JPH01308279A - 複素環化合物および抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明（」ｄぐれた抗潰瘍作用を示す新規な複素環化合
物に関する。

従−米例Ｕ ６、を来より、酸分泌抑制作用および粘膜保護作用々と
を目的として、抗潰瘍剤の開発が盛んに行なわれできた
。中でも、粘膜保護により抗潰瘍作用を示す化合物とし
てはソファルコン（ｓｏｒａｌｃｏｎ）、カルへ、ノキ
ソロン（ｃａｒｂｅｎｏｘｏ　ｌ　ｏ　ｎ　ｅ　）　（
米国特許第３．０７０．６２３号二）の他、特開昭５２
−８３７５６号明細書に記載のＦＰＬ−５２６９４なと
が挙げられる。

ビリドビリミノン骨格を有する化合物としては、米国特
訂第４．４５７．９３２号、特開昭６３−１４６８８４
等か知られている。

光遮か解決しようとする課題 １ｉｉｉ述した化合物には、持続性に欠ける面がある。

ぞのため、抗潰瘍剤作用を増大させ、持続性かＪ’＋す
、しかも副作用を軽減させた化合物の開発が望まれてい
る。

本発明者らは、前述の事情を考序、し鋭意研究しノー結
果、下記一般式で示される化合物が優れた抗潰瘍作用を
有することを見出して本発明を完成した。

即ち、本発明は一般式 ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または異なって
水素、Ｃ８〜Ｃ４アルキル、シアノ、テトラゾール、カ
ルボキシまた（まＣ３〜Ｃ，アルキルオキシカルボニル
；ＸＪ−３よびＺはそれぞれ同一または異なってＣＨま
たはＮ、ＹはＣ１〜Ｃ，アルキルチオ、−ＣＩ、ＳＡｒ
、　　　−５−５−Ａｒ、−５ＣＯＲ３、−５ＣＨ２Ｒ
３ま　〕こ　は−５Ｃ（＝ＮＯＩ（）Ａｒ　（Ａｒは置
換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいチ
エニルまたはＣ３〜Ｃ，アルキルオキシカルボニル、Ｒ
３は（式中、Ｒ４およびＲ５はＰ、ＱおよびＷ−Ｊ：の
いず７１、に結合してもよく、それぞれ同一また（Ｊ異
なっＣ水素、置ＰＡされていてもよいアルキルもしくは
置換されていてイ）よいフェニルを表わすがまたはＲ４
とＲ：′か一緒になって縮合ヘンセン環を形成しても、
Ｌい、ＰおよびＱはそれぞれ同一または異なってＣ１〜
ＣＩアルキレン；Ｗは単結合または−０−１−５−また
は置換されていてもよい−ＮＨ−、Ｒ６Ｊｊよ（）・Ｒ
７はそれぞれ同一　または異なって０１〜ＣＩアルキル
を表わす。））；たたし、Ｙか一５ＣＯＮＲ６Ｒ’のと
き、Ｒ１は水素、Ｒ２はテトラゾールまたはシアノとｊ
る。］ で示される化合物またはその塩およびそれを含有する抗
潰瘍剤に関する。

本発明化合物およＯ特開昭６３−１４６８８４号に記載
の化合物は、いづれもピリドピリミジン骨格を重重る。

特開昭６３−１．４６８８４号に記載の化合物は、９位
に芳香族系のヘテ０環残基を有するか、一方、本発明化
合物は９位に脂肪族系の複素環、例え（Ｊ、モルポリノ
カルポニル基、ピペラシノカルポニル基またはチオモル
ホリノカルボニル基等を有する点で構造上区別される。

そのため、本発明化合物ｊｌｌＩアルカリで安定であり
、作用の持続が見られる。また本発明化合物は経［」投
与においても有効であり、実験潰瘍においては、強い活
性を示した。

以上の理由より、本発明化合物は防御型抗潰瘍剤とし−
Ｃ１大きな期待が持たれる。

本明細書において、０１〜Ｃ，アルキルとしては、直鎖
状または分枝状のＣ，−Ｃ，アルキルを意味し、具体的
には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、５ｅｅ−ブチル、イソブチルおよびしｅｒ
ｔ−ブチルなとが例示きれる。

置換されていてもよいフェニルとは、置換または非置換
のフェニルを意味し、置換基としてはフン素、塩素、臭
素およびヨウ素なとのハロゲン、６一 Ｃ，−Ｃ，アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキン
カルボニル、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチル
等が例示きれ、フェニルはこれらの１〜２個の置換基を
有してもよい。

置換されていてもよいチエニルとは、置換または非置換
のチエニルを意味し、置換基としてはＣ３〜Ｃ４アルキ
ルが挙げられる。

置換されていてもよいアルキルとは、置換または非置換
のアルキルを意味し、置換基としては、ハロゲン等で置
換されていてもよいフェニル、インプロピルカルバモイ
ル、またはメチレンジオキシフェニル等が挙げられる。

置換されていてもよい−ＮＨ−とは、置換または非置換
の−ＮＨ−を意味し、Ｒ４またはＲ５が置換基として結
合しうる。

本発明の複素環化合物誘導体（Ｉ）の製造法を以下に示
す。

製造法Ａ （式中、ＨａｌはハＤゲンを意味し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４
、Ｒ５、Ｐ、、Ｑ、Ｘ、ＺおよびＷは前記と同意義を有
する。） ９−メルカプト体（π）にカルへ′モイルハライド（■
）を、必要なら塩基の存在下に適当な溶媒中、約１０〜
約１００°Ｃ１好ましくは室温付近の温度（１０〜３０
℃）にて約１０分間〜１０時間反応許せて目的化合物（
Ｉ’ａ）を得る。

ここに使用きれるカルバモイルハライドは、次の反応工
程図に示きれる如く適当な溶媒中、対応するアミン（■
）にトリクロロメテルクロロホルメイトなとのカルボニ
ル化剤を反応きせて得られる。たたし、便宜上、カルバ
モイルハライドを単離せずに、反応混合物のまま■と反
応させてもよい。

（式中、１（ａｌ、Ｒ４、Ｒ５、Ｐ、ＱおよびＷは前記
と同意義を有する。） 反応に用いられ得る塩基としては、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素
化ナトリウム等の無機塩基、およびトリエチルアミン、
イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ
−エチルピペリジン、モルホリン、ピリジン等の有機塩
基などが挙げられる。

反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類；シクロペンクン、シクロヘキサン、ｎ−ヘキ
サン等の灰化水素系溶媒なとの他、ベンゼン、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、ンメチルホルムアミド、ジメチル
アセＩ・アミド、ジメチルスルホキサイドあるいはアセ
トン、メチルエチルケトン等のケトン類などが用いられ
る。

製造法Ｂ （式、中、Ａｒ、　）ｌａｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＺ
はそれぞれ前記と同意義を有する。） ９−メルカプト体（ＩＩ）にアリールヒドロキシ（＝イ
″１しハうイド（ＩＸ）を、塩基の存在下、乾燥塩イＬ
、ノー！１・・ｔ＋１．冷ＨＪ−下の洗Ａ度（１列えは
、糸勺−５０〜約１０°Ｃ，以下同様）で、数」−分〜
数時間反応させれ（ｊ目的化合物（１ｂ）か得られる。

反応に用いられる塩基としては、トリエチルアミン、ビ
リ２・ンなとの１１機塩基および炭酸−ナトリウム、炭
酸カリウム、水素化す１〜リウム、水酸化カリウム、水
酸化すｌ・リウムなとの無機塩基か挙げられる。

製造法Ｃ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ′、Ｒ５、Ｐ、Ｑ、Ｘ、Ｚ）３
よＣ）Ｗはそれぞれ前記と同意義を有寸る。）箪−と玉
！ ９−メルカプト体（ＩＩ）に、窒素の存在下に連出な溶
媒中、ポルムアルテヒドを約８０〜約２００°Ｃ，！Ｉ
ｆましくけ約９０〜１００°Ｃにで、約１〜１０時間反
応す七で、化合物（＋１１）を得る。

反応に用いられる溶媒としては、ツク１１ロメク７、塩
化メチレン、クロロボルム、四塩化炭素等のハロゲン化
炭化水素類、／クロペンクン、ツク「Ｉヘキサン、ｎ−
へキリ゛ン等の炭化水素系溶媒なとの他、ベンゼン、酢
酸エチル、アセト二）〜リル、テトラヒト［Ｊフランあ
るいはアセ）−ン、メチルエチルケトン等のケトン類が
用いられる。

第２工程 さらに得られた化合物（ＩＩＩ）に硫酸マグネ７ウムな
との脱水剤の存在下、アミン（■）をテ）・うに）・ロ
フラン、塩化メチレンなとの適当な溶媒中、数時間反応
ｃ　’ｄると目的化合物（Ｉｃ）か得られる。

製造法ｐ （式中、Ｈａｌ、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよＯ−Ｚはそれぞれ
前記と同意義を有する。） 第１工程 化合物（Ｖｌ）に、塩基の存在下適当な溶媒中、斤、′
ｊ１０〜約１００約１０灯 （１０〜３０℃）にて、ンアルキルチオカルハモイルハ
ライドを約１０分〜約１０時間反応させる。その後、約
１００〜２５０”Ｃに加熱し一〇、目的化合物（Ｉｄα
）を得る。

反応に用いられる塩基としては、炭酸す（・リウム、炭
酸カリウム、水酸化す［−リウｌ１、水酸化カリウム、
水素化す１ヘリウム等の無機塩基およびトリエチルアミ
ン、イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルビロリンン
、Ｎ−エチルピペリン〉・、モルポリン、ピリジン等の
有機塩基なとが挙（づられる。

