JPH01305358A - チロキシン結合能の測定法及びこれに好適な標準溶液 - Google Patents
チロキシン結合能の測定法及びこれに好適な標準溶液Info
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- JPH01305358A JPH01305358A JP1093281A JP9328189A JPH01305358A JP H01305358 A JPH01305358 A JP H01305358A JP 1093281 A JP1093281 A JP 1093281A JP 9328189 A JP9328189 A JP 9328189A JP H01305358 A JPH01305358 A JP H01305358A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は血清中のチロキシン結合症會測定る、方法及び
そのために好適な標準溶液に関る、。
そのために好適な標準溶液に関る、。
アゲティク−テスト（Ｕｐｔａｋｅ−ｔｅｓｔ ）とも
称されるチロキシン結合能の測定の場合には、適者血清
中の甲状腺ホルモンの担体蛋白質の残留結合能が測定さ
れる。甲状腺ホルモンは血液中に、充分に蛋白質結合形
で存在る、。この際、重艶な担体蛋白質に、ＴＢＧと称
され、血液中に存在る、全チロキシンの約８０優に結合
しているチロキシン結合グロデリ／である。全チロキシ
ンの約５〜１０％はアルブミンに結合して存在し、全チ
ロキシンの約１０〜１５％はブレアルブミンに結合して
存在る、。この蛋白質の全体はチロキシン結合蛋白質（
ＴＢＰ ）とも称される。このチロキシンの非常に小部
分、一般に約０．０５ ＝６のみが遊離の形で血液中に
存在る、。
称されるチロキシン結合能の測定の場合には、適者血清
中の甲状腺ホルモンの担体蛋白質の残留結合能が測定さ
れる。甲状腺ホルモンは血液中に、充分に蛋白質結合形
で存在る、。この際、重艶な担体蛋白質に、ＴＢＧと称
され、血液中に存在る、全チロキシンの約８０優に結合
しているチロキシン結合グロデリ／である。全チロキシ
ンの約５〜１０％はアルブミンに結合して存在し、全チ
ロキシンの約１０〜１５％はブレアルブミンに結合して
存在る、。この蛋白質の全体はチロキシン結合蛋白質（
ＴＢＰ ）とも称される。このチロキシンの非常に小部
分、一般に約０．０５ ＝６のみが遊離の形で血液中に
存在る、。
この遊離のチロキシンのみが生理学的に有効であり、結
合チロキシンは代謝的に不活性の移動形として血液中で
循環され、遊離のチロキシ／の血中ａ度の調節の九めの
緩衝剤としての役割をる、。従って、血液中の全チロキ
シン含分及び遊離チロキシン公金測定る、だけではなく
、ＴＢＦの移ｆｔｂ能力？測定る、ことも重要である。
合チロキシンは代謝的に不活性の移動形として血液中で
循環され、遊離のチロキシ／の血中ａ度の調節の九めの
緩衝剤としての役割をる、。従って、血液中の全チロキ
シン含分及び遊離チロキシン公金測定る、だけではなく
、ＴＢＦの移ｆｔｂ能力？測定る、ことも重要である。
それというのも、この（（σとの関連でのみ、甲状腺の
機能に関る、診＠ができるからである。
機能に関る、診＠ができるからである。
このＴＢＰの残留結合能刃金測定る、ためには、イムノ
アッセイの原理に、よる種々の方法が公知である。
アッセイの原理に、よる種々の方法が公知である。
欧州特許（ｇｐ ）第０００６９９８号明細書から公知
の方法でに、被検面Ｉ′Ｉｖ試料に、標識されたチ０Φ
シン（Ｔ４） 、不動化抗−Ｔ４−抗体及びＴＢＰ Ｋ
よりなお結合されうる量よシ高い鎗の既知量のチロキシ
ンを添加る、。この際、結合していない添加すべきチロ
キシｙと標識されたチロキシンと）儂抗−Ｔ４−抗体ト
競争る、。この抗体に結合したａ識されたで４の量から
、ＴＢＰに結合し之チロキ７ンのｆを推量し、こうして
間接的に結合能をｄす定る、ことができる。
の方法でに、被検面Ｉ′Ｉｖ試料に、標識されたチ０Φ
シン（Ｔ４） 、不動化抗−Ｔ４−抗体及びＴＢＰ Ｋ
よりなお結合されうる量よシ高い鎗の既知量のチロキシ
ンを添加る、。この際、結合していない添加すべきチロ
キシｙと標識されたチロキシンと）儂抗−Ｔ４−抗体ト
競争る、。この抗体に結合したａ識されたで４の量から
、ＴＢＰに結合し之チロキ７ンのｆを推量し、こうして
間接的に結合能をｄす定る、ことができる。
欧州特許第［］１０８４００号明細書に記載のようなも
う１つの公知法では、均一相で螢光標識され九’ｒ＋（
これはでＢＰに結合できる）を添加る、ことができる。
う１つの公知法では、均一相で螢光標識され九’ｒ＋（
これはでＢＰに結合できる）を添加る、ことができる。
この結合によシ得られる渣光分極の変化は、チロキシン
結合能の尺度である。
結合能の尺度である。
欧州特許第０００６９９８号明細書に記載のチロキシン
結合能を測定る、もう１つの方法では、放射性トリョー
ドチロニン（Ｔ３）の一定量に血清試料及びアニオン交
換体を添加してｈる。
結合能を測定る、もう１つの方法では、放射性トリョー
ドチロニン（Ｔ３）の一定量に血清試料及びアニオン交
換体を添加してｈる。
担体蛋白質の、２！雌の結合位置とアニオン交換体は放
射性Ｔ３に対して競争る、。担体蛋白質の非占有結合位
置が多い程、多ｍ′の放射性Ｔ３がそこに結合され、残
りはイオン交換体に結合される。その評価は、イオン交
