ジオキサン、テトラしドロフ
ラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、加温
ないし加熱下に行われる。なお、この反応において、原
料化合物［Ｖｌ］の塩を使用する場合、この反応は、通
常、水酸化すトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、ｌ
・リンチルアミン、１〜リエチルアミン、４−ジメチル
アミノピリジン等の塩基の存在下に行われる。

製法４゜ベンゾチアゾリノン誘導体［１ｄｌおよびその塩は原料
化合物［＋１］に原料化合物［■１またはその反応性誘
導体を作用させることにより製造される。

原料化合物［■１の反応性誘導体としては、酸ハライド
、活性エステル、酸無水物等が挙げられる。

この反応は、通常、水酸化すｌ・リウム、水酸化カリウ
ム、ピリジン、トリメチルアミン、■・リエチルアミン
、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ。

Ｎ−−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、加温ないし加
熱下に行われる。

上記の各製法で得られる目的化合物は常法により、反応
混合物がち単離、精製される。

また、」−記の各製法で得られるベンゾチアゾリノン誘
導体［１ａ］、［＋ｂ］、　［ｌｃｌおよび［ｌｄ］は
いずれも目的化合物［＋１に含まれ、したがってベンゾ
チアゾリノン誘導体［１ｄ］の塩としては前記のベンゾ
チアゾリノン誘導体［＋］の塩として例示されたような
ものが挙げられる。

この発明のベンゾチアゾリノン誘導体［＋］およびその
塩は、カプセル剤、顆粒剤、散剤、錠剤、軟膏剤、シロ
ップ剤、注射剤、坐剤、エアゾル剤、吸入剤、点眼剤の
ごとき経口、注射、塗布、吸入等に適した通常の医薬製
剤として投与される。これらの医薬製剤は、通常の製剤
用添加物を用いて常法により製造される。

製剤用添加物としては、例えば白糖、乳糖、ぶとう糖、
でん粉、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、結晶セ
ルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、タルク、燐酸
水素すｌ〜ツリウム炭酸カルシウム等の賦形剤、メチル
セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシ１０ビルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、メチルメタアクリレ−１ヘ　　メタ
アクリル酸共重合体、ゼラチン、アラビヤゴム、白糖、
でん粉等の結合剤、でん粉、カルボキンメチルセルロー
ス、そのカルシウム塩、低置換度しドＩフキジプロピル
セルロース、２１つスカルメロースナｌ−リウム・Ａ型
（アクリジル）、ヒドロキシプロピルスターチ、結晶セ
ルロース、ラウリル硫酸ナトリウム等の崩壊剤、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク
、含水二酸化ケイ酸等の滑沢剤、クエン酸、メントール
、グリチルリチンアンモニウム塩、グリシン、オレンジ
粉末等の矯味剤、安息香酸ナトリウム、亜ｖｉ酸水素ナ
トリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息
香酸プロピル等の保存剤、クエン酸、クエン酸ナトリウ
ム、酢酸等の安定化剤、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、カルボキシメチルセルロース、そのカルシ
ウム塩、結晶セルロース等の懸濁化剤、ポリソルベート
８０、エマルゲン４０８（界面活性剤）、エマゾール３
１０（界面活性剤）等の分散剤、水等の溶剤、カカオ脂
、ポリエチレングリコール、ウィテブゾール、白色ワセ
リン、カルボキシビニルポリマー等の基剤などが挙げら
れ、これらの添加剤は製剤の種類に応じて適宜選択され
る。

この発明のベンゾチアゾリノン誘導体［＋］およびその
塩の投与量は年齢、症状、投与方法等によっても異なる
が、経口、注射または吸入により投与する場合は通屑０
１〜ｌｏ００ｍｇ／　ｋｇ／日の範囲内で、好ましくは
０２５〜２００ｍｇ／　ｋｇ／日の範囲内で最適投与量
が選択され、軟膏、吸入等により局所に投与する場合に
はこれらの製剤からの有効成分の吸収性を考慮して投与
量が定められる。単位投与量の一例を示せば、錠剤では
５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ等、静脈用注射液で
は１２．５ｍｇ、２５ｍｇ等であり、皮下または筋肉用
注射液では１５ｍｇ、３０ｍｇ等であり、坐剤では５０
０ｍｇ程であり、軟膏剤では１００〜２０００ｍｇ程で
ある。