反応に用いられる溶媒としては、ンクロロメタン、塩化
メチレン、クロロホルｌ１、四塩化炭素等のハロゲン化
炭化水素類；ンクロペンクン、ンクロ・＼ギ→〕−ン、
ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒なとの他、ベンゼン、
酢酸エチル、アセ（−二トリル、うｌ・ラヒドロフラン
あるいはアセ１−ン、メチルエチルケトン等のケトン類
などが用いられる。

第２工程 第１工程で得た目的化合物（Ｉｄα）は、別途冷却下の
温度で塩化アルミニウムの存在下にて、アノ化すｌ・リ
ウムを加えて得たＡ１（Ｎ＋）ｉと適当な溶奸中で、約
１．０−約１００″Ｃにｌｉ’Ｊ１０−２０時間反応キ
七て、目的化合物（Ｉ　ｄβ）を得る。

反応に用いられる溶媒としては、／メチルポルノ、アミ
ド、ンメチルアセトアミド、ジクロロメタン、塩化メチ
レン、クロロホルム、四塩化炭素等のハＴフケン化戻化
水素類；ヘンゼン、テトラヒト［１フラン、アセトニト
リルなとが挙げられる。まｌ−ルイス酸なとの酸触媒を
加えれは、反応が促進される場合がある。

製造法Ｅ （式中、Ａｒ、　Ｒ’、　Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｘおよび
Ｚはそれぞれ前記と同意義を有する。） 化合物（Ｉｄ’）に、適当な溶媒中、ハロゲン化亜鉛の
存在下スルフェニルハライドを加え、約１０〜約１００
℃、好ましくは室温にて約１０分〜約１０時間反応許せ
て、目的化合物（Ｉｅ）を得る。

反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、塩化
メチレン、クロロポルム、四塩化次素部のハロゲン化炭
化水素類、シクロペンクン、ンクロヘキサン、ｎ−ヘキ
サン等の灰化水素系溶媒なとの他、ヘンゼン、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が用いられ
る。

製造法Ｆ （式中、Ａｒ、Ｒ２およびＺはそれぞれ前記六回意義を
有する。） 化合物（Ｖ）を酸性縮合剤の存在下に、適当な溶媒中で
反応させて、目的化合物（Ｉｆ）を得る。酸性縮合剤と
しては、ポリリン酸、酢酸、ブ「１ピオン酸等のアルカ
ン酸などおよびそれらの混合物を用いる。

反応に用いられる溶媒としては、製造法Ａで用いられる
溶媒を使用してもよい。

本発明化合物（Ｉ）は、塩に変換可能であり、置換基等
の種類によりアルカリ金属塩（リチウム、ナトリウムま
たはカリウム塩なと）、アルカリ土類金属塩（カルシウ
ムまたはマグネシウム塩なと）に変換できる。また目的
化合物（Ｉ）を酸イＪ加塩に変換可能な場合もあり、こ
の場合使用してもよい酸としては、塩酸、臭化水素酸、
リン酸なとの無機酸、酢酸、ンユウ酸、マレイン酸、フ
マル酸、クエン酸、リンコ酸、アジピン酸、コハク酸な
との有機酸なとが挙げられる。

本発明目的化合物（Ｉ）および／またはその塩はにトま
たは動物に、経口または非経口的に投与し得る。例えは
、化合物（Ｉ）は錠剤、顆粒剤、敦剤、カプセル剤、液
剤なととして経口的に、また注射剤、坐剤なととして非
経口的に投与きれる。これらの製剤は賦形剤、結合剤、
崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、分散
剤、溶解補助剤、防腐剤なとの添加剤を用いて周知の方
法に従って製造される。賦形剤としては、乳糖、ショ糖
、でんぷん、セルロース、ソルビットなと；結合剤とし
ては、アラビアツム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン
など；滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルり、シリカゲルなどが例示される。

本発明目的化合物（Ｉ）を成人の消化性潰瘍疾患の治療
に使用する場合、１日約１’Ｏ〜５００ｍｇ、好ましく
は２０〜１００ｍｇを１回または数回に分けて経口的ま
たは非目的に投与すればよい。

以下に実施例、参考例および製剤例を示して本発明の詳
細な説明するが、これらは本発明を何ら制限するもので
はない。

但し、実施例、参考例および表中で使用する略号は次の
意味を有するものとする。

Ｍｅ：　メチル、 Ｅｔ：エチル、 ＩＣＦ：トリクロロメチルクロロホルメイト、Ｅｔ〕、
Ｎ・　トリエチルアミン、 ＴＨＦ−ブトラヒドロフラン、 ＥｔＯＨ：エタノール、 ＺｎＣ１，＋　　塩化亜鉛、 ｔ−Ｂｕ　：　ｔｅｒｔ−ブチル、 ｎ−ＢｕＬｉ・ｎ−ブチルリチウム、 ＤＭＦ・ンメチルポルムアミド、 ＥＭＭ　：　−ｒ−トキンメチレンマロン酸ジエチル、
ｎ−Ｂｕ＋Ｐ　：　ｎ−ブチルホスフィン、ＤＭＡＰ＋
　４−　／メチルアミノピリノン、ｎ−Ｐｒ５Ｈ：　ｎ
−プロピルメルカプタン、およびＨＭＰＡ　　ヘキサメ
チルリン酸１ヘリアミド。

（以下余白） 実施例１゜ ３−エトキシカルボニル− −才キソー４Ｈ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジン（Ｉ
Ｉ−１）１．０ｇ（４ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン４
０ｍｌに溶かし、トリクロロメチルクロロホルメ−１□
　０．２　４ｍｌ（　２ｍｍ’ｏ　ｌ　）を加え、室温
にて１０分間攪拌したのち、溶媒を常温で留去する。残
分に乾燥塩化メチレン６０ｍｌを加え、次いで、イソプ
ロピルエチルアミン０．７７ｍｌ（４４ｍｍｏｌ）およ
びモルポリン０．３７ｍ］．（４４ｍｍｏｌ）を加え、
室温にて４時間攪拌する。

反応混合物を、Ｎ−ＨＣＩ、飽和ＮａＨＣＯ＋、水の順
に洗い、有機層を乾燥後、減圧下にて溶媒を留去する。

残渣を少量の酢酸エチルで洗浄して、１９７ｍｇの粗製
Ｉａ−１を得る。母液を乾固し、残渣をノリ力ゲルクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して、Ｉａ−
１ニア５ｍｇおよびＩＶ−１を３８７ｍｇを得る。粗Ｉ
ａ−１を合して、クロロホルム−ｎ−ヘキサンより再結
晶して、純Ｉａ−１・１５７ｍｇ（ｍ．ｐ．＋　１９１
−１９４℃，分解）を得る。粗■−１を酢酸エチルで再
結晶して純■−１（ｍ．ｐ．＋　１６０−１．６２℃：
分解）１４５ｍｇを得る。

元素分析Ｉ　ａ−１　（Ｃ１１Ｈｌ＋Ｎ３０１Ｓ４１５
Ｈ２０として）計算値（に）：　Ｃ．　５２．３６＋　
Ｈ，　４．７８；　Ｎ．　１１．４５：Ｓ．　８．７４ 実測値（Ｘ）　：　Ｃ，　５２．３５；　Ｈ，　４．７
２；　Ｎ．　］、Ｌ２４；Ｓ．　　８．７４ 元素分析ＩＶ　　１　（　Ｃ＋　１８１　７ＮＩＯＩＳ
として）計算値（に）：　Ｃ．　５２．８１　Ｈ，　４
．７２；　Ｎ．　１１．５６；Ｓ．　　８．８２ 実測値（Ｘ）　：　Ｃ．　５２．７９：　Ｈ．　４．８
０；　Ｎ，　１１．４２；Ｓ．　　８．８３ 実施例２ （以下余白） ３−エトキンカルボニル−９−メルカプト−４−才キソ
ー４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ビリミンンＣＩ［−１）
１．０ｇ（４ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン４０ｍ１に
溶かし、トリクロロメチルクロロホルメート０．２４ｎ
ｉｌ（２ｍｍ。

ｌ）を加え室温にて１０分間攪拌したのち、溶媒を常圧
で留去する。残分に、乾燥塩化メチレン６０ｍ１を加え
、次いで、４−（２−メトキシフｘニル）ピペラジン０
．７７ｍ１（４４ｍｍｏ　１）を氷水冷却下に加え、室
温に戻して１時間攪拌する。反応混合物をＮ−ＨＣｌ、
飽和ＮａＨＣＯｓ、水の順に洗い有機層を乾燥後、減圧
下に溶媒を留去する。油状残渣１９４ｇをシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して、Ｉａ
−２：４５ｍｇ（クロロホルム−ｎ−ヘキサンで再結晶
；ｍ、ｐ、１５４　　　１５６　　℃　）　と　ＩＶ−
２二　５１６＋ｎＢ（酢酸エチルで再結晶；ｍ、ｐ、１
５１−１５３°Ｃ）を得る。

元素分析（Ｉａ　　２　）（Ｃｘ＋Ｈ＋４ＮｔＯｓＳと
して）計算値（に）：　Ｃ，５８，９６；　）ｌ、　５
．１６；　Ｎ、　１１．９６；Ｓ、　６．８４ 実測値（％）’　Ｃ，５９，０４：　Ｈ，５，３１Ｎ、
　１１．５４；Ｓ、　６．８’２ 元素分析（ＩＶ−２）　　（Ｃ，ＩＨｌｌＮ、０６Ｓと
して）計算値（Ｘ）：　Ｃ，５８９６；　）１．５．１
６；　Ｎ、　１１．９６；Ｓ、　６．８４ 実測値（Ｉ　Ｃ，５８，９９；　Ｈ，５，１９；　Ｎ、
　ＬＬ、７９；Ｓ、　６．８５ 実施例３−４ 置換メルカプト体（Ｉ［）を乾燥塩化メチレン（溶媒ａ
　ｍｌ　）に溶解し、トリクロロメチルクロロホルメー
トを加え、室温にて１０〜３０分間攪拌（反応時間ｈ１
）シた後に、常圧で溶媒を留去する。残分に乾燥塩化メ
チレン（溶媒ｂｍｌ）を加ス、次いで塩基の存在下また
は非存在下に適当なアミン（■）を加え、室温で１５〜
２５時間（反応時間り、）攪拌する。反応混合物をＮ−
ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯｓ水、水の順に洗い、有機層を
ＮａｚＳＯｉで乾燥後、減圧下で溶媒を留去する。残分
を適当な溶媒で再結晶するか、クロマトグラフィーによ
って、精製して、目的化合物（Ｉａ）を得る。