換体又は溶液中の放射能と到、定る、ことにエリ行なう
。検査すべき血清の担体蛋白質に結合している放射性Ｔ
３の量に相応る、溶液中の放射症と標準試料の溶液中の
放射能との比に標準に関る、特異的係数を掛けると、い
わゆるチロキシン結合能数ＴＢＩが得られる。
射性Ｔ３に対して競争る、。担体蛋白質の非占有結合位
置が多い程、多ｍ′の放射性Ｔ３がそこに結合され、残
りはイオン交換体に結合される。その評価は、イオン交
換体又は溶液中の放射能と到、定る、ことにエリ行なう
。検査すべき血清の担体蛋白質に結合している放射性Ｔ
３の量に相応る、溶液中の放射症と標準試料の溶液中の
放射能との比に標準に関る、特異的係数を掛けると、い
わゆるチロキシン結合能数ＴＢＩが得られる。
もう１つの可能性は、西ドイツ特許出願公開（Ｄｉｉニ
ーｏｓ）第３５０４４０７Ｓ号及び同第５５４６０１４
号明細書中に記載されている。
ーｏｓ）第３５０４４０７Ｓ号及び同第５５４６０１４
号明細書中に記載されている。
この際は、試料溶液に少鎗の標識付きＴ４又：はＴ３及
び不動化抗−Ｔ４−もしくは−ＴＢＧ−抗体を添加る、
。添加された標識付きＴ３及びＴ４の鎗と内相に結合し
た標識付きＴ３及びＴ４の檜との間の差は、 ＴＢＰの
結合能？与える。
び不動化抗−Ｔ４−もしくは−ＴＢＧ−抗体を添加る、
。添加された標識付きＴ３及びＴ４の鎗と内相に結合し
た標識付きＴ３及びＴ４の檜との間の差は、 ＴＢＰの
結合能？与える。
これらのナベての方法にとっては、較正（ｇｉｃｈ−ｕ
ｎｇ ）の九めに既知の結合能を有る、標準溶液を準備
る、ことが８快である。この場合にに、標 １方で〆準醍液が測定すべき溶液即ち血清と実質的に同
じ組成を有すべきであり、他方でこの標準溶液中には既
知量のＴＢＰ ｂｌ存在すべきであるので、ここにも問
題か生じる。この場合は、較正のｔめに、異なるチロギ
シン結合能を有る、少なくとも２種の標準溶液を提供る
、ことが必要である。標準溶液の製造のためには、例え
ば、公知方法で血ＷＩをＴＢＧ−不含にし、久いで、精
製され７’ｊ ＴＢＧ ｋ添加（ａｕｆｓｔｏｃｋｅｎ
）ことができる。この方法は非常に経費がかかり、更
に、中間標準溶液金得る九めの２種のｎなる標準溶液の
混合が直線性の較正曲線を生ぜず、従って中間点標準化
による較正曲線′ｆ：投定る、ことができない欠点を有
る、。
ｎｇ ）の九めに既知の結合能を有る、標準溶液を準備
る、ことが８快である。この場合にに、標 １方で〆準醍液が測定すべき溶液即ち血清と実質的に同
じ組成を有すべきであり、他方でこの標準溶液中には既
知量のＴＢＰ ｂｌ存在すべきであるので、ここにも問
題か生じる。この場合は、較正のｔめに、異なるチロギ
シン結合能を有る、少なくとも２種の標準溶液を提供る
、ことが必要である。標準溶液の製造のためには、例え
ば、公知方法で血ＷＩをＴＢＧ−不含にし、久いで、精
製され７’ｊ ＴＢＧ ｋ添加（ａｕｆｓｔｏｃｋｅｎ
）ことができる。この方法は非常に経費がかかり、更
に、中間標準溶液金得る九めの２種のｎなる標準溶液の
混合が直線性の較正曲線を生ぜず、従って中間点標準化
による較正曲線′ｆ：投定る、ことができない欠点を有
る、。
従って、本発明の課題は、簡単に製造でき、良好な再現
値を示し、直線性の較正曲ｉを可能にして、標準化の九
めに２つの測定で充分であるような、ＴＢＰの結合Ｉｉ
′＠を測定る、ための標準溶液？提供る、ことであつ九
。
値を示し、直線性の較正曲ｉを可能にして、標準化の九
めに２つの測定で充分であるような、ＴＢＰの結合Ｉｉ
′＠を測定る、ための標準溶液？提供る、ことであつ九
。
〔課題１に解決る、ための手段〕
この課題は、較正のために、実質的に間貸のＴＢＧ ｔ
’金含有るが、異なるチロキシン含分を有る、少なくと
も２種の鶏なる標準溶液を使用る、ことよりなる、血清
中の千ロΦシン結合能を測定る、方法により解決される
。
’金含有るが、異なるチロキシン含分を有る、少なくと
も２種の鶏なる標準溶液を使用る、ことよりなる、血清
中の千ロΦシン結合能を測定る、方法により解決される
。
意外にも、標準溶液として、中のＴＢＧ含分が一定であ
るが、チロキシン含分が異なる溶液を使用る、際に、非
常に正確な値が得られることが判明した。即ち、従来の
標準溶液の調製のためには、もっばら溶液のＴＢＧ−含
分の変動が試みられていたのに、今や、チロキシン含分
の変動が正確かつ直線性の曲ａを生じることが判明し之
。
るが、チロキシン含分が異なる溶液を使用る、際に、非
常に正確な値が得られることが判明した。即ち、従来の
標準溶液の調製のためには、もっばら溶液のＴＢＧ−含
分の変動が試みられていたのに、今や、チロキシン含分
の変動が正確かつ直線性の曲ａを生じることが判明し之
。
本発明における「チロキシン」は、「トリヨートチｏｄ
Ｐシン」でもある。
Ｐシン」でもある。
標準溶液の製造は、ヒト血清（この際、チロキシン不含
の血清が使用される）から出発して行なうことができる
。チロキクン不含ヒト血清は、血清を、有利に不動化さ
れた抗−チロ卆シンー抗体と光分な長時間接触させるこ
とにより得ることができる。このチロキシン不含の溶液
に、それぞれ、一定量のＴＢＧ ｉ添加る、ことができ
、その際、チロ中シン不吉溶液を＠１標準溶液として、
かつ、チロキシン添加されｔものを第２標準溶液として
使用る、ことができる。
の血清が使用される）から出発して行なうことができる
。チロキクン不含ヒト血清は、血清を、有利に不動化さ