［効果］この発明のベンゾチアゾリノン誘導体［１］の抗アレル
ギー作用および抗炎症作用を試験例により以下に説明す
る。

試験例１ラットの受動性皮膚アナフィラキシ−（Ｐ、Ｃ，Ａ、　
）反応抑制作用試験試験方法。

抗血清を次の方法により調製した。

抗卵白アルブミン・ラットレアギン様血清抗原として、
卵白アルブミン１ｍｇを百日咳　ジフテリア・破傷風混
合ワクチン（田辺製薬株式会社製）０．５ｍｌに溶解し
たものをインコンプリート・アジュバント（生化学工業
株式会社製）　０．５ｍｌとの混合エマルジョンとして
用いた。これを７週齢、体重１７０〜１９０ｇのＳＬＣ
ウィスター系雄ラットの足踵部皮下にそれぞれ０．２５
ｍ１ずつ全ｆｆ１１ｍ１を注射し、１２日後に採血した
。血液は４６Ｃ，３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し
、得られた血清を一２０°Ｃで保存した。

体重１５０〜１７０ｇの５ＬＣ−ウィスター系雄ラット
を１群５匹として用いた。予め除毛したラットの背部皮
膚に４倍希釈の抗卵白アルブミン　ラットレアギン様血
清を０１ｍ１ずつ皮内投与し、４８時間受動感作した後
、生理食塩水１ｎ＋１に卵白アルブミン５ｍｇとエバン
ス・ブルー５ｍｇを溶解した混合溶液１ｍｌを静脈内注
射してＰ、Ｃ，Ａ、反応を惹起させた。

３０分後、断頭層殺し、剥皮後、Ｐ、Ｃ，Ａにより生じ
た青炎の長径と短径を測定し、その平均半径より青炎の
面積を求めた。薬物はいずれもＰ、　Ｃ，Ａ反応惹起注
射に先立って、経口投与の場合はその１時間前に＋６ｍ
ｇ／ｋｇ、静脈内投与の場合はその５分前に４　ｍｇ／
ｋｇずつ投与し、対照群と薬物投与群の面積比から薬物
投与群の反応抑制率を算出した。

試験化合物：化合物Ａ　：　３−［１−（５−クロロ−２−オキソベ
ンゾチアゾリン−３−イルアセチル）ピペリジン−４−
イルオキシ力ルホニル］プロピオン酸化合物Ｂ：５−クロロ−３−（４−工ｌ−キシカルボニ
ルオキシピペリジノカルボニルメチル）ベンゾチアゾリン−２−オン化合物Ｃ：５−クロロ−３−［４−（Ｎ−エチルカルバ
モイルオキシ）ピペリジノカルボニルメチル１ベンゾチアゾリン−２−オン化合物Ｄ５−クロロ−３−［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルオキシ）ピペリジノカルボニルメチル１ベンゾチアゾリン−２−オン試験結果試験結果を次の表１に示す。

試験ＰＡ２ラン１−の急性後肢足距浮腫抑制作用試験試験方法体重１５０〜１７０ｇの５ＬＣ−ウィスター系ラン１−
を１群５匹として用いた。薬物を経口投与（２００ｍｇ
／ｋｇ　）した場合は３０分後に、静脈内投与（６４ｍ
ｇ／ｋｇ）　Ｌ　ｆ、：場合は５分後に、起炎物質（Ｉ
Ｘλ−カラゲニン０．１ｍ１）を−側後肢足踏皮下にそ
れぞれ注射し、経時的に、定容積をλＩｌｌ定した。起
炎物質注射後の定容積を注射前と比較して足浮腫の浮腫
率を算出した。

抑制率は薬物投り一群と対照群との浮腫率の差から算出
した。

試験化合物試験例１の試験化合物ＡおよびＣを用いた。

試験結果。

試験結果を次の表２に示す。

（表２）ラットの足浮腫抑制率（χ）上記の試験結果から明らかなように、この発明のベンゾ
チアゾリノン誘導体［１］は優れた抗アレルギー作用お
よび抗炎症作用を有している。

