JPH01308280A - ２位にカルボニル置換基を有するイミダゾ［４，５―ｃ］キノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は２位にカルボニル置換基を有するイミダゾ［４
，５−ｃ］キノリン誘導体に関する。

従来の技術 イミダゾ［４，５”ｃ］キノリン誘導体に関する化合物
としては、Ａｂｂａｓｉら、Ｍｏｎａｔｓｈ、　Ｃｈｅ
ｍ、。

１す、、　９６３　（１９８０）には３−ヒドロキシ−
２−ヒトロキンメチルー８−メトギンー９−二）・ロー
４−スチリル−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
誘導体等がそれぞれ、生理活性物質の合成中間体として
開示されている。また、ヨーロッパ特許第１．４５．３
’４０号には２−ヒドロキシアルキル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ：］キノリン類が気管支拡張剤または抗ウ
ィルス剤として開示されている。

発明が解決しようとする課題 上記の基本骨格を有する化合物群について、様々な研究
がなされてきたか、向精神活性を有するものは無かった
。

本発明者らは、いくつかのイミダゾ［４，５−〇］キノ
リン誘導体が向精神薬としての有用性を保持しているこ
とに着目し、時打出願をした（特開昭６３−９９０６９
　）が、２位に置換されたカルボニル基を持つことを特
徴にした本発明化合物が特に、ヘンソンアゼビンレセブ
ターを介してすぐれた向精神作用を有していることを発
見し、本発明に至った。これら化合物は、うつ、痙牽、
不安、健忘症、老人性痴呆症または脳機能不調なとの治
療に＝３＝ 有用であると思われる。

本発明は一般式； （式中、Ｒは水素、水酸基、それぞれ置換していてもよ
いアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキン
、フェノキシ、アミン、フェニルまたは５員もしくは６
員のへテロ環基、Ｑは水素、アルキル、ヘンシル、ヘン
スヒドリル、トリチル、アシル、アルキルスルホニルま
たはアリールスルボニル、Ｒ１およびＲ′は水素、アル
キル、アルコキンまたはハロゲンをそれぞれ表わし、Ｑ
は１．３または５位の窒素原子上に存在し、点線は環上
の３個の２重結合の組合わせを示しており、２（３）、
３　ａ（９ｂ）、４（５）位、１（９ｂ）、２（３）、
３ａ（４）位；または１（２）、３ａ（９ｂ）、４（５
）位に存在することを意味する。）で示される化合物ま
たはその塩およびこれを有効成分として含有する向精神
薬に関する。

上記定義で用いる用語について説明すると、Ｒで示きれ
るアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ
、フェノキン、アミン、フェニルまたは５員もしくは６
員のへテロ環基上に存在しうる置換基としては、トリフ
ルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキン、
フェノキシ、フェニル、ハロゲンなとが例示され、これ
らの置換基は１または２個存在してもよい。

アルキルとしては、直鎖または分岐のアルキルを意味し
、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、５ｅＣ−ブチル、ペンチル、７、オペンチル
なとが例示される。

アルコキシとしては、メトキン、エトキシ、プロポキン
、イソプロポキン、ブトキン、ペンチルオキシなと、ア
ルキルチオとしては、メチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、ブチルチオ、イツブチルチオ、ネオペンチルチ
オなどがイ列示される。

シクロアルキルとしては、ンクロブロピル、ンクロブチ
ル、シクロペンデル、シクロへキシル、レクロヘブチル
なとが例示きれる。

アルケニルとしては、ビニル、１−プロペニル、２−プ
ロペニル、１−インブテニル、ブテニル、インペンテニ
ル、ペンテニルなどが挙げられる。

ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げ
られる。

５員または６員のへテロ環基としては、インオキサアシ
ル、インチアアシル、ビラアシル、オキ→ノ°フリル、
チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサシ
アアシル、チエニル、フリル、ピリジルなとが挙げられ
る。

本発明化合物（１）は、下記の４つのルートから合成さ
れ得る。

（以下余白） ルートＡ （式中、Ｒ，Ｒ，’およびＲ２は前記と同意義を有し、
Ｑｌは水素またはアルキル：Ｑ２はアルキル、ベンジ４
．ベンズヒドリルまたはトリチルを表わす。） 第一工程 目的物の２−カルボニル体（Ｉａ、）は、原料物質（Ｉ
ｆ）に、ｎ−ブチルリチウム、５ｅｃ−ブチルリチウム
、ｔ−ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどのリ
チウム系塩基の存在下でアシル化剤またはカルバモイル
化剤を反応させることにより得られる。本反応は低温（
約〜５０〜約−８０’ｃ　）で行えばよく、一般には適
当な溶媒中、所望のアシル基あるいはカルバモイル基に
相当するアシル化剤あるいはカルバモイル化剤を使用す
る。

溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１．２−ジメ
トキシエタンなどのエーテル系溶媒が挙げられる。

アシル化剤としては、酸ハライド、カルボン酸エステル
、酸無水物、混合酸無水物などを用いればよい。

カルバモイル化剤としては、ジメチルカルバモイルハラ
イド、イソンアン酸アルキル、イソシアン酸フェニルな
とのイソシアン酸エステル類を用いればよい。

第二工程 １．３または５位に置換基を有するイミダゾ［４，５−
ｃ］キノリン（Ｉ［）は、原料物質（■）を適当な溶媒
を用い、塩基の存在下、適当なアルキル化剤と数時間反
応させることにより得られる。

アルキル化剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルの
ようなハロゲン化アルキル、ペンシルクロライドのよう
なヘンシルハライド、ヘンズヒドリルプロマイド、トリ
チルクロライドなど１が挙げられる。

トリチルなとの比較的嵩高い置換基は主として３位に入
ることが多いが、メチル、エチルなどの比較的嵩が低い
アルキルを置換基とするときは、３位のほか、１位また
は５位に置換基が入った化合物の混合物として得られる
こともある。

溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
エーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどが挙
げられる。

塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ナトリウ
ムエチラート、水素化ナトリウムなどが挙げられる。

反応は、約０〜約５０℃、より好ましくは室温で５〜３
０時間ぐらい実施すれば終了する。

第三工程 目的化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉ［）を上記の第一工
程と同様に、アシル化またはカルバモイル化反応に付す
ことにより得られる。

第四工程 上記の２−カルボニル体（Ｉｂ）の脱アルキル化反応は
、約Ｏ〜約５０°Ｃの？２ｉ度で、より好ましくは、室
温付近の温度で適当な試薬と反応させれば、目的化合物
（Ｉｃ）が得られる。脱アルキル化のために使用される
試薬としては、トリフルオ（以下余白） ロＶ￥１′酸、Ｈつ化水素、三臭化