表１に化合物（Ｉａ）の製造のための反応条件の詳細（
反応物の構造、その仕込量、溶媒、反応時間等）ならび
に得られた目的化合物（Ｉａ）の構造および物理恒数（
融点、元素分析値）を示す。

（以下余白） 実施例５ 乞ヱ（Ｉａ−３） Ｓ）１ トリクロロメチルクロロホルメートｃ１．４８ｍｌ（４
ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン３０ｍ１に加え、
６０℃にて３時間加熱する。得られた溶液を氷水にて冷
却して、４−ピベロニルビペラシン１．８ｇ（８ｍｍｏ
ｌ）を乾燥テトラヒドロフラノ］Ｏｍ１に溶かして滴下
する。滴下後、反応混合物を室温に戻し１時間攪拌する
。次いで、トリエチルアミン３．３ｍ１（２４ｍｍｏ　
Ｉ　）を乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌに涜かして氷水
冷却下に滴下する。反応混合物を室温に戻し、１時間攪
拌したのち、９−メルカプト体１ｔ−１を１．０ｇ（４
ｍｍｏｌ’）を固形のまま一度に加えて、室温にて一夜
攪拌する。得られた懸濁液を濾過して、沈澱物を除去し
、ａ液を減圧下に乾固して、３６６ｇの粗製物を得る。

シリカゲルクロマトグラフィーに（１１，、酢酸エチル
で溶出して、１４ｇ（７０，６％）の標題化合物１ａ−
３を得る。

融点、：１５９−１６１℃（クロロホルム−ｎ−ヘキサ
ン） 元素分析（ｃ２．Ｈｘ、Ｎ、ｏ６Ｓ・１．１５Ｈ，Ｏと
して）計算値（Ｘ）　：　Ｃ，５７，６３ｉ　Ｈ，４，
９２：　Ｎ、　１１．２０；Ｓ、　６．４１ 分析値（Ｘ＞　：　Ｃ，５７，６４；　Ｈ，４，７９；
　Ｎ、　１１．０５；５．　６．５９ 実施例６−２１ トリクロロメチルクロロホルメートを乾燥テトラヒドロ
フランに溶解し、６０℃にて１〜３時間（反応時間り、
）加熱する。得られた溶液を氷水にて冷却し、適当なア
ミン（■）を乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌに溶かして
滴下後、反応混合物を室温に戻して１〜２．５時間（反
応時間り、）攪拌丈る。　次いで、１〜リエチルアミン
を乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌに溶かし、氷水冷却下
に滴下する。反応混合物を室温に戻し、０５〜１時間（
反応時間り、）攪拌した後、置換９−メルカプト体■を
固形のまま加え、室温にて約３〜約１００時間（反応時
間り、）攪拌する。得られた懸濁液を濾過して、沈澱物
を濾別し、ａ液を減圧下に乾固し、残渣をクロマトグラ
フィーにて精製して、標題化合物Ｉａを得る。表２に化
合物Ｉａの製造のための反応条件の詳細（反応物の構造
、およびその仕込量：溶媒、反応時間等）ならひに得ら
れた目的化合物Ｉａの構造および物理恒数（融点、元素
分析値）を示す。

（以下余白） 実施例２２ ９−メルカプ）・イ本（Ｉｆ−１）１．０ｇ（４ｍｍ。

ｌ）を乾燥塩化メグ−レン２０ｍ１に溶かし、３−クロ
ロカルボニル−！−ヂアソリン／−４−カルボン酸メブ
−ルコーステル０．９２ｍｇ（４，４ｍｍｏ　ｌ　）を
加え、次いて１へリエチルアミン０．５ｇ（４９ｍｍｏ
ｌ）を加えて、室温（こて３時間攪拌する。

反応Ｍ合物を減圧下に乾固して、残渣をクロロポル１３
と５％ＮａＨＣＯ＋水に分配する。有機層を飽和食塩水
で洗浄、乾燥（Ｎａ、５Ｏ４）後、減圧下に溶媒を留去
し、２．５　ｇの粗生成物を得る。ンリカケルクロマ）
−グラフィーに例し、酢酸エチルで溶出して、１．３９
８ｇ（８２，６％）の目的化合物Ｉａ−４を粘稠な油状
物として得る。エチル上−テルー酢酸エチルより再結晶
して、融点１２４−１２５°Ｃの無色剣状結晶を得る。

元素分析（ＣＩＪ＋　ｙＮｈｏｒｓｐとして）計算値（
に）：　Ｃ，４８，２２；　Ｈ，４，０５；’Ｎ　、９
．９２；Ｓ、　１５．１４ 実測値（／、）・Ｃ，４８，２６＋　Ｈ，４，２０；　
Ｎ　、９．８（ＩＳ、　１４．９８ 大著直んｊ ９−　［（１−４ｆｆメ］〜キンカルボニルチアソリ二
ｊ） ９−メルカプト体（ｎ−２）０．５ｇ（２，８ｍｍｏｌ
）、戻酸カリウ１．０．５８ｇ（４，２ｍｍ。

１）、乾燥アセ）−ン３０ｍ１（７）混合物に３−クロ
ロカルボニル−ρ−チアソリンンー４−カルボン酸メチ
ルエステル０．６２ｇ（２，９６ｍｍｏ　ｌ）を室温で
加え、７０時間攪拌する。得られた懸濁液を濾過する。

沈＃物を濾別して、濾液を減圧下に乾固し、１６９ｇの
油状粗生成物を得る。ンリカク゛ルクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチルに−Ｃ溶出して、０．９４９　ｇの
標題化合物Ｉａ−５を粘稠な油状物として得る。

マススペクトル：Ｍ／ｅ　　３５１　　（Ｍ＋）実施例
２４ （以下余白） ｐ−フルオロヘンソニトリルオキサイド０３８　ｇ　（
２，２ｍｍｏ　ｌ　）、９−メルカプトイ本（■−１）
０．５ｇ（２ｍｍ、ｏｌ）を乾燥塩化メチレ；］Ｏｍｌ
に溶かし、−２０℃にてトリエチルアミン０．３４ｍ１
を乾燥塩化メチレン５ｍｌに溶かし℃、滴下する。徐々
に、室温に戻して、２４時間攪ｔ４’する。減圧下に溶
媒を留去し、残渣をクロロポルム−水に分配する。有機
層を乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、残渣を酢酸エチ
ルで結晶化して、酢酸エチルより再結晶して０．５５ｇ
（７１１％）の標題化合物Ｉｂ−１を得る。

融点：１７１−１７５°Ｃ（分解） 元素分析（Ｃ，！、　、ＮＩＯ，ＳＦとして）計算値（
％）：　Ｃ，５５，８１；　Ｈ，３，６＋１；　Ｎ、　
１ｏ、ｇｓ；Ｓ、　８．２８；　Ｆ、　４．９０ 実測値（に）：　Ｃ，５５，９１；　Ｈ，３，６３；　
Ｎ、　１０．６７；Ｓ、　８．５１；　Ｆ、　４．６９ 実施例２５−４０ 実施例２４と同様にして、相当するアリールヒドロキシ
モイルクロライドと置換メルカプト体（■）を反応させ
て、表３に示した誘導体を合成する。

（以下余白） 末１町例１」 １．２−ａ］ビリミンン（Ｉｃ−１） （１）３−エトキンカルボニル− −４−才キソー４Ｈ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジン
（ＩＩ　　１）１．、Ｏｇと２７％ホルムアルデヒド３
２５ｍｇの混合物を窒素の雰囲気下、１００°Ｃで２時
間加熱攪拌する。反応混合物を塩化メチレン℃洗／！Ｉ
Ｉ後、塩化メチレン−メタ２ノール（１９１ｖ／ｖ）で
再結晶して、３−］−］トキノ力ルボニルー９−ヒドロ
キシメチルチオ）−４−才キソー４Ｈ−ピリド［１．２
−ａ］ピリミレン（Ｉ［［）３　１、　＋−　ｍｇ（収
率：２７　８％）を得る。

融点．１５５°Ｃ（分解） 元素分析値：　（　Ｃ＋　ｄ（、２Ｎ＋ＯｔＳとして）
計算価（Ｘ）　：　Ｃ．　５１４２：　Ｈ．　４．３２
；　Ｎ．　９．９９＋Ｓ．　　１１．４４ 実／ｌ！ｌｊ値（／．）：Ｃ．　５１．１７；　Ｈ．　
４．３１：　Ｎ．　９．８７ｉＳ．　　１１．４８ Ｉ　Ｒ　（Ｎｕｊｏｌ）　：　３４２４．　３１２４．
　１，７３３．　１６６７、　１６１２。