この発明のベンゾチアソリノン誘導体［＋１およびその
塩は抗アレルギー作用および抗炎症作用のほかに血小板
凝集抑制作用をも有し、気管支喘息、アレルギー性鼻炎
、炎症性疾患、尋麻疹等の皮膚疾患および脳、心臓等の
血栓生成に起因する疾患等の治療用医薬として有用であ
る。また、ベンゾデアシリノン誘導体（Ｉｄ］は水溶性
に優れ、点鼻液、注射液等の液剤を調製するのに都合が
よい。

「実施例］次に、この発明を実施例により、詳細に説明する。

実施例１５−クロロ−３−（４−１１〜キシ力ルポニルオキシビ
ベリジノ力ルポニルメチル）ベンゾチアゾリン−２−オ
ンの製造５−クロＤ−３−＜４−しドロキシピペリジノカルボニ
ルメチル）ベンゾチアゾリン−２−オン（３，２ｇ）を
乾燥ピリジン（１５ｍ１　）に溶解し、冷却する。この
溶液にクロル炭酸エチル（１，５ｇ）を徐々に滴下した
のち、８０°Ｃで８時間攪拌する。反応液からピリジン
を減圧留去し、残留物をクロロホルム　エタノール混液
から再結晶すると、表題化合物の白色結晶（３，２ｇ）
を得る。融点１９６〜１９７ｏＣ６元素分析　Ｃ、、Ｈ
、、Ｎ　２０　、Ｓ　Ｃ１計算値　Ｃ；５１．１９．　
Ｈ：Ｃ８０，Ｎ　、７．０２実測値　Ｃ；５０．８９．
　Ｈ；４．５０．　Ｎ　；７．０５ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、
） δ　　１．３５＜３ｔ＋、ｔｊ＝７１４ｚ）、１．５５
−２．３０（４Ｈ，ｂｓ）。

３．２０−３．９５（５Ｈ２ｂｓ）、４．２２（２Ｈ，
ｑ、Ｊ＝７１４ｚ）。

４．６９（２１１，ｓ）、６．８５−７．３０（３Ｈ，
ｍ）実施例２５−クロロ−３−［４−（Ｎ−メチルカルバモイルオキ
シ）ピペリジノカルボニルメチル１ベンゾチアゾリン−
２〜オンの製造５−クロロ−３−（４−ヒドロキシピペリジノカルボニ
ルメチル）ベンゾチアゾリン−２−オン（３，２ｇ＞を
乾燥ピリジン（１５ｍ１　）に溶解し、冷却する。この
溶液にインシアン酸メチル（０，９ｇ）を徐々に滴下し
たのち、３０″Ｃで１５時間撹拌する６反応液からピリ
ジンを減圧留去し、残留物をメタノールから再結晶する
と、表題化合物の白色結晶（２，７ｇ）を得る。融点２
０２〜２０３°Ｃ６元素分析　Ｃ＋６Ｈ１８Ｎ　３０．３Ｃ１計算値　Ｃ，
５０，０７，Ｈ：４．７３．　Ｎ　；１０．９５実測値
　Ｃ；４９．９８．　Ｈ，４，５０，Ｎ　、１０．９９
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δ　１．５０−２．２０（４Ｎ、ｂｓ）、２．７５（３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

３、１０−３．９０（５Ｈ９ｂｓ）、４．６０（２Ｈ１
ｓ）。

６．７０−７．１５（４１Ｌｍ）実施例３５−クロロ−３−［４−（Ｎ−エチルカルバモイルオキ
シ）ピペリジノカルボニルメチル１ベンゾチアゾリン−
２−オンの製造５−り四ロー３−（４−ヒドロキシピペリジノカルボニ
ルメチル）ベンゾチアゾリン−２−オン（３，２ｇ）を
乾燥ピリジン（１５ｍ１　）に溶解し、冷却する。この
溶液にイソシアン酸エチル（０，９ｇ）を徐々に滴下し
たのち、５０°Ｃで１０時間攪拌する。反応液からピリ
ジンを減圧留去し、残留物をエタノールから再結晶する
と、表題化合物の白色結晶（３，Ｏｇ）を得る。融点２
１０〜２１１’Ｃ０元素分析　ＣＩ７Ｈ２ＯＮ　３０４Ｓ　Ｃｌ計算値　Ｃ
；５１．３２．　Ｈ；５．０７．　Ｎ　、１０．５６実
測値　Ｃ，５１，］１．　ｌ−１；４．７４．　Ｎ　；
１０．５８ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　１．１５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５０−
２．２０（４Ｈ，ｂｓ）。