れた抗−チロ卆シンー抗体と光分な長時間接触させるこ
とにより得ることができる。このチロキシン不含の溶液
に、それぞれ、一定量のＴＢＧ ｉ添加る、ことができ
、その際、チロ中シン不吉溶液を＠１標準溶液として、
かつ、チロキシン添加されｔものを第２標準溶液として
使用る、ことができる。
しかしながら、同様に、ＴＢＧ、アルブミン及び緩衝液
系？含有る、標準溶液を使用る、こともできる。意外に
も、このような合成され九標準溶液も同様に有利な再現
値金示すことが確認され之。この溶液に容易に製造でき
、これを含有る、定義され九成分に基づき非常に安定で
あり、従って長時間にわ九って貯蔵る、Ｃともできる。
系？含有る、標準溶液を使用る、こともできる。意外に
も、このような合成され九標準溶液も同様に有利な再現
値金示すことが確認され之。この溶液に容易に製造でき
、これを含有る、定義され九成分に基づき非常に安定で
あり、従って長時間にわ九って貯蔵る、Ｃともできる。
本発明の方法に有利に使用さｎる標準溶液は、主成分と
してチロキシン結合グロブリン（ＴＳＧ）を含有る、。
してチロキシン結合グロブリン（ＴＳＧ）を含有る、。
このＴＢＧはヒト血清から公知方法で得ることができる
。有利に、本発明により使用される標準溶液は、ＴＢＧ
１Ｑ〜８０μｇ／’ｒ！Ｌｌ待に３０〜４０ Ｉ１ｇ
／ＩＩ！ｔを含有る、。
。有利に、本発明により使用される標準溶液は、ＴＢＧ
１Ｑ〜８０μｇ／’ｒ！Ｌｌ待に３０〜４０ Ｉ１ｇ
／ＩＩ！ｔを含有る、。
有利に、本発明に工り使用される標準溶液は史にアルブ
ミンを含有る、。アルブミンμＧ液を安定にし、これに
より長い貯蔵時間を可能にる、。このために、アルブミ
ンとしてヒト血清−アルデミン金使用る、こと（これは
好適ではあるが）は必要ではない。同様に、どこでも容
易に入手でき、実質的に好適な例えば牛血虜及び羊血清
からのアルブミンを使用る、ことができる。アルブミン
としてヒト面端−１牛血浦−又は羊血清−アルプミン殊
に牛血膚アルブミンを使用る、のが有利である。このア
ルブミンに、４０〜８０１ｎ９／酩の雪で使用る、のが
有利であり、殊に生理学的蓄で使用る、のが有利である
。
ミンを含有る、。アルブミンμＧ液を安定にし、これに
より長い貯蔵時間を可能にる、。このために、アルブミ
ンとしてヒト血清−アルデミン金使用る、こと（これは
好適ではあるが）は必要ではない。同様に、どこでも容
易に入手でき、実質的に好適な例えば牛血虜及び羊血清
からのアルブミンを使用る、ことができる。アルブミン
としてヒト面端−１牛血浦−又は羊血清−アルプミン殊
に牛血膚アルブミンを使用る、のが有利である。このア
ルブミンに、４０〜８０１ｎ９／酩の雪で使用る、のが
有利であり、殊に生理学的蓄で使用る、のが有利である
。
成分子ＢＧ及び場合にＬリアルデミンを緩衝液系中に溶
かす。緩衝液系としてに、６〜８有利に６．５〜７．５
のＰ）′１（［範囲を有る、すべての緩衝液特に−八〇
を有る、ものが好適である。燐酸塩緩衝液及びＧＯＯＤ
−緩衝液例えばＨＥＰＥＳ〜又はＴＲＩ Ｓ−緩ｆＪ液
を便用る、のが有利である。緩衝ｔｉ、ｍ＋は敢密では
なく、５ ＣＪ〜１５０ ｍＭ／’！の濃度で緩衝液を
使用る、のが有利である０待に、標準溶液は緩衝剤５
［１”１００ ｍＭ／ ｌｋ金含有るのが有利である。
かす。緩衝液系としてに、６〜８有利に６．５〜７．５
のＰ）′１（［範囲を有る、すべての緩衝液特に−八〇
を有る、ものが好適である。燐酸塩緩衝液及びＧＯＯＤ
−緩衝液例えばＨＥＰＥＳ〜又はＴＲＩ Ｓ−緩ｆＪ液
を便用る、のが有利である。緩衝ｔｉ、ｍ＋は敢密では
なく、５ ＣＪ〜１５０ ｍＭ／’！の濃度で緩衝液を
使用る、のが有利である０待に、標準溶液は緩衝剤５
［１”１００ ｍＭ／ ｌｋ金含有るのが有利である。
緩衝液中１ｃ ’ｒＢＧ及び場合によってはアルブミン
金溶かすことにより製造した溶液は、第１ｂｌ準溶液と
して使用る、ことができる。欠いで、異なるチロキシン
含分全方る、標準溶液を製造る、ために、この溶液に、
チｏ′＃シンを適当なｍ度で添加る、ことができる。一
般に、較正曲線を製造る、ために２種の標準溶液を使用
る、際には、低濃度のチロキシン金含有る、溶液及び高
＃度のチロキシンを含有る、溶液が使用され、この際、
第１の溶液中では、高いパーセンテージのチロキシン含
分の定めのＴＢＰの遊離結合位置が提供され、後者溶液
中では、低いパーセンテージのチロキシンに対る、結合
位ぼが存在る、。制い結合症を有る、溶液は、チａギシ
／２５ｎｇ／ｄまでを含有る、のが有利である。
金溶かすことにより製造した溶液は、第１ｂｌ準溶液と
して使用る、ことができる。欠いで、異なるチロキシン
含分全方る、標準溶液を製造る、ために、この溶液に、
チｏ′＃シンを適当なｍ度で添加る、ことができる。一
般に、較正曲線を製造る、ために２種の標準溶液を使用
る、際には、低濃度のチロキシン金含有る、溶液及び高
＃度のチロキシンを含有る、溶液が使用され、この際、
第１の溶液中では、高いパーセンテージのチロキシン含
分の定めのＴＢＰの遊離結合位置が提供され、後者溶液
中では、低いパーセンテージのチロキシンに対る、結合
位ぼが存在る、。制い結合症を有る、溶液は、チａギシ
／２５ｎｇ／ｄまでを含有る、のが有利である。
こｎはチロキシン不含であってもよい。低い結侍匪ｔ−
Ｗる、溶液は、有利に、チロキシン２５０〜５００ｎｇ
／Ｎ特に有利に３００〜３５０ ｎＮ／１を含有る、。