１５６６　ｃｍ”’ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣ１＋−ＣＤ，ＯＤ．　９　：　ｌ
ｖ／ｖ）Ｓ：９、０７．　８．０５．　７．２４　　（
それぞれＩＨ．　ｍ）；　９．０５（１．Ｈ．　Ｓ）；
　５．１．３．　４．６９　（それぞれ］、ＩＨ　Ｓ）
＋　４．４０（２Ｈ．　ｑ．　Ｊ−７Ｈｚ）；　２．５
７　（ＩＨ．　ｂｒ）；　１．４１（３Ｈ．　ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ） （２）チオモルホリン１６３ｍｇ、硫酸マグネシウム９
２０ｍｇおよびテトラヒドロフラン５ｍｌの混合物に水
冷攪拌下、３−エトキシカルボニル−９−（ヒドロキシ
メチルチオ）−４−オキソ−４Ｈービリド［１．２−ａ
コビリミシンＩ［［４２９ｍｇのテトラヒドロフラン２
５ｍ１の溶液を徐々に加える。

滴下後、そのまま１時間攪拌する。反応混合物を濾過し
て、濾液を濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て、３−エトキシカルボニル−９−（チオモルポリツメ
チルチオ）−４−才キソー４Ｈ−ピリド［１．２−ａ］
ピリミジン（Ｉｃ−１）３０７ｍｇ（収率：５４　９％
）を得る。

融点：１２８−１３０℃ 元素分析値：　（Ｃ，６Ｈ，、Ｎ，Ｏ，Ｓ．として）計
算値（に）・Ｃ．　５２．５８：　Ｈ．　５．２４；　
Ｎ．　１１．５０Ｓ．　　１７．５５ 実渭ｊ値（Ｘ）　：　Ｃ．　５２．５０；　Ｈ．　５．
２８；　Ｎ．　１１．４２Ｓ．　　１７．４５ Ｉ　Ｒ　（Ｎｕｊｏｌ）　：　１７１４．　１６９３．
　１６１３．　１５６５　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ
，）　、５’　： ９、１１．　７．９６．　７．２３　（それぞれＬＨ，
　ｍ）＋　９．　１０　（ＬＨ。

ｓ）；　４．４９　（２Ｈ．　ｓ）；　４．４２　（２
Ｈ．　ｑ．　Ｊ−７Ｈｚ）；　２．９６。

２６６（それぞね　４Ｈ．ｍ）＋　１．４０　（３Ｈ．
　ｊ．　Ｊ−７Ｈｚ）実施例４２ ３−レアノー９−ヒドロキン−４−オキソ−４Ｈ−ピリ
ド［１．２−ａコビリミノン（Ｖｌ−１）４０、８ｇ（
２１８ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン１ρに加え、４−ンメ
チルアミノビリンン２．７　ｇ　（２２ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン４５．３ｍｌ（３２７ｍｍｏｌ）を加え
たのち、攪拌下にシメグルヂオ力ルハモイルクロライド
３２．３ｇ（２６０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２７時
間攪拌する。得られた反応混合物を濾過、沈殿物を除去
し、濾液を減圧下に乾固し、残分をクロロホルム−Ｎ−
ＨＣＩに分配する。有機層を水洗、乾燥後、減圧下に溶
媒を留去し、得られた固体を少量の酢酸エチルで洗浄し
て、４１５ｇの着色した固体を得る。ここに得た固体を
、ダウサムＡ３００ｍ１に溶かし、５分間還流下に加熱
する。室温に戻したのち、ｎ−ヘキサンにて調製した約
３００ｇのシリカゲルのカラムに充填し、ｎ−ヘキサン
でダウナムを溶出したのち、次いで、酢酸エチルで溶出
して、目的化合物Ｉｄ−１を１６．１ｇ（収率：２６９
％）を得る。

融点＋　２０１−２０４°Ｃ（酢酸エチル）元素分析（
Ｃ＋　２Ｈ１゜Ｎ、Ｏ，Ｓとして）計算値（％）　：　
　Ｃ，５２，５４；　Ｈ，３，６７；　Ｎ、　２０．４
３；Ｓ、　　１１．６９ 実測値（％）　：　　Ｃ，５２，６７；　Ｈ，３，６７
；　Ｎ、　２０．１９；Ｓ、　　Ｌｌ、６９ 実施例４３ ３−エトキシカルボニル−９−（２−ニトロソ・　エニ
ルジチオ）−４−才キソー４Ｈ−ピリド［１，２−ａコ
ビリミンン（Ｉｅ−１） ３−エトキシカルボニル−９−（ツメチルカルハモイル
チオ）−４−才キソー４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリ
ミジン（Ｉｄ’−１）０．３２ｇ（１ｍｍｏｌ）を乾燥
１．２−ジクロルエタン１０ｍ１に溶解し、２−ニトロ
フェニルスルフェニルクロライド０．２ｇ（１，５ｍｍ
ｏ　ｌ）、塩化亜鉛０．２ｇ（１，５ｍｍｏ　ｌ）を加
えて、室温にて３５分間攪拌する。反応混合物を塩化メ
チレンにて希釈したのち、Ｎ−ＭＣＩ、５％Ｎａ　ＨＣ
Ｏｈ水、飽和食塩水の順に洗って、Ｎａ＋ＳＯ，で有機
層を乾燥後、溶媒を留去する。残渣０．５　ｇを酢酸エ
チル−塩化メチレンより再結晶して、０．３６５ｇ（収
率：９０９％）の標題化合物Ｉｅ−１を得る。

融点１９１−１９３℃（アセトニトリル）元ｉ分析（Ｃ
１７ＨＩ　５Ｎｓｏａｓｚとして）計算値（％）　：　
Ｃ，５０，６１ｉ　Ｈ，３，２５；　Ｎ、　１０．４２
；Ｓ、　　１５．８９ 実渭ｊ値（％）　：　Ｃ，５０，６４；　Ｈ，３，３２
；　Ｎ、　１０．３１；Ｓ、　　１５．８５ 実施例４４−４８ 実施例４３において、Ｉｄ’−１の代わりに、他のチオ
ールカルバメイト体（Ｉｄ’）を用１７）で、表４に示
した誘導体を合成する。

（以下余白） 実施例４９ Ｈ−ピリド［１，２−ａコビリミジン（Ｉｄ−２＞アシ
化ナトリウム０．８３　ｇ　（１２，８ｍｍｏ　１）を
乾燥テトラヒドロフラン３０ｍ１に懸濁し、−３０°Ｃ
にて塩化アルミニウム０．６３ｇ（２，７ｍｍｏｌ）を
加えたのち、３０分間油浴上加熱、還流する。室温に戻
して、３−シアノ−９−（ジメチルカルバモイルチオ）
−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａコピリミジン
（Ｉｄ−１）０．５　ｇ　（１，８２ｍｍｏ　ｌ　）を
固形のまま加え、きらに１６時間加熱還流する。減圧下
に溶媒を留去して、残渣に氷水を加えて、６　Ｎ−ＨＣ
ｌにて酸性（ｐＨ２）として、析出する結晶を濾取して
、少量のテＩ・ラヒドロフランで洗浄後、得られた結晶
を５％ＮａＨＣＯ，ｓ水に溶かし、不溶物を濾別する。

濾液を６Ｎ−）１ｃＩで酸性にし、析出する結晶を濾取
し、少量のメタノールで洗浄後乾燥して、標題化合物Ｉ
　ｄ−２を０．２５１　ｇ　（４，３，４％）得る。

融点：　２７０−２７４℃（分解）（ノメチルスルポキ
サイドーメタノール） 元素分析（ＣＩ−ＩＨＩ　、、Ｎ、Ｏ，、、Ｓとして）
計算値（％）・　Ｃ，４５，４２；　Ｈ，，３，４９；
　Ｎ、　３０．．９０；Ｓ、　１０．ＬＯ 実測値（％）　：　　ｃ、　４ｓ、ｔ４；　Ｈ，，３，
４８；　Ｎ、　３ｏ、、ｓ９：Ｓｌ、　１０．１０ リド［１，２−ａ］ピリミジン（上エニ］）５Ｏ− ２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−３−（３−フ
ェニルチオメチルビリジン−２−イル）アミノアクリル
酸エチルエステル（ｖ）３０．４ｇ　（７９，５ｍｍｏ
　ｌ　）にポリリン酸３００ｇを加えてかきまぜながら
、油浴上１１０℃で１時間加熱する。反応混合物を冷却
後、約２００ｍ１の氷水に投入し、濃アンモニア水にて
１）Ｈ５とする。析出する固体を・濾取し、水洗、乾燥
した後、得られた固体を熱時テトラＬドロフランに溶解
し、不溶物を濾別する。−液を減圧下に乾固して、４．
１６９ｇの淡黄色粉末を得る。ここに得られた粗成物を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製（テトラヒドロ
フラン、次いで酢酸エチル−メタノ−ル（１：１ｖ／ｖ
）にて溶出）して、標題化合物Ｉｆ−１を２．１ｇ得る
。

融点、２６０°Ｃ以上（メタノール） 元素分析（ＣＩ　ＩＨｌ　２．Ｎ６０’Ｓ・３／２１（
、Ｏとして）計算値（％）　：　　Ｃ，５１，，２７；
　Ｈ，４，３０；　Ｎ、’２３．９２；Ｓ、、９．１２ 実測値（％）　：　　Ｃ，、５ｉ、５１；　）１．４．
１８；　Ｎ、　２３．９９ｉＳ、’　９：　２８ ン（Ｉａ−６） トリクロロメチルクロロホルメイト（ＴＣＰ）０．２４
ｍ１とテトラヒドロフラン１５ｍ］の混合物を６０°Ｃ
で２時間攪拌後、氷冷し、チオモルホリン４１’２ｍｇ
を加λ、室温で１時間攪拌′す゛る。再び、氷冷し、）
−リエチルアミン１．２１２　ｇを加え、室温で１時間
攪拌後、３−エトキシカルボニル−９−メルト内７’　
ｌ−−４Ｈ−キノリジン−４−オン（ＩＩ−３）５００
ｍｇを加えて、室温で１７時間攪拌する。反応混合物を
濾過し、離溶物を′ニアｂラヒドロフランで洗浄後、溶
媒を留去する。残渣をノリ力ゲル１０ｇを使用して、ク
ロマトグラフィーに例し、塩化メチレン−メタノールの
混合物（１９：　ｌｖ／ｖ）で溶出して得る粗製物を酢
酸エチルから再結晶して、３−エトキンカルボニル−９
−（チオモルホリノ力ルポニルチオ）−４Ｈ−キノリシ
ン−４−オン（Ｉａ−６）３２１ｍｇ（収率：４２３％
）を得る。