３．００−４．００（７Ｈ，ｂｓ）、　４．６５（２Ｎ
、　ｓ）。

６．８０−７．２５（４Ｈ９ｍ）実施例４５−クロロ−３−（４−カルバモイルオキシピペリジノ
カルボニルメチル）ベンゾチアゾリン−２−オンの製造乾燥ジオキサン＜１０ｍ１　）にホスゲンを？容かした
溶液に、５−クロロ−３−（４−ヒドロキシピペリジノ
カルボニルメチル）ベンゾチアゾリン−２−オン（３，
２ｇ）を乾燥ジオキサン（７０ｍｌ　）に溶かした溶液
を、冷却下、徐々に滴下したのち、室温で２時間放置す
る。

この溶液を冷却し、攪拌下に２８％アンモニア水（５ｍ
ｌ）を徐々に滴下し、室温で２時間攪拌する　反応液か
らジオキサンを減圧留去し、残留物を水洗したのち、ジ
オキサン・エタノール混液から再結晶すると、表題化合
物の白色結晶（２，８ｇ）を得る。

融点２１０〜２１２°Ｃ０元素分析　Ｃ＋、Ｈ１ｂＮ　１０４Ｓ　Ｃ１計算値　Ｃ
、４Ｂ、７２．　Ｈ；　４．３６．　Ｎ　；　１１．３
６実測値　Ｃ、４８，５１，Ｈ、４，２３，Ｎ　：　１
１．３９ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ　］、　１０−２．３０（４Ｈ，ｂｓ）、２．８０−
４．２０（５Ｈ，ｂｓ）。

＝　１９− ４．９７（２）１．ｓ＞、６．４９（２Ｈ，ｓ）、７．
００−７．９０（３Ｈ，ｍ）実施例５５−クロロ−３−［４−＜Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルオキシ）ビベリジノ力ルポニルメチル］ベンゾチアゾ
リン−２−オンの製造５−クロロ−３−（４−ヒドロキシピペリジノカルボニ
ルメチル）ベンゾチアゾリン−２−オン（３，２ｇ）を
乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ　）に溶解し、冷却
する。

この溶液に、トリクロロメチルクロロホルメート（０，
６ｍ１）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液およ
びトリエチルアミン（］、４４ｍ１の乾燥テトラヒドロ
フラン（４ｍｌ）溶液を徐々に滴下し、６０°Ｃで２時
間攪拌したのち、−夜放置する。この溶液を冷却し、攪
拌しながら５０％ジメチルアミン水溶液（１，５ｍ１）
を徐々に滴下し、室温で２時間攪拌する。反応液からテ
トラヒドロフランを減圧留去し、残留物を水洗したのち
、メタノールから再結晶すると、表題化合物の白色結晶
（２，１ｇ）を得る。融点１４８〜１５０゜Ｃ０元素分析　Ｃ、□Ｈ２，Ｎ　、０４Ｓ　Ｃ１計算値　Ｃ
、５］、３２．　Ｉ−（；　５．０７．　Ｎ　、　１０
．５６実測値　Ｃ、５］、、］］、　Ｈ、４，８８，Ｎ
　、　１０．６８ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ　　１．５０−２．２０（４Ｈ，ｂｓ）、２．９０（
６ｔ（、ｓ）。

３．２０−４．０（１（４Ｈ，ｂｓ）、４．６６（２Ｈ
，ｓ）。

４．７５−５．１０（］Ｈ，ｂｓ）、６．８０−７．４
０（３１（、ｍ）実施例６３−［１，−４５−クロロ−２−オギソヘンゾチアゾリ
ンー３−イルアセチル）ピペリジン−３−イルオキシカ
ルボニル］プロピオン酸の製造５＝クロロ−３−（３−ヒドロキシピペリジノカルボニ
ルメチル）ベンゾチアゾリン−２〜オン（３，２ｇ）を
乾燥ピリジン（２，５ｍｌ　）および乾燥テトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ　）に溶解し、冷却する。この溶液に
無水コハク酸（］、、］、ｇ）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（５ｍｌ）溶液を攪拌しながら徐々に滴下し、２時間
還流したのぢ、−夜放置する。反応液から溶媒を減圧留
去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍ
ｌ　）を加えて溶解する。この溶液を冷却し、１％塩酸
でｐＨ２とし、析出する結晶をろ取する。これを水洗し
たのち、イソプロピルアルコールから再結晶すると、表
題化合物の白色結晶（２，０ｇ）を得る。融点１３１へ
１３３°Ｃ０元素分析　Ｃ、、Ｈ，９Ｎ　２０６Ｓ　Ｃ１計算値　Ｃ
、５０，６５，Ｈ、４，４９，Ｎ　、　６．５６実測値
　Ｃ、５０，３９，Ｈ、４，２５，Ｎ　、　６．７７Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ　］、　４０−２．２０（４）１．　ｂｓ）、　２．
６２（４Ｈ，ｓ）、３．００−４．５０（５８，ｂｓ）
、４．９５（２Ｈ，ｓ）。