Ｗる、溶液は、有利に、チロキシン２５０〜５００ｎｇ
／Ｎ特に有利に３００〜３５０ ｎＮ／１を含有る、。
この場合は、蛋白質結合チロキシと遊離チロキシンとの
間の平衡は、生体内の血液中で占める平衡と同様である
。こｎらの溶液は、その組成に基づき、長時間貯蔵の際
にも安定である。これらは標準化された個々の物質から
製造され九ので、これらは常に−様な組５ｙ、ｔ−有し
、従って再現可能な値を生じる。
間の平衡は、生体内の血液中で占める平衡と同様である
。こｎらの溶液は、その組成に基づき、長時間貯蔵の際
にも安定である。これらは標準化された個々の物質から
製造され九ので、これらは常に−様な組５ｙ、ｔ−有し
、従って再現可能な値を生じる。
本発明のもう１つの目的は、緩衝系中に溶けたＴＢＧ１
含有る、、チロキシン結合能測定用の標準溶液である。
含有る、、チロキシン結合能測定用の標準溶液である。
こｎらの標準溶液は、千口午シンの含量によシ異なって
＾る。この溶液のチロキシン含分は、一定着のチロキシ
ンの添加によプ稠節る、。
＾る。この溶液のチロキシン含分は、一定着のチロキシ
ンの添加によプ稠節る、。
この標準溶液は、有利に、ＴＢＧ １０〜８０μｇ／酊
殊に’ｒＢ０２０〜５０μｇ／ゴ及び特に生理学酌量の
ＴＢＧを含有る、。
殊に’ｒＢ０２０〜５０μｇ／ゴ及び特に生理学酌量の
ＴＢＧを含有る、。
この緩衝系は、好適１ｃ、６〜８ｆ！ＩｆＶｃ６．５〜
７．５の範囲のＰＨｔ−有し、ＧＯＯＤ−緩衝液又は燐
酸塩緩衝液が有利である。
７．５の範囲のＰＨｔ−有し、ＧＯＯＤ−緩衝液又は燐
酸塩緩衝液が有利である。
更に安定性金高めるために、この標準溶液は、なりアル
ブミンを、有利にアルブミン４０〜８０ｑ／ｖｔｌ金含
有る、のが有利である。
ブミンを、有利にアルブミン４０〜８０ｑ／ｖｔｌ金含
有る、のが有利である。
本発明よれば、史に２種の物理的に相互に分権され九溶
液ニジ成るチロキシン結合能測定用の襟準組合せ物が提
供され、その１方は、緩衝系中にＴＢＧ １０〜８０μ
ｙ／は及びチロキシン２０〜８００ｎ、！ｉｌ／ｄを溶
解含有し、他方は、緩衝系中にＴＢＧ Ｉ Ｑ〜８０μ
９／１１ｔを溶解含有している。
液ニジ成るチロキシン結合能測定用の襟準組合せ物が提
供され、その１方は、緩衝系中にＴＢＧ １０〜８０μ
ｙ／は及びチロキシン２０〜８００ｎ、！ｉｌ／ｄを溶
解含有し、他方は、緩衝系中にＴＢＧ Ｉ Ｑ〜８０μ
９／１１ｔを溶解含有している。
Ｃａｔらの標準溶液は、例えば、生理学同音のＴＢＧ及
び場合にＬリアルデミ／を緩衝系中に直かし、それぞれ
所望ｔのチロキシン金添２７０′ｔ″ることに工＃）製
造さｎる。
び場合にＬリアルデミ／を緩衝系中に直かし、それぞれ
所望ｔのチロキシン金添２７０′ｔ″ることに工＃）製
造さｎる。
本発明にＬｎは、簡単な方法で入手容易な出発物質から
製造る、ことのできる優れた安定性を有る、標準溶液が
提供される。更に、本発明にＬる標準溶液で得られる較
正＋１は、直線性曲俵全生じ、これに↓フ、測定の標準
化のｔめの第２の儂準値の測定が充分である。
製造る、ことのできる優れた安定性を有る、標準溶液が
提供される。更に、本発明にＬる標準溶液で得られる較
正＋１は、直線性曲俵全生じ、これに↓フ、測定の標準
化のｔめの第２の儂準値の測定が充分である。
次に添付図面及び実施例につき、本発明を詳説る、。
第１図は、従来技術にＬる、チロキシン結合ｎヒを測定
る、ｔめの標準溶液金柑いて得を較正曲線である。
る、ｔめの標準溶液金柑いて得を較正曲線である。
第２図は、異なるＴ、−濃度を有る、ヒト血清を生体と
る、本発明による標！Ｓ溶液を用いて得た較正曲線であ
る。
る、本発明による標！Ｓ溶液を用いて得た較正曲線であ
る。
第３図は、跡なるＴ４−濃度を有る、緩膚系金主体とる
、本発明による標ｌｓ溶液を用いて得た較正曲線である
。
、本発明による標ｌｓ溶液を用いて得た較正曲線である
。
例 １
技術水準に記載のような標準溶液を製造る、：標準溶液
１μＴＢＧ−不言血清を含有し、ＴＢ（）３．７５μｆ
ｊ ／ ｒｎｌを重加； 標準溶液２はＴＢＧ−不吉血清を含有し、ＴＢＧ１５０
μ９ゾ／ ｍｌ ｔ−添加。
１μＴＢＧ−不言血清を含有し、ＴＢ（）３．７５μｆ
ｊ ／ ｒｎｌを重加； 標準溶液２はＴＢＧ−不吉血清を含有し、ＴＢＧ１５０
μ９ゾ／ ｍｌ ｔ−添加。
この双方の標準溶液を用いて、史に矢の中間標準６〜７
（第１図参照）を製造し九二例２に記載の↓うにしてＴ
Ｂ（）−測定を行なつｔ０評価のｔめに吸光度の逆ａ
（ｒｅｚｉｐｒｏｋｅ［ｘｔｉｎｃｔｉＯｎ ） （１
／ Ｅ ） ’ｃチロキシン結合指数に対してグロッ
トした。
（第１図参照）を製造し九二例２に記載の↓うにしてＴ
Ｂ（）−測定を行なつｔ０評価のｔめに吸光度の逆ａ
（ｒｅｚｉｐｒｏｋｅ［ｘｔｉｎｃｔｉＯｎ ） （１
／ Ｅ ） ’ｃチロキシン結合指数に対してグロッ
トした。
例 ２
ヒト血清母材を主体とる、本発明の標準溶液を製造した
。この九めに、ＢｒＣＮ−セファデックスで精製され九
シャフ（５ｃｈｃｆ ）のチロキシンに対る、抗体ＣＫ
、 Ｈｅ１ｄｅ 寺によるＨａｎｄｂｏｏｋｏｆ Ｅｘ
ｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｓ第１
巻第２版（１９７３） Ｄ、Ｍ、 Ｗｅｉｒ、 Ｈｒｓ
ｇ、、 Ｃ１ｘｆｏｒｄ Ｂｌａ−ｃｋｗｅｌｌ ５ｃ
ｉｅｎｔｉｆｉｃ ＜５．１〜ム１６の方法で得られた
］ （Ｃｚ フックス（Ｆｕｃｈｓ ） 等の万ｒ（Ｈ