融点：１４６−１４８°Ｃ 元素分析（Ｃ，７Ｈ、、Ｎ、Ｏ，Ｓ、として）計算値（
％）・　Ｃ，５３，９５；　Ｈ，４，７９：　Ｎ、　７
．４０；Ｓ、　　１６．９４ 実験値（％）　：　　Ｃ，５３，９３＋　８．４．８２
；　Ｎ、　７．３３；Ｓ、　　１６．９６ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　　１７０９．　１６６８．
　１６］３．　１５７６゜１５３４　　ｃｍ−’ ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣ］、ｌ）　ｆ；　　１９．４８　　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）；　　８．４５　　（ＩＨ，ｄ
、Ｊ−９Ｈｚ）；７．８７　　（ＩＨ，ｄ、　　ｄ、　
　Ｊ４．７Ｈｚ）＋　　７．１６　　（ＬＨ，ｍ）＋　
　７．１２（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−９Ｈｚ）＋　　４．４
１　　（２Ｈ，ｑ、　　ＪニアＨｚ）＋　　ｃａ、３．
９０（４Ｈ）＋　　ｃａ、２７２　　（４ｔ（）；　　
１．３９　　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７１Ｌｚ）実施例５
２ Ｉａ−７） （以下余白） ５４一 実施例５１と同様にして反応を行ない、目的化合物（Ｉ
ａ−７）を得る。

収率：４１７％ 融点：２０７−２０８℃ 元素分析：　＜Ｃ＋ｔＨ１−ＮｒＯ６，Ｓとして）ｔ」
算値（Ｘ）　：　Ｃ，５６３４；　Ｈ，５ｏｌ；　Ｎ、
　７．７３：Ｓ、　８．８５ 実験値（％）　：　Ｃ，５６，２７＋　Ｈ，５，１８；
　Ｎ、　７．６９；Ｓ、　８．８１ Ｔ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　］７０４．１６６９．１６
］３．１５７６゜１５３５　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）８　　： ９．４７　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）；　８．４５
　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−９Ｈｚ）；７．８７　（ＬＨ，
ｄ、　　ｄ、　　Ｊ−１，７Ｈｚ）：　　７．１６　（
ＬＨ，ｍ）；　　７．１２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）
；　４．４０　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）；　ｃａ、
３．７２（４Ｈ）：　　ｃａ、３．６６　　（４Ｈ）：
　　１．３８　　（３Ｈ，ｔ−、ＪニアＨｚ）実施例５
３ １’、２−ａ］ビリミンン（Ｉｅ−２）化合物（Ｉｄ’
−２）３２２ｍＢに乾燥１，２−ンクロロエタン１０ｍ
Ｌ２−ニトロヘンゼンスルフェニルクロライド２００ｍ
ｇ（１，０５ｅｑ）、塩化亜鉛２００ｍｇ（１，５ｅｑ
）を加え、室温で１時間攪拌した後、更に、１時間還流
する。反応混合物に塩化メチレンを加え、Ｎ−Ｈｃｌ、
Ｎａ）Ｉｃｏ、、ＮａＣ１で順次洗浄し、乾燥、留去す
る。残渣をノリ力ゲル１０ｇを用いてカラムクロマトグ
ラフイ−ニイ」シ、塩化メチレン−メタノール（１００
：１ｖ／ｖ　）で溶出し、溶出分を塩化メチレン−酢酸
エチルから再結晶して、化合物（Ｉｅ−２’）３５４ｍ
ｇ（収率：８７６％）を得る。

融点：２２４〜２２６℃ 元素分析：　（Ｃ，ｉ）＋＋＋Ｎ４０ｇ５ｚとして）Ｊ
」算値（に）　：　Ｃ，４７，５２；　Ｈ，２，９９；
　Ｎ、　１３．８５Ｓ、　　１５．８６ 実験値（に＞　：　Ｃ，４７，１８；　Ｍ、　３．１３
；　Ｎ、１３．６２Ｓ、　　１６．０８ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１７５１．１６９１．１６
０２．１５９３゜１５７０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　８　　： ９．１１　（ＬＨ，ｓ）；　８．６９．８．０８　（そ
れぞれ１１（、ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）：　８．３２．７．
８２　（それぞれＬＨ，ｄ、　ｄ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ）
；　　ｃａ、７．５２（２Ｈ）；　　４．４５　（２Ｈ
，ｑ、　　Ｊ−７Ｈｚ）；　　１．４２（３Ｈ，ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ） 実施例５４ 乾燥ＴＨＦ２ｍｌを水冷下にて、５０％ＮａＨ油状懸濁
物３４ｍｇ（１，２ｅ　ｑ）とｎ−Ｐｒ５Ｈ５９ｍｇ（
１１ｅｑ）を加えた後に、化合物（Ｉｄ”２）２２９ｍ
ｇのＴＨＦＨＦ溶液４奢ｌ度に加え、室温で１８時間攪
拌する。次亜塩素酸すｌ−１）ラム水溶液２８＝を加え
、塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗し、Ｎａ　＋
　Ｓｏ　ｔで乾燥し、留去する。残渣２８３■をシリカ
ゲル４ｇでカラムクロマトグラフィーに付す。酢酸エチ
ル溶出分を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、３−
エトキシカルボニル−９−プロピルチオ−４−才キソー
４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン（Ｉｅ−３）
１２４ｍｇ（５９，７％）を得る。

融点＝１１２℃ 元素分析：　（Ｃ，ｓＨ，６Ｎ、０．５として）計算値
（％）　：　Ｃ，５２，２３；　Ｈ，’　５．１５；　
Ｎ、’１４．３２Ｓ、　１０．９３ 実験値（Ｘ＞　：　ｃ、　ｓ２．ｓ５；　）１．５：１
２；　Ｎ、　１４２３Ｓ’、　１０．６２ Ｍ’ａｓｓ：Ｍ＋　　ｍ／ｚ’　　２９３Ｉ　Ｒ（Ｎｕ
ｊｏｌ）　：　３１３２’、”　１７６１．１７４３．
１６８８゜１５９７　ａｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ　： ９．０２’（ＬＨ，ｓ）；　８．５５．８．’０６　（
それぞれＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５）１ｚ）；４．４０　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ
）；　３．２０　（２８，ｔ。

Ｊ＝７）１ｚ）；　１．７０　（２）１．　ｍ）；　１
．４０．１．０７　（それぞれ３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ） 実施例５５ ９−メルカプト−３−エトキシカルボニル−４Ｈ−キノ
リジン−４−オン（ｌｌ−３）を用いて、実施例２４と
同様にして、標記化合物（Ｉ　ｂ−２）を得る。

収率ニア２１％ 融点：２２５−’２２７°Ｃ 元素分析（Ｃ，ＩＨ’、　、Ｃ１，Ｎ、Ｏ，Ｓとして）
計算値（％）：ｃ、　ｓ２．ｉ９；　Ｈ，３，２３；　
Ｎ、　６．４ＣＣ１，１６，２１；　　Ｓ、　　７．３
３実験値（％）　：　　Ｃ，５２，１５；　Ｈ，３，３
２；　Ｎ、　６．４０；Ｃ１，１６，０３；　　ｓ、　
　７．４７Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　＋　３３２５．　１
７２Ｌ　　１６４Ｌ　　１６２８．　１５８７゜１５７
４　　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　Ｓ： １２．３２　　（ＬＨ，ｓ）＋　　９．２１　　（ＬＨ
，ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）；　　８．３０　　（１８、ｓ
）；　　８．０７−７．９６　（２Ｈ）；　　７．４９
　（ＩＨ，ｍ）；　　７．３７（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝２
Ｈｚ）；　７．３２　（Ｉｔ（、ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）
；　７．０５（ＬＨ，ｄ、　ｄ、　　Ｊ＝２．９Ｈｚ）
；　４．２２　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ）：１．３０
　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７８Ｚ）（以下余白） 発＊　（ｆｉｔ　」− ン（Ｉ［−１） 一６２＝ 第１工程 ２−アミノピリジン２０ｇ（０，２１ｍｏ　ｌ）とトリ
エチルアミン２６．９ｇ（０，２６ｍｏｌ）を乾燥塩化
メチレン３００ｍ１に溶かし、氷水冷却下に、ピバロイ
ルクロライド２８．２　ｇ　（０，２３ｍｏｌ）を乾燥
塩化メチレン４０ｍ１に溶かして滴下したのち、室温に
戻して、２５時間攪拌する。反応混合物を水４００ｍ１
に投入し、有機層を分け、５％ＮａＨＣＯ、水で洗浄後
、水洗、乾燥（ＮａｚＳＯｔ　）　シ、減圧下にて濃縮
、乾固し、４３２ｇの粗生成物主を得る。生成した粗生
成物主をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチルで溶出して、化合物主を２３．３　ｇ　（収
率：６１５％）得る。