６．９０−７．９０（３Ｈ，ｍ）、　１１．９０（ｉｔ
（、ｂｓ）上記の化合物（１，０ｇ）に、炭酸水素ナト
リウム（０，２ｇ）を水（ｌｏｍｌ）に溶かした溶液を
加えて溶解し、５０°Ｃ以下で水を減圧留去すると、表
題化合物のナトリウム塩の白色結晶を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ　１．４０−２．２０（４Ｈ，ｂｓ）、２．６０（４
）１．ｓ）。

３．００−４．５０（５Ｈ，ｂｓ）、４．９３（２Ｈ，
ｓ＞。

６．９０−７．９０（３Ｈ２ｍ）実施例７３−［１−（５−クロロ−２−オキソベンゾチアゾリン
−３−イルアセチル）ピペリジン−４−イルオキシカル
ボニル］プロピオン酸の製造５−クロロ−３−（４−ヒドロキシピペリジノカルボニ
ルメチル）ベンゾチアゾリン−２−オン（３，２ｇ）を
乾燥ピリジン（２，５ｍ１）および乾燥テトラヒドロフ
ラン（５０ｍｌ　）に溶解し、冷却する。この溶液に無
ホコハク酸＜１．１ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５
ｍｌ）溶液を攪拌しながら徐々に滴下し、２時間還流し
たのち、−夜放置する。反応液を実施例６と同様に処理
して、表題化合物の白色結晶（２，５ｇ）を得る。融点
１５４〜１５６°Ｃ０元素分析　Ｃ，８Ｈ、、Ｎ　２０．３　Ｃ１計算値　Ｃ
、５０，６５，Ｈ、４，４９，Ｎ　、　６．５６実測値
　Ｃ、５０，５４，Ｈ、４，３７，Ｎ　、　６．５３Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ　１．２５−２．２０＜４８．ｂｓ）、２．５３（４
Ｈ，ｓ）。

３、１０−４．００（５）１．ｂｓ）、４．９６（２１
１，ｓ）。

７、１５−７．８５（３Ｌｍ）、　１１．９０（］、Ｈ
，ｂｓ）上記の化合物を、実施例６と同様に、炭酸水素
ナトリウムで処理して、表題化合物のナトリウム塩の白
色結晶を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：　１．２５−２．２０（４Ｈ，ｂｓ）、２．５０（
４Ｈ，ｓ）。

３、　］０−４．００（５Ｈ，ｂｓ）、４．９２（２Ｈ
２ｓ）。

７、１５−７．８５（３Ｈ，ｍ）実施例８３−［１−（５−クロロ−２−オキソベンゾチアゾリン
−３−イルアセチル）ピペリジン−４−イルオキシカル
ボニル］アクリル酸の製造５−クロロ−３−＜４−ヒドロキシピペリジ７カルポニ
ルメチル）ベンゾチアゾリン−２−オン（３，２ｇ）を
乾燥ピリジン（２，５ｍ１）および乾燥テトラヒドロフ
ラン（５０ｍｌ　＞に溶解し、冷却する。この溶液に無
水マレイン酸（］　、Ｏｇ）の乾燥テトラヒドロフラン
＜５ｍ１）溶液を攪拌しながら徐々に滴下し、２時間還
流したのち、−夜放置する。反応液から溶媒を減圧留去
し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ
）を加えて溶解する。この溶液を冷却し、１％塩酸でｐ
１４２とし、析出する結晶をろ取する。これを水洗した
のち、シリカゲルカラムクロマトグラ−２４〜フィ〜に付し、エタノール−ベンゼン混液（１１）にて
溶出する。溶出液の溶媒を５０°Ｃ以下で減圧留去し、
残留物をイソプロピルアルコールから再結晶すると、表
題化合物の白色結晶（２，１ｇ）を得る。