／３．ｎｃｉ−ｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ
ａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ第１巻第２版、Ｄ、Ｍ、
Ｗｅｉｒ Ｈｒｓｇ、 （１９７３）前ｃ１ｉ、ｉ〜１
１．４）でカップリングさせｆＣ（ｇｅｋｏｐｐｅｌｔ
）。
。この九めに、ＢｒＣＮ−セファデックスで精製され九
シャフ（５ｃｈｃｆ ）のチロキシンに対る、抗体ＣＫ
、 Ｈｅ１ｄｅ 寺によるＨａｎｄｂｏｏｋｏｆ Ｅｘ
ｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｓ第１
巻第２版（１９７３） Ｄ、Ｍ、 Ｗｅｉｒ、 Ｈｒｓ
ｇ、、 Ｃ１ｘｆｏｒｄ Ｂｌａ−ｃｋｗｅｌｌ ５ｃ
ｉｅｎｔｉｆｉｃ ＜５．１〜ム１６の方法で得られた
］ （Ｃｚ フックス（Ｆｕｃｈｓ ） 等の万ｒ（Ｈ
／３．ｎｃｉ−ｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ
ａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ第１巻第２版、Ｄ、Ｍ、
Ｗｅｉｒ Ｈｒｓｇ、 （１９７３）前ｃ１ｉ、ｉ〜１
１．４）でカップリングさせｆＣ（ｇｅｋｏｐｐｅｌｔ
）。
こうして、充分なチロキシン結合能を可る、免疫吸着体
が得られた。次いで、滅菌濾過されたヒト血清６６を、
３７℃で、この免疫吸着体（これは予め０．９チＮａＣ
６溶液で平衡しておく）の上からポンプ導入し九。引続
き、０．９％ＮａＣノ清液１ｔで後洗浄しｔ１流出液金
直接、水冷受器中に１１ｉ！め、プールし、ｔＪＲ菌濾
過しｔ。得ら才る、溶液のチロキシン含分と酵素イムノ
アッセイにより測定した。これは、Ｔ４２０ ｎｇ／ｒ
ａｔより僅かであつ九。
が得られた。次いで、滅菌濾過されたヒト血清６６を、
３７℃で、この免疫吸着体（これは予め０．９チＮａＣ
６溶液で平衡しておく）の上からポンプ導入し九。引続
き、０．９％ＮａＣノ清液１ｔで後洗浄しｔ１流出液金
直接、水冷受器中に１１ｉ！め、プールし、ｔＪＲ菌濾
過しｔ。得ら才る、溶液のチロキシン含分と酵素イムノ
アッセイにより測定した。これは、Ｔ４２０ ｎｇ／ｒ
ａｔより僅かであつ九。
こうして得た実質的にチロキシン不含のヒト上
血清ｉ＠液に、次いでＴＢ（）添加る、。このために、
Ｂ、 Ｋａｇｅｄａｈｌ等によるＣ１１ｎｉｃａ Ｃｈ
ｉｍｉｃａ Ａｅちａ７８（１９７７）１０３〜１１１
にΔ己峨の工うにして鯛遺された凍結乾燥ＴＢＧを使用
し九。このＴＢＧ ｉ、ＴＢ（）１ｍ９／ｍ／の積度で
７番の少な＾ヒト血清中に溶かし九。このＴＢＧ −ｆ
ｎ液と甲いて、Ｔ４の少ないヒト血清との混合により、
ＴＢＧ０１５．１０．２０．４０．５０，１００η／ｌ
を含有る、溶液の希釈系を製造しｔｏこれらの溶液中で
、欧州特許（ｇｐ）第０００６９９８号明細書に記載の
ように、酵素イムノアッセイにエリチロキシン結合指数
を測定しｔｏこのｔめに、抗−Ｔ４−抗体を積層し九試
ｍ管−中に、血ＷＩ１１０μを及び引続き試薬（０，１
２Ｍ−パルビタール緩衝液（ｐ）（Ｂ、６ ”）中の’
ｒ、 ２８０ ｎｇ／ｍＡ及び’ｒ４− ＰＯＤ １０
ＮＵ ／扉を及び牛血清アルブミン０．２４を含有）
ｌ ｍｌを一ペット導入し友。次いで、室温で２時間
放置しｔｏその後、試験管を吸引ＶｃＬり空にし、ＰＯ
Ｄ−試薬を充填しｔ００番は、０．２Ｍ−燐酸クエン酸
緩衝液（ｐ）１５．０）中のＨ２Ｏ２種，４７ｒｔｒｌ
／ を及びＡＢ’ｒＳ （２、２’−アゾ／ −ジー
３−エチル−ベンでチアゾリン−スルホンｅ （６）
−ジアンモニウム４１４ｍＭ／を工り成る。生じる変
色（ｉｌ−４０５ｎｍで測定しｔ０得られる値から最高
チロキシン結合能に対る、所１の値に相当る、ｆｆ１１
１定信号を得るために、Ｔ、の少ないヒト血清に桑加丁
べきＴＢＧの号が得らｎる。この例では、この者ｒｒｌ
、ＴＢＧ １５卿／ｌであり、こｎは１．チロキシン結
合指ａ値（ＴＢＩ−値）１．３９を生じｔｏ こうして製造された溶液（標準溶液２）ｌｔ知普のＴＢ
（ｌ）を含有）に撞々のａ度のＬ−チロキシンを添加し
九。この念めに、Ｌ−チロキシンを少量のＮａＯＨ及び
エタノール中にｍかし、Ｔ４の少ないヒト血？ｌｌｆ中
で、Ｔ４１ Ｌｎ９／ ｍｌの濃度ノ溶液になるまで稀
釈し九。この溶液から、Ｔ。
Ｂ、 Ｋａｇｅｄａｈｌ等によるＣ１１ｎｉｃａ Ｃｈ
ｉｍｉｃａ Ａｅちａ７８（１９７７）１０３〜１１１
にΔ己峨の工うにして鯛遺された凍結乾燥ＴＢＧを使用
し九。このＴＢＧ ｉ、ＴＢ（）１ｍ９／ｍ／の積度で
７番の少な＾ヒト血清中に溶かし九。このＴＢＧ −ｆ
ｎ液と甲いて、Ｔ４の少ないヒト血清との混合により、
ＴＢＧ０１５．１０．２０．４０．５０，１００η／ｌ
を含有る、溶液の希釈系を製造しｔｏこれらの溶液中で
、欧州特許（ｇｐ）第０００６９９８号明細書に記載の
ように、酵素イムノアッセイにエリチロキシン結合指数
を測定しｔｏこのｔめに、抗−Ｔ４−抗体を積層し九試
ｍ管−中に、血ＷＩ１１０μを及び引続き試薬（０，１
２Ｍ−パルビタール緩衝液（ｐ）（Ｂ、６ ”）中の’
ｒ、 ２８０ ｎｇ／ｍＡ及び’ｒ４− ＰＯＤ １０
ＮＵ ／扉を及び牛血清アルブミン０．２４を含有）
ｌ ｍｌを一ペット導入し友。次いで、室温で２時間
放置しｔｏその後、試験管を吸引ＶｃＬり空にし、ＰＯ