融点＋６７−６９°Ｃ（無色柱状結晶、ｎ−ヘキサンよ
り再結晶） 第２工程 上記で得られた化合物２２．０３（ｌ１ｍｍ。

ｌ）を乾燥テトラヒドロフラン３０ｍ１に溶かし、−６
０〜−６５°Ｃに冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ｎ　
−ＢｕＬｉ）　（１，６Ｍ−ｎ−ヘキサン溶液）１８ｍ
１をシリンジで滴下する。その後、冷却浴を氷水に替え
て、３時間攪拌したのち、再び、−６０〜−６５℃に冷
却し、硫黄０．４　ｇを固形のまま加え、１時間同温度
で攪拌する。次いで、氷水冷却下にて、許らに３０分間
攪拌する。減圧下に反応混合物を乾固し、残渣を１５０
ｍ１の水に溶かした後、酢酸にて酸性（ｐＨ４〜５）と
し、酢酸エチルにて抽出する。有機層を乾燥（Ｎａ、ｓ
ｏ、　）後、減圧下にて溶媒を留去する。得られた固体
をエチルエーテルで洗浄して、化合物３１．４８ｇ（収
率：６２７％）を得る。

融点：１６４−１６９℃　（クロロホルム−ｎ−ヘキサ
ンより再結晶、黄色柱状結晶） 元素分析（Ｃ，。Ｈ，、Ｎ、Ｏ５として）計算値（％）
　：　　ｃ、　５７．ｕ；　Ｈ，６，７１；　Ｎ、　１
３．３２；Ｓ、　　１５．２５ 実測値（％）　：　　Ｃ，５７，０１；　）ｌ、　６．
７０；　Ｎ、　１３．１６；Ｓ、　　１５．１８ 第３工程 四酢酸鉛Ｐｂ（ＯＡｃ）＋３．９　ｇ　（８，８ｍｍｏ
　Ｉ　）を塩化メチレン６０ｍ１に溶かした溶液に、室
温にて上記で得られた化合物＾３．Ｏｇ　（ｉ　４ｍｍ
ｏ　１）を塩化メチレン３５ｍ１に溶かして、滴下して
、３０分間室温で攪拌する。得られた懸濁液を濾過し、
沈殿物を濾別して、塩化メチレンで洗浄する。母液を合
して、５％ＮａＨＣＯ、水、水の順で洗浄後有機層を乾
燥□ＪａｔＳＯ４）する。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた固体を酢酸エチルで洗浄して、化合物工を白色固体
として２．７８３ｇ（収率：９３２％）得る。

第４工程 上記で得られた化合物４０．２　ｇ　（０，５’＋ｍ’
ｍ。

１）を６　Ｎ　−ＨＣｌ４　ｍｌに溶かし、還流下に２
時間加熱する。反応液を氷水で冷却して、濃アンモニア
水で塩基性（ｐＨ１１）とし、酢酸エチルで抽出する。

有機層を乾燥（、Ｎａ２５Ｏｔ）後、減圧下に溶媒を留
去し、得られた固体をエチルニーチッソ洗浄して、黄色
柱状結晶として化合物五を５　、り　ｍｇ　（収率：４
６％）得る。

融点：１５８−１６０°Ｃ（分解） 元素分析（ｃｌｏｌｊｌ　ｏＮｔｓ２として）計算値（
％）　：　　Ｃ，４７，９７：　Ｈ，４，０３；　Ｎ、
’　２２．３８；Ｓ、　　２５．６２ 実／ｊ！ｌｌ値（％）　；Ｃ，４８，１２；　Ｈ，３，
９８：Ｎ：　２２’、０８；Ｓ、２５．５４゛ 第５工程 上記で得られた化合物５０．１　ｇ　（０，４ｍｍ。

＋）とエトキンメチレンマロン酸ジエチル０．２４ｇ（
１，１ｍｍｏｌ）の混合物を油浴上１００＝１１０°Ｃ
にて３時間加熱攪拌する。室温に戻した後に、ｎ−ヘキ
サンを加えて結晶化し、化合物ｌを０．１４８ｇ（収率
：６２７％）得る。

融点：１１９−１２１℃（クロロホルム−エチルエーテ
ルより再結晶、淡黄色燐片状結晶）元素分析（Ｃ３ｓＨ
ｓｃＮｔＯｓＳｚ　１１１５Ｅｔ、Ｏとして）計算値（
％：）：　　Ｃ，５３，１６；Ｈ，５，３３；　、Ｎ、
　９．２５：Ｓ、　１０．５９ 実情Ｊ値（％）　：　　ｃ、　５２．９７：　Ｈ，５，
１５；　Ｎ、　９．２５；Ｓ、　１０．４４ 第６エ程 上記で得られた化合物見０．０９ｇ（０，１５ｍｍｏｌ
）をダウサムＡ４ｍ１に溶かし、５分間加熱還流する。

室温に戻したのち、ｎ−ヘキサンで調整した約５ｇのシ
リカゲルカラムに充填し、ｎ−ヘキサンにて、ダウサム
Ａを溶出除去したのち、酢酸エチルで溶出して、化合物
７　０．０５１　ｇ（収率：６７１％）を得る。

融点：２６２−２６４℃（分解）　　　　゛（クロロホ
ルム−ｎ−ヘキサンより再結晶）元素分析（Ｃ，、ＩＨ
，、Ｏ，ＮＳとして）計算値（％）　：　　Ｃ，５８，
０５；　Ｈ，４，０６：　Ｎ、　５．６４；Ｓ、　１２
．９１ 実測値（％）　：　　Ｃ，５７，８９；　Ｈ，４，１５
；　Ｎ、　５．６０；Ｓ、　１２．７３ 第７エ程 上記で得られた化合物７１．０　ｇ　（２ｍｍｏ　１）
をクロロホルム３０ｍ１に溶かし、ｎ　　ＢｕｓＰ　０
４１ｇ（２ｍｍｏｌ）、ＨａＯｌｍｌを加えて、１時間
攪拌下に加熱還流する。室温に戻したのち、５％ＮａＨ
ＣＯｓで抽出する。水層をクロロホルムで洗浄後、濃Ｈ
ＣＩで酸性（ｐＨ２）にし、析出する結晶をクロロホル
ムで抽出する。有機層を乾燥後（Ｎａ、５Ｏ＝）、減圧
下に溶媒を留去し、得られた結晶を少量の酢酸エチルで
洗浄して、目的化合物（■−１）０．５４ｇ（収率：５
３８％）を得る。

融点：１５１−１５２°Ｃ（酢酸エチル再結晶）元素分
析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓとして）計算値（％）　：
　　Ｃ，５２，７９；　Ｈ，ａ、ｏｇ；　Ｎ、　１１．
１９フＳ、　１２．８１ 実７１１１１イ１１１（％）：Ｃ，５２，８８＋Ｈ，３
，９７：Ｎ、１１．２．！；Ｓ、　　１２　６６ 参考例２ Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン（ＶＩ−１）第１
工程 ２−アミノ−３−ヒドロキンピリンン６７ｇ（０，６１
ｍｏ　ｌ　）を乾燥ジメチルホルムアミド２００　ｍ１
ニｕｍ　シ、工１−キノメチレンマロノニトリル７３．
１　ｇ　（０，６ｍｏ　ｌ　）を加え、油浴上１１０°
Ｃにて３時間加熱攪拌する。反応混合物を氷水１２１！
に投入し、析出する結晶を濾取する。得られた結晶を少
量のメタノールで洗浄、乾燥して、暗黒色の結晶として
、化合物上世を９５．７ｇ（８４％）得る。

第２工程 上記で得られた化合物１準４５．２５ｇ（２４０ｍｍｏ
ｌ）を濃ＨＣ１１００ｍｌとエタノール５゜Ｏｍｌに懸
濁し、６０時間室温で攪拌する。沈殿物を濾取し、少量
のエタノールで洗浄乾燥して４９．３ｇ（９１２％）の
塩酸塩よＪを得る。

第３工程 上記で得られた塩酸塩上↓４８．３　ｇ　（０，２１ｍ
ｏｌ）を水５００ｍ１に懸濁し、油浴上１時間攪拌下に
加熱還７Ｍする。室温に戻し、沈殿物を濾別　　　　　
　　−し、濾液を酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥
後、減圧下に溶媒を留去し、ケトン体（ＶＩ−１）１４
．２８ｇ（３５，３％）を得る。

（以下余白） 参考例３ Ｈ−キノリレン−４−オン（ＩＩ−３，）第１工程 ３−ヒドロキシ−２−メチルピリノン５４７ｇのテ１−
ラヒドロフラン２１８ｍ１溶液に、ｎ−ブチルリチウム
の１６モルｎ−ヘキザン’１ＩＪｒ＆６９ｍ１を一３０
°Ｃに冷却しながら滴下する。生成する暗赤色溶液の温
度を常温まで上昇させて、１時間攪拌する。−７０°Ｃ
に冷却後、エトキシメチレンマロン酸ンエチル１１．９
２ｇのテトラヒドロフラン１２ｍ１溶液を３０分間かけ
て加える。その後、０°Ｃに戻し３０分間攪拌する。酢
酸１０ｍ１を加え、溶媒を濃縮する。残渣を酢酸エチル
に溶解して、１０％ＮａＨＣＯｓ、水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄する。ＮａｚＳＯｔで乾燥後、溶
媒を留去して３−エトキシ−２−エトキシカルボニル−
４−［２−（３−ヒドロキンピリジル）］酪酸エチル１
７．２　ｇを油状物として得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）Ｓ： ８．０６　（ＬＨ，ｄ、　ｄ、　Ｊ−１，５，４Ｈｚ）
；　７．２７−６．９９　＜２８＞；４５１〜４．０５
　（５）１）；　３．７８〜３．４１　（３Ｈ）；　３
．２６　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝５Ｈｚ）；　　１．２７　　（２ｘ３Ｈ，ｔ、　　
Ｊ＝７Ｈｚ）；　　ｔ、ｔ３　（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ） 第２工程 ３−エトキン−２−工１ヘキンカルボニル−４−［２−
（３−ヒドロキンピリジル）］酪酸エテル１７２ｇとジ
フェニルエーテル１００ｍ１の混合物を５分間還流する
。反応混合物を常温に冷却し、シリカゲル１７０ｇをイ
吏用してカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサ
ン、次いで塩化メグジンとメタノールの混合液（９３：
　７ｖ／ｖ）で溶出して得られる粗製物を酢酸エチルか
ら再結晶して、３−工１〜キノカルボニル−９−ヒドロ
キノ−４Ｈ−キノリレン−４−オン７４．７４　ｇ　（
収率：６３９％）を得る。