融点１９７〜１９８°Ｃ０元素分析　Ｃ，８１−１，７Ｎ　２０６３　Ｃ１計算値
　Ｃ：　５０．８９．　Ｈ；　４．０３．　Ｎ　：６．
５９実測値　Ｃ；　５０．６３．　Ｈ；　４．２１．　
Ｎ　、　６．７２ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ　１．５０−２．３０（４１（、ｂｓ）、３暑叶４．
１０＜５８．ｂｓ）。

４．９５（２１Ｌ　ｓ）、　５．８７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１２Ｈｚ）。

６．５５（ＩＩ−１，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．１０−
７．８０（３Ｈ，ｍ）。

］］、、９０（ｌＬｂｓ＞上記の化合物を、実施例６と同様に、炭酸水素すトリウ
ムで処理して、表題化合物のナトリウム塩の白色結晶を
得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳｏ−ｄ６） δ　１．５０−２．３０（４１１，ｂｓ）、３．１０−
４．１０＜５１４．ｂｓ）。

４．９７＜２８．ｓ）、５．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２
Ｈｚ）。

６．５７（ｌ）１．ｄ、Ｊ−１２Ｈｚ）、７．１０−７
．８０（３１＋、ｍ）２６一実施例９３−［１−４５−クロロ−２−オキソベンゾチアゾリン
−３−イルアセチル）ピペリジン−４−イルオキシカルボニル１プロピオン酸「星下、「化合物Ａ」と略称する］５００重量部乳糖　
　　　　　　　　　　　　　９２５０ヒドロキシプロピ
ルセルロース　　２００でん粉　　　　　　　　　　　
　　　５０上記の各成分を混合し、常法により顆粒剤と
する。

実施例１０５−り四ロー３−［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルオキシ）ピペリジノカルボニルメチル１ベンゾチアゾリン−２− オンＬ以下、［化合物ＤＪと略称する］５００重量部乳糖　
　　　　　　　　　　　　　８５００ヒドロキシ１０ビ
ルセルロース　　２００でん粉　　　　　　　　　　　
　　　５００結晶セルロース　　　　　　　　　　３０
０上記の各成分を混合し、常法により細粒剤とする。

実施例１１化合物Ａ３００重量部Ｄ−マンニトール　　　　　　　　　１９８７ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　１３上記の各成分を混合し
、これを通常の硬ゼラチンカプセルのそれぞれに化合物
Ａを５０ｍｇずつ含むカプセル剤とする。

実施例１２化合物Ａ３００重量部白糖　　　　　　　　　　　　　　　９２５０クエン酸
　　　　　　　　　　　　　　２０ヒドロキシプロピル
セルロース　　２００安息香酸ナトリウム　　　　　　
　　５０上記の各成分を混合し、常法によりドライシロ
ップ剤とする。

実施例１３５−クロロ−３−［４−（Ｎ−エチルカルバモイルオキ
シ）ピペリジノカルボニルメチル］ベンゾチアゾリン−２−オン［以下、「化合物Ｃ１と略称する］　　１００００重量
部乳糖　　　　　　　　　　　　　　　３０００クロス
カルメロースナトリウム　Ａ型３０００ヒドロキシプロ
ピルセルロース　　１８００ステアリン酸マグネシウム
　　　　　２００」１記の各成分を混合し、常法により
打錠して、１錠中に化合物Ｃを１００ｍｇ含む錠剤とす
る。

実施例１４化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　２００００重量部
乳＠ｌ　０４００低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　　３６００ヒドロキシ
プロピルセルロース　　１８００ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　２００上記の各成分を混合し、常法によ
り打錠して、１錠中に化合物Ａを２００ｍｇずつ含むよ
うにした後常法によりフィルムコーティングしてフィル
ムコーティング錠とする。

　２８一実施例１５５−クロロ−３−（４−エトキシカルボニルオキシビベ
リジノ力ルボニルメヂル）ベンゾチアゾリン−２−オン［以下、１化合物Ｂ、と略称する］　　５０００重量部
乳糖　　　　　　　　　　　　　　４２００低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　　１１００ヒドロキシ
プロピルセルロース　　６００ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　１００上記の各成分を混合し、常法により
打錠して、１錠中に化合物Ｂを５０ｍｇずつ含むように
した後、常法により糖衣して糖衣錠とする。