Ｄ−試薬を充填しｔ００番は、０．２Ｍ−燐酸クエン酸
緩衝液（ｐ）１５．０）中のＨ２Ｏ２種，４７ｒｔｒｌ
／ を及びＡＢ’ｒＳ （２、２’−アゾ／ −ジー
３−エチル−ベンでチアゾリン−スルホンｅ （６）
−ジアンモニウム４１４ｍＭ／を工り成る。生じる変
色（ｉｌ−４０５ｎｍで測定しｔ０得られる値から最高
チロキシン結合能に対る、所１の値に相当る、ｆｆ１１
１定信号を得るために、Ｔ、の少ないヒト血清に桑加丁
べきＴＢＧの号が得らｎる。この例では、この者ｒｒｌ
、ＴＢＧ １５卿／ｌであり、こｎは１．チロキシン結
合指ａ値（ＴＢＩ−値）１．３９を生じｔｏ こうして製造された溶液（標準溶液２）ｌｔ知普のＴＢ
（ｌ）を含有）に撞々のａ度のＬ−チロキシンを添加し
九。この念めに、Ｌ−チロキシンを少量のＮａＯＨ及び
エタノール中にｍかし、Ｔ４の少ないヒト血？ｌｌｆ中
で、Ｔ４１ Ｌｎ９／ ｍｌの濃度ノ溶液になるまで稀
釈し九。この溶液から、Ｔ。
０．３００．４００．５００．６０ Ｏｒｌ、９１ｍｌ
金含有る、溶液を得る稀釈系を製造しｔｏこＦら溶液の
チロキシン結合能を再び測定した。所望の低いチロキシ
ン結合能の測定信号に相当る、溶液全標準溶液として再
使用した。このように添加し九血清を、完全な平１ｆＪ
４節作用をる、ように室温で１時間攪拌した。
金含有る、溶液を得る稀釈系を製造しｔｏこＦら溶液の
チロキシン結合能を再び測定した。所望の低いチロキシ
ン結合能の測定信号に相当る、溶液全標準溶液として再
使用した。このように添加し九血清を、完全な平１ｆＪ
４節作用をる、ように室温で１時間攪拌した。
この例では、’ｒ、 ４２０ ｎｇ／ｒＩＬｌｋ有る、
標準溶液が標＄容液２として好適であることが立証され
た。これは、ＴＢＩ−１直０．１１に相当る、。
標準溶液が標＄容液２として好適であることが立証され
た。これは、ＴＢＩ−１直０．１１に相当る、。
こうして製造しｔ標準溶液上用いて、較正曲線余得た。
このために、標準ＷＪ液１及び２の種々の混合物を作り
、第２図におけるように３〜７で表示しｔｏこれら標準
溶液に次の工うＶｃ製造した： （７，いで、…Ｉ記のように、こｎらの溶液のチロキシ
ン結合能全測定しｔ。ホ１ｊ定く、それぞれ計算上生じ
るＴＢＩ−値に合せて関係づけた。このｉｉｔζｙ上の
ＴＢＩ−値を測定吸光間の逆ａ（１／Ｅ）沼対してプロ
ットしｔ０結襲を第２図に示しｔ０百１〃回・２借分析
の相関係数は次のとおりであつｔ ： 本発明による標＄溶液（第２図）のＲ−０，９９８９従
来茂術の標準溶液（第１図）のＲ−０，９３４９例
６ 標＄溶液を製造した。このｔｌ−うに、例２に記載の工
うにして製造し九凍結乾燥ＴＢＧ金、燐酸塩緩衝液（Ｎ
ａＨ２ＰＯ４５０ｍｖ；、 ／ ｔ ｓ牛血清アルブミ
ン６０ｍ９／Ｉｌｌ、ツイーン２００．１％、ＮａＣ４
Ｌ１．９％よジなり、ＮａＣｆＣ’ＰＨ八４に脚ｇ）中
へＴＢ［’） ｉす／酊の濃度で溶かし九。この溶液か
ら、ｒω釈量系全燐酸塩緩衝液製造しｔ０個々の溶液に
浦して、例２の記載と同様にしてチロキシン結合能値（
ＴＢＫ−値）を測定した。標準溶液２は、ＴＢＧ ４
Ｆ３■／ｌを含胃した。これは、ＴＢＩ−血清値１．４
３に相当ブーる測定信号を示しｔ０例２の記載と同様に
して、Ｔ４−溶液を製造し、この際、し−チロ中シン？
ヒト血清の代りに燐酸塩緩衝液中に−溶かした。希釈系
は標準溶液２を用いて製造した。久いで、例２の記載と
同様（・ζ種々の溶液でＴＢＫ−値を測定した。標準溶
液１として、Ｔ４４２０ ｎｇ／’ｎｌ金含有る、溶液
を使用し九。この標準溶液は、０．３２のＴＢＫ−値と
ｒＪ係づけることができｔｏ 双方の標準溶液１文び２から、再び混合物（第３図で６
〜７と称す）を製造し、これらの混合物でＴＢＫ−値上
測定しｔｏ 襟ｌｓ溶液６〜７を次の工うに製造した：チロキシン結
合能を例２の記載と同様にして測定し、吸光度の逆数（
１／Ｅ）をＴＢＩに対してプロットし九〇 再ひ、直線が得らｎ、その直線性回帰分析の相関係数は
０．９９７４であつｆｃ（第３図）。
、第２図におけるように３〜７で表示しｔｏこれら標準
溶液に次の工うＶｃ製造した： （７，いで、…Ｉ記のように、こｎらの溶液のチロキシ
ン結合能全測定しｔ。ホ１ｊ定く、それぞれ計算上生じ
るＴＢＩ−値に合せて関係づけた。このｉｉｔζｙ上の
ＴＢＩ−値を測定吸光間の逆ａ（１／Ｅ）沼対してプロ
ットしｔ０結襲を第２図に示しｔ０百１〃回・２借分析
の相関係数は次のとおりであつｔ ： 本発明による標＄溶液（第２図）のＲ−０，９９８９従
来茂術の標準溶液（第１図）のＲ−０，９３４９例
６ 標＄溶液を製造した。このｔｌ−うに、例２に記載の工
うにして製造し九凍結乾燥ＴＢＧ金、燐酸塩緩衝液（Ｎ
ａＨ２ＰＯ４５０ｍｖ；、 ／ ｔ ｓ牛血清アルブミ
ン６０ｍ９／Ｉｌｌ、ツイーン２００．１％、ＮａＣ４
Ｌ１．９％よジなり、ＮａＣｆＣ’ＰＨ八４に脚ｇ）中
へＴＢ［’） ｉす／酊の濃度で溶かし九。この溶液か
ら、ｒω釈量系全燐酸塩緩衝液製造しｔ０個々の溶液に
浦して、例２の記載と同様にしてチロキシン結合能値（
ＴＢＫ−値）を測定した。標準溶液２は、ＴＢＧ ４
Ｆ３■／ｌを含胃した。これは、ＴＢＩ−血清値１．４
３に相当ブーる測定信号を示しｔ０例２の記載と同様に
して、Ｔ４−溶液を製造し、この際、し−チロ中シン？
ヒト血清の代りに燐酸塩緩衝液中に−溶かした。希釈系
は標準溶液２を用いて製造した。久いで、例２の記載と
同様（・ζ種々の溶液でＴＢＫ−値を測定した。標準溶