融点＋２３６−２３８℃（分解） 元素分析（Ｃ，ＩＨＩ　ｌＮＯ４として）計算値（％）
　：　　Ｃ，６１，８０；　Ｈ，４，７５；　Ｎ、　６
．０１；実験値（％）　：　　Ｃ，６１，７４；　Ｈ，
４，７８；　Ｎ、　５．８９；Ｉ　ＲＣＮｕｊｏｌ）　
＋　３２２０　（ｂｒ）、　１７２２．１６４２．１６
２１゜１５８７、１５１２　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＣＤ、ＯＤ　、９　：　ｌｖ／ｖ
）８：８．９０　（１）１．　ｄ、　ｄ、　、Ｃ２，５
Ｈｚ）：　８．３２．７．１２　（それぞれＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝９Ｈｚ）；　７．０５　（２ＸＩＨ，ｍ）；　４
．３８２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）；　　３．４２　　
（１［、ｂｒ）；　　１．４１　　（３Ｈ，ｔ。

、Ｃ７Ｈｚ） 第３工程 ３−エトキンカルボニル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−キノ
リジン−４−オン７．４７４　ｇ、ジメチルチオカルバ
モイルクロライド エチルアミン４．８　９　７　ｇおよび４−ジメチルア
ミノピリジン３９４ｍｇのアセトン２３０ｍｌ中温合物
を、室温で２０時間攪拌する。反応混合物を濾過して離
溶物を除き、濾液を濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解
して、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。

硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲル６０ｇを使用してカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチルで溶出して得られる粗製物を酢酸エチル
から再結晶して、３−エトキシカルボニル−９−ジメチ
ルチオカルバモイルオキジ−４Ｈ−キノリジン−４−オ
ン６、４　８　３　ｇ　（収率．６　３．２％）を得る
。

融点：１８６−１８８°Ｃ 元素分析（　Ｃ１．ｌＨｌ　６ＮＩＯ４Ｓとして）計算
値（％）、：　　Ｃ．　５６．２４；　Ｈ．　５．０３
：　Ｎ．　８．７４；Ｓ．　１０．０１ 実験値（％）　：　　Ｃ．　５５．７７；　Ｈ．　５．
０４；Ｎ．　８．６３；Ｓ．　９．７８ Ｉ　Ｒ　（　Ｎｕｊｏｌ）　：　１７３７．　１６６６
、　１６３２．、　１５８７　ｃｍ−’ＮＭＲ（　ＣＤ
Ｃ．ｌ，）８　： ９、３０，　７．３２，　７．１７　（それぞれＬＨ，
　ｍ＞；　８．３８。

６６０（それぞれ１）１．　ｄ．　Ｊ＝９Ｈｚ）、４．
３９　＜２Ｈ，　ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）；　３．５０，　３．４８　（それぞれ３
Ｈ．　ｓｋ；１．４０（３）１，ｔ．　Ｊ−７Ｈｚ） 第４工程 ３−エトキシカルボニル− ルハモイル才キシ−４Ｈ−キノリシン−４−才と６、４
　８　３　ｇとジフェニルエーテル３６ｍ１．の混合物
を１０分間還流する。反応混合物を常温に冷却し、シリ
カゲル５０ｇをイ吏用してカラムクロマトグラフィーに
付し、ｎ−ヘキサン、次いで塩化メチレンとメタノール
の混合ｆ１１．ｃ　９　７　：　３ｖ／ｖ）で溶出して
得られる粗製物を酢酸エチルから再結晶して、３−エト
キ／カルボニル−９−ンメチル力ルバモイルチオー４Ｈ
−キノリンン−４−オン５、ｓ４７ｇ（収率；９０２％
）を得る。

融点：１１９−１２１℃ 元素分析（Ｃ，５Ｈ、、Ｎ、Ｏ，Ｓとして）計算値（％
）・　Ｃ，５６，２４；　Ｈ，５，０３；　Ｎ、　８．
７４＋５、１０．０１ 実験値ぐ％）　：　　Ｃ，５６，２４；　Ｈ，５，０４
：　Ｎ、　８６９；Ｓ、　９．８６ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、）　：　１７４６．１６８４．１
６１５．１５７４．１５３６ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）、５’： ９．４７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ）；　８．４４　
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ）；７．８７　（ＩＨ，ｄ、
　ｄ、　Ｊ−１，５，７Ｈｚ）；　ｃａ、７．１５　（
２Ｈ，ｍ）４．４１　（２Ｈ，ｑ、　、Ｊ−７Ｈｚ）；
　３．１１　（２Ｘ３Ｈ，ｂｒ、　ｓ）＋１、．３８　
（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ）第５工程 水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁液）０３９５ｇを無
水テトラヒドロフラン２０ｍ１に懸濁し、水冷トに攪刊
ゝしながら、ｎ−ブしＴビルメルカプノノン０．８２ｍ
１を加え、３０分間攪拌した後、３−工トキノカルボニ
ル− イルチ才−４Ｈ−キノリンン−４−オフ２　６３４色の
テトラヒドロフラン４０ｍ１溶液を加え、室温で１５時
間攪拌する。反応混合物に次亜塩素酸ナトリウム水溶液
８ｍｌを加λた後、塩化メチレ〉・で抽出する。有機層
を水洗し、硫酸す［・リウムで乾燥して溶媒を留去する
。残渣をノリカッ１ル３０ｇを使用してカラムクロマト
グラフィーにイ」シ、塩化メチレンとメタノールの混合
液（９・１．ｖ／ｖ）で溶出して得られる粗製物を酢酸
Ｊーチルから再結晶シで、３−工）キ／カルボニル−９
−メルカプＩ・−４Ｈ−キノリノン−４−オン１　、　
１．　５　３　ｇ　（収率・５６　３％）を得る。

融点＋　１．　１　］、　−　１　１．　３°Ｃ元素分
析（　Ｃ，　、Ｈ．　、ＮＯ，Ｓ・１／ＩＯＨ，Ｏ　）
５」算値（％）　：　　Ｃ．　５７　４０：　Ｈ．　４
　ｓｏ；　Ｎ．　５．５８；Ｓ．　１２．７７ 実験値（％）・　Ｃ．　５７．２４；　ｏ．　４．３８
：　Ｎ．　５．５８；Ｓ．　　１２．４９ Ｉ　Ｒ　（　Ｎ　ｕ　ｊ　　ｏ　　ｌ　　）　　：　３
０６８．　　２５４８．　　１７３３．　　１６５１。

１６４２、　　１６］．７．　　１５７５。

１５３１　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ，）、５’　： ９、２５　（ＬＨ．　ｄ．　Ｊ＝８Ｈｚ）：　８．４１
　　（ＬＨ．　　ｄ．　Ｊ＝９Ｈｚ）ニア、６７　（Ｉ
Ｈ，　ｄ．　ｄ．　Ｊ＝１．７Ｈｚ）；　７．０１　（
ＬＨ．’　ｍ）；　６．８８（ＩＨ．　　ｄ．　　Ｊ＝
９Ｈｚ）；　　４．３９　　（２Ｈ．　　ｑ．　　、Ｔ
＝７Ｈｚ）；　　３．７７（ＬＨ．　　ｂｒ）；　　１
．４０　（３Ｈ．　　ｔ，　　Ｊ＝７Ｈｚ＞参考例４ 一オキソーピラジノ［１．２−ａ］ピリミジン０　　　
　　　　　　　　　　　（ＶＩ−２ン（１）２−アミノ
ヒドロキソビラノン１　６４５乙をＥＭＭ７．　７　３
　６　ｇと共に１１０°Ｃで２時間加熱攪拌憚る。反応
混合物を塩化メチレン−メク，ノール（　９　：　ｌｖ
／ｖ）の混液に溶かし、ンリカゲル５０ｇを使用し千カ
ラムクロマトグラフィーに（＝ｔ　ｌ。

て、溶出分を塩化メｆ　＋ーンーエタノールから再結晶
してＮ−（３−ヒドロキンビラジン−２ーイル）アミノ
メチレンマロン酸／エチル３．１８７ｇ（収率ニア６　
５％）を得る。

元素分析（　Ｃ＋　ｉＨ＋’ｉＮ３０ｉ　トシ”Ｃ　）
５」算値（χ）　：　Ｃ．　５’ｌ：２４＋　）１．　
５．３８；　Ｎ．　］、４．９４実験値（Ｘ）　：　Ｃ
．　５１．００；　Ｈ．　５．３７＋　Ｎ．　１４．９
０Ｉ　Ｒ　（　Ｎ　ｕ　ｊ　ｏ　］　）　：　３２３２
．　３０８８．　１６９５．　１’６６８。

１６５６、　１６２０．　１５９３。

１５５３　ｃｍ−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ’ｌ　、−’ｃ　Ｄ’．Ｃ
Ｄ）δ：８、９２　（ＩＨ．　ｓ）；　７．１４．　６
．９６　（それぞれＩＨ．　ｄ。