実施例１６化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　２５０００重量部
乳糖　　　　　　　　　　　　　　１４６００結晶セル
ロース　　　　　　　　　４７００エチルセルロース　
　　　　　　　　６００ヒドロキシプロピルセルロース
　　１８００スデアリン酸マグネシウム　　　　　１０
０上記の各成分を混合し、常法により速溶性顆粒と徐放
性顆粒を製し、これらを用いて打錠し、１錠中に化合物
Ａを２５０ｍｇずつ含むようにした後、常法によりフィ
ルムコーティングして徐放性フィルムコーティング錠と
する。

実施例１７化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　１０００重量部炭
酸水素ナトリウム　　　　　　　　８４クエン酸　　　
　　　　　　　　　　　２０パラオキシ安息香酸メチル
　　　　　２５パラオキシ安息香酸プロピル　　　　１
５白糖　　　　　　　　　　　　　　　４５００上記の
各成分を精製水に溶解し、全量を１００００重量部とし
てシロップ剤とする。

実施例１８化合物Ｄ　　　　　　　　　　　　　］　００００重量
部クエン酸　　　　　　　　　　　　　２０結晶セルロ
ース　　　　　　　　　　８００パラオキシ安息香酸メ
チル　　　　　２５バラオキシ安息香酸プロピル　　　
　１５白糖　　　　　　　　　　　　　　　４５０゜上
記の各成分を精製水に懸濁または溶解し、全量を１００
００重量部として、シロップ剤とする。

実施例１９化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　２５００重量部水
酸化ナトリウム　　　　　　　　　４０バラオキシ安息
香酸メチル　　　　　１０ポリソルベート８０　　　　
　　　　　　１０リドカイン塩酸塩　　　　　　　　　
５０上記の各成分を注射用蒸留水に溶解し、全量を１０
０００重量部として注射剤とする。

実施例２０化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　５００重量部白
色ワセリン　　　　　　　　　　９０２５ソルビタント
リオレート　　　　　　４７５上記の各成分を練合して
軟膏剤とする６実施例２１化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　５０００重量部白
色ワセリン　　　　　　　　　　４００００ソルビタン
セスキオレート５０００セタノール　　　　　　　　　　１８０００ラウロマク
ロゴール　　　　　　　５００パラオキシ安息香酸ブチ
ル　　　　　１００上記の各成分を練合して軟膏剤とす
る。

実施例２２化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　２５０重ｔｇ乳
酸　　　　　　　　　　　　　　　２５０上記の各成分
を混合し、１カプセル中に化合物Ａを２５ｍｇずつ含む
ように充填して吸入用カプセル剤とする。

実施例２３化合物Ａ１００重量部炭酸水素ナトリウム　　　　　　　　１０ポリソルベー
ト８０　　　　　　　　　４０バラオキシ安息香酸メチ
ル　　　　　２６パラオキシ安息香酸プロピル　　　　
１４上記の各成分を滅菌精製水に溶解し、全量を］００
００重量部として点眼剤とする。

−３２＝

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは低級アルキレン基、Ｘはハロゲン原子、Ｒ
＾は−ＯＲ＾＾１、−ＮＲ＾２Ｒ＾３または−Ｒ＾４Ｃ
ＯＯＨ（ここでＲ＾１は低級アルキル基、Ｒ＾２および
Ｒ＾３は水素原子または低級アルキル基、Ｒ＾４は低級
アルキレン基または低級アルケニレン基をそれぞれ意味
する）で示される基をそれぞれ意味する］で表されるベ
ンゾチアゾリノン誘導体およびその塩。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは低級アルキレン基、Ｘはハロゲン原子、Ｒ
は−ＯＲ＾１、−ＮＲ＾２Ｒ＾３または−Ｒ＾４ＣＯＯ
Ｈ（ここでＲ＾１は低級アルキル基、Ｒ＾２およびＲ＾
３は水素原子または低級アルキル基、Ｒ＾４は低級アル
キレン基または低級アルケニレン基をそれぞれ意味する
）で示される基をそれぞれ意味する］で表されるベンゾ
チアゾリノン誘導体またはその塩を有効成分として含有
することを特徴とする抗アレルギー剤および抗炎症剤。