液１として、Ｔ４４２０ ｎｇ／’ｎｌ金含有る、溶液
を使用し九。この標準溶液は、０．３２のＴＢＫ−値と
ｒＪ係づけることができｔｏ 双方の標準溶液１文び２から、再び混合物（第３図で６
〜７と称す）を製造し、これらの混合物でＴＢＫ−値上
測定しｔｏ 襟ｌｓ溶液６〜７を次の工うに製造した：チロキシン結
合能を例２の記載と同様にして測定し、吸光度の逆数（
１／Ｅ）をＴＢＩに対してプロットし九〇 再ひ、直線が得らｎ、その直線性回帰分析の相関係数は
０．９９７４であつｆｃ（第３図）。
第１図は従来技術による、チロキシン結合能を測定る、
九めの標準溶液を用いて得を較正曲線、第２図は、本発
明による、異なるＴ４−濃度を有る、ヒト血清を主体と
る、標準溶液金柑いて得た較正曲線、第３図は、本発明
による、異なるＴ、−浸度を有る、緩衝系を主体とる、
標準Ｉ＠液を用いて得を較正曲線である。 ＦＩＧ、Ｉ ＴＢＩ ＦＩＧ、２ ０ ０．２２ ０，４４ ０，６６ ０，８８ １，
１ １，３２ １，５４１，７６ １，９８ ２．２Ｔ
８工
九めの標準溶液を用いて得を較正曲線、第２図は、本発
明による、異なるＴ４−濃度を有る、ヒト血清を主体と
る、標準溶液金柑いて得た較正曲線、第３図は、本発明
による、異なるＴ、−浸度を有る、緩衝系を主体とる、
標準Ｉ＠液を用いて得を較正曲線である。 ＦＩＧ、Ｉ ＴＢＩ ＦＩＧ、２ ０ ０．２２ ０，４４ ０，６６ ０，８８ １，
１ １，３２ １，５４１，７６ １，９８ ２．２Ｔ
８工
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、チロキシン結合能を測定する方法で、較正のため、
実質的に同量のＴＢＧを含有するが、異なるチロキシン
含分を有する少なくとも２種の異なる標準溶液を使用す
ることを特徴とする、チロキシン結合能の測定法。 ２、使用標準溶液の１方にはチロキシンを含有しない、
請求項１に記載の方法。 ３、緩衝液系中に溶けた生理学的量のＴＢＧ並びに一定
量のチロキシンを含有する標準溶液を使用する、請求項
１記載の方法。 ４、標準溶液は付加的にアルブミンを含有する、請求項
１から３項のいずれか１に記載の方法。 ５、アルブミン４０〜８０ｍｇ／ｍｌを含有する、請求
項４記載の方法。 ６、生理学的量のアルブミンを含有する標準溶液を使用
する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法
。 ７、チロキシン２０〜８００ｎｇ／ｍｌを含有する標準
溶液を使用する、請求項１又は３から６のいずれか１項
に記載の方法。 ８、ＴＢＧ８０μｇ／ｍｌを含有する標準溶液を使用す
る、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。 ９、緩衝系中に溶けたＴＢＧを含有するチロキシン結合
能を測定するための標準溶液。 １０、一定量のチロキシンを含有する、請求項９記載の
標準溶液。 １１、生理学的量のＴＢＧを含有する、請求項９又は１
０に記載の標準溶液。 １２、ＴＢＧ２０〜５０μｇ／ｍｌを含有する、請求項
９項から１１項までのいずれか１に記載の標準溶液。 １３、付加的にアルブミンを含有する、請求項９から１
２までのいずれか１に記載の標準溶液。 １４、アルブミン４０〜８０ｍｇ／ｍｌを含有する、請
求項１３に記載の標準溶液。 １５、一方には緩衝系中に溶けたＴＢＧ１０〜８０μｇ
／ｍｌ及びチロキシン８００ｎｇ／ｍｌを含有し、他方
には緩衝液系中に溶けたＴＢＧ１０〜８０μｇ／ｍｌを
含有する、物理的に相互に分けられた２種の溶液よりな
る、血清中のチロキシン結合能を測定するための標準組
合せ物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3812610A DE3812610A1 (de) | 1988-04-15 | 1988-04-15 | Verfahren zur bestimmung der thyroxinbindekapazitaet und dazu geeignete standardloesung |
| DE3812610.9 | 1988-04-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01305358A true JPH01305358A (ja) | 1989-12-08 |
Family
ID=6352085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1093281A Pending JPH01305358A (ja) | 1988-04-15 | 1989-04-14 | チロキシン結合能の測定法及びこれに好適な標準溶液 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5576219A (ja) |
| EP (1) | EP0337466B1 (ja) |
| JP (1) | JPH01305358A (ja) |
| AT (1) | ATE100938T1 (ja) |
| DE (2) | DE3812610A1 (ja) |