Ｊ＝４Ｈｚ）＋　４．３５．４．２７　（それぞれ　２
Ｈ．　ｑ．　Ｊ−７Ｈｚ）；３、６８　（２Ｈ．　’ｂ
ｒ．　ｓ．　−ＮＨ．　−ＯＨ）；　］、、］３．　　
１．’３３　（それぞれ３Ｈ，　ｔ．　Ｊ＝７Ｈｚ） （２）上記で得られたＮ−（３−ヒドロキシピラジン−
２−イル）アミノメチレンマロン酸ジエチル３．７３８
　ｇとダウサムＡ７０ｍｌの混合物を１０分間還流する
。反応混合物を常温に冷却し、ｎ−ヘキサン２００ｍ１
を加えて析出する結晶を濾取し、乾燥して目的化合物（
Ｖｌ−２）３．ＯＯ’ｇ（収率、９６．２％）を得る。

融点＝３００℃で溶融せず。

元素分析（Ｃ，。Ｈ，Ｎ、Ｏ，として）計算値（に）　
：　Ｃ，５１，０７：　Ｈ，３８６ｉ　Ｎ、　１７８７
実験値（％）　：　Ｃ，５１，０７；　）１．３．’７
８；　Ｎ；’　１７．８８Ｉ　Ｒ（Ｎ　ｕ　ｊ　ｏ　Ｉ
　）　：　３１２８　（ｓｈ）、　３０５６　（ｓｈ）
。

１７２３、１６９１．１６５７．１５７９．１５０５　
ｃｍ−’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＦ、Ｃ００Ｈ）　Ｅ　：　９．
１５　（ＩＨ，ｓ）；　８．１０゜７７１（それぞれＬ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）；　４．６０　（２Ｈ７ｑ。

Ｊｊ７Ｈｚ）；　１．５１　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ
＞（１）３−エトキシカルボニル−９−ヒドロキシ−４
Ｈ−４−オキソ−ピラジノ［１，２−ａ］ビリミ、ン（
Ｖｌ−２）２．４０ｇをＨＭＰＡ８０ｍｌに懸濁させて
、６０％ＮａＨ油状懸濁物８１７ｍｇと７メチルカルハ
モイルクロライド 加え、室温１６時間攪拌する。反応混合物に水２００ｍ
ｌを加えると結晶が析出する。これを濾過して、析出物
質を塩化メチレン−メタノール（９：ｌｖ／ｖ）の混液
に溶解する。難溶性原料■−２、８　７　７ｍｇ（　３
　６．５％）を濾去する。濾液を濃縮し、残渣をシリカ
ゲル２０ｇを使用してカラムクロマトグラフィーに付す
。初めの溶出分を塩化メチレン−酢酸エチルから再結晶
して、３−エトキシカルボニル−９−ンメチルチオカル
ハモイルオキシ−４Ｈ−４−オキソ−ピラジノ［１，２
−ａ］ピリミンノン．０２９ｇ（収率：３１　３％）を
得る。

融点：１６４−１６６℃ 元素分析（　Ｃ＋　ｓＨ＋　ＩＮ４０１Ｓとして）計算
値（に）　　：　Ｃ．　４８．４４；　Ｈ．　４．３８
；　Ｎ．　１７．３８；Ｓ，　　９．９５ 実験値（Ｘ）　　：　Ｃ．　４ｇ．４４；　Ｈ．　４ｔ
’３０；Ｌ＋　１７２７；Ｓ，　　９．９９ Ｉ　Ｒ　（Ｎｕｊｏｌ）　：　３１３６，　１７５５．
　１６７７、　１６１７．　１５６９１５０７。Ｉ，、
−１ ＮＭ　Ｒ　（ＣＤＣ１．）　６　： ９、０８　（ＩＨ．　ｓ）；　８．８６．　８．０７　
（それぞれＬＨ，　ｄ。

、Ｃ５）１ｚ）；　４．４３　（２Ｈ．　ｑ，　、Ｃ７
Ｈｚ）；　３．５０．　３．４７　（それぞれ３Ｈ．　
ｓ）；　１．３９　（３Ｈ．　ｔ．　Ｊ−７Ｈｚ）（２
）（１）で得られた化合物９２９ｍｇとダウサムＡＩＯ
ｍ１の混合物を１０分間還流する。反応混合物を常温に
冷却して、シリカゲル２　０．ｇを使用してカラムクロ
マトグラフィーに付し、ｎ−ヘキ。

サン、次いで塩化メチレンーメタイール（１９：ｌｖ／
ｖ）の混液て溶出して得られる粗製物８４５ｍｇを酢酸
エチルから再結晶して得られる９−ビス（３−エトキシ
カルボニル−４Ｈ−４−オキソ−ピラジノ［１．２−ａ
］ピリミジン）スルフィド１８５ｍｇ（収率：２７．４
％，融点：２５５〜２５８°Ｃ）を除去する。その再結
晶母液７６３ｍｇを再びシリカゲル２０ｇを使用して、
カラムクロマトグラフィーに付す。最初にｎ−ヘキサン
−酢酸」、チル（　１　：　ｌｖ／ｖ）の混液による溶
出分を酢酸、ｌ−ブルーｎ−ヘキサンから再結晶して、
３−エトキ〉カルボニル−９−ジメチルアミノ−４−オ
キソ−４Ｈ−ピラジノ［１．２−ａ］ピリミンン２１２
ｍｇを得る。次に、酢酸エチルで溶出して、標題化合物
（Ｉｄ’−１）２６６ｍｇ（収率・２８　６％）を得る
。融点　１２５−１２８℃ （酢酸エチル−ｎ−ヘギザン） 元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓと（７て）ｈ’ｌ’
３ヌｆイ的（に）：Ｃ，４８，４４＋８．４．３８＋Ｎ
、１７．３８：５、　９．９５ 実験値（に）　：　Ｃ，４８，５５＋旧４．２６；　Ｎ
、　１７．１＋１５、９．５８ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１７６２．１７３９．１６
８２．１６００゜１５５３　ｃｍ−’ ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣ１’、）　８　： ９．１．２　（１，Ｈ，Ｓ）；　８．８７．８．３］、
　（それぞれｉｌｌ　ｄ。

Ｊ−５Ｈｚ）：　４．４４　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ
）；　３１８　（２ｘ３Ｈ，ｂｒｓ）＋　１．４０　（
３Ｈ，ｔ、　ＪニアＨｚ）（以下余白） 梨Ｊ町例 ３−１トキン力ルホニル−９−（４−モルホリノチオ）
−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ビリミンノ
ンＩａ−１）、、、、、、２５■乳糖　　　　　　　　
　　　、、、、、１００■小麦粉でんぷん　　　　　　
、、、、、、１５■セシチン　　　　　　　　　、、、
、、、、５■スグアリン酸マダイ、ンウム　、、、、、
、、５■計　　１５０■ 以」二を充填してカプセル剤とする。

実験例１（ストレス性潰瘍に対する作用）試験方法 ２４時間絶食したＳＤ系雄性ラうト（体重：２６０〜２
９０ｇ）を金網拘束ストレス性潰瘍に入れ、２３°Ｃの
水中に胸８３まで浸漬した。７時間後に動物を殺し、胃
を摘出、切開し、腺背部に発生した潰瘍の長さの総和を
求め、対照群と比較して潰瘍発４１抑制率をａ、出した
。被験化合物は５％アラビア−Ｊｌ、　懸Ａ液とし−〔
、ストレス負荷の３０分＝８６− 前に経口投与した。

被験化合物 実施例番号で表示した化合物は当該実施例で得られる化
合物を意味し、これを被験化合物として使用した。

対照薬としてはシメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ　）
　ヲ用いた。

（以下余白） 上記の結果から、本発明化合物（Ｉ）は、対照薬と比較
して、約１０倍相当の抗潰瘍活性を有することか判明し
た。また、本発明化合物（実施例７．１４および１７の
化合物）についてマウス腹腔内投与における急性毒性試
験（ｎ＝５〜６）を行なった結果、投与量５００　ｍｇ
／ｋｇにおいても死亡例は全く認められなかった。また
、本発明化合物（Ｉ）は各種実験潰瘍において顕著な効
果を示し、次の特徴を有する。

１、酸分泌抑制作用と分離した純粋に防御型の抗潰瘍剤
である。

２、公知物質より経口投与で優れた抗潰瘍活性を有する
。

従って、本発明化合物は消化器系潰瘍の予防、治療に有
効である。

特許出願人　　塩野義製薬株式会社

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ同一または異な
   って水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、シアノ、テトラゾ
   リル、カルボキシまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルオキシ
   カルボニル；ＸおよびＺはそれぞれ同一または異なって
   ＣＨまたはＮ；ＹはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、−Ｃ
   Ｈ＿２ＳＡｒ、−Ｓ−Ｓ−Ａｒ、−ＳＣＯＲ＾３、−Ｓ
   ＣＨ＿２Ｒ＾３または−ＳＣ（＝ＮＯＨ）Ａｒ（Ａｒは
   置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい
   チエニルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルオキシカルボニ
   ル；Ｒ＾３は▲数式、化学式、表等があります▼または
   −ＮＲ＾６Ｒ＾７、 （式中、Ｒ＾４およびＲ＾５はＰ、ＱおよびＷ上のいず
   れに結合してもよく、それぞれ同一または異なって水素
   、置換されていてもよいアルキルもしくは置換されてい
   てもよいフェニルを表わすかまたはＲ＾４とＲ＾５が一
   緒になって縮合ベンゼン環を形成してもよい；Ｐおよび
   Ｑはそれぞれ同一または異なってＣ＿１〜Ｃ＿４アルキ
   レン；Ｗは単結合または−Ｏ−、−Ｓ−または置換され
   ていてもよい−ＮＨ−；Ｒ＾６およびＲ＾７はそれぞれ
   同一または異なってＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表わす。 ））；ただし、Ｙが−ＳＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７のとき、Ｒ
   ＾１は水素、Ｒ＾２はテトラゾリルまたはシアノとする
   。］ で示される化合物またはその塩。
2. （２）請求項１記載の化合物を有効成分として含有する
   抗潰瘍剤。