| ES (1) | ES2061761T3 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5342788A (en) * | 1988-04-15 | 1994-08-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Method and standard solution for the determination of thyroxine (T4) or triiodothyronine (T3) |
| DE4226949A1 (de) * | 1992-08-14 | 1994-02-17 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren und Standardlösung zur Bestimmung von Thyroxin (T¶4¶) oder Trijodthyronin (T¶3¶) |
| US5248615A (en) * | 1990-02-09 | 1993-09-28 | Abbott Laboratories | Calibrator composition for prolactin assay |
| US5795789A (en) * | 1997-06-04 | 1998-08-18 | Dade Behring Inc. | Standard solution for the determination of thyroid function |
| DE102011086942B4 (de) | 2011-09-30 | 2024-01-11 | Endress+Hauser Conducta Gmbh+Co. Kg | Verfahren zur Kalibrierung und/oder Justierung eines Analysegerätes für chemische Substanzen in Flüssigkeiten, insbesondere in wässrige Lösungen |
| CN108982836A (zh) * | 2018-05-31 | 2018-12-11 | 湖南远璟生物技术有限公司 | 一种总甲状腺素磁微粒化学发光免疫定量检测试剂盒及其制备方法 |
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| US4391795A (en) * | 1980-03-21 | 1983-07-05 | Becton Dickinson And Company | Assay for free thyroid hormone |
| US4438202A (en) * | 1981-11-30 | 1984-03-20 | Technicon Instruments Corporation | Stable, base serum compositions and preparation thereof |
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| DE3546014A1 (de) * | 1985-12-24 | 1987-06-25 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur bestimmung der bindungskapazitaet des thyroxin bindenden tbg |
| US5342788A (en) * | 1988-04-15 | 1994-08-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Method and standard solution for the determination of thyroxine (T4) or triiodothyronine (T3) |
-
1988
- 1988-04-15 DE DE3812610A patent/DE3812610A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-04-13 EP EP89106643A patent/EP0337466B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-13 DE DE89106643T patent/DE58906797D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-13 ES ES89106643T patent/ES2061761T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-13 AT AT89106643T patent/ATE100938T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-14 JP JP1093281A patent/JPH01305358A/ja active Pending
-
1994
- 1994-02-02 US US08/190,705 patent/US5576219A/en not_active Expired - Fee Related
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0337466A3 (en) | 1990-09-05 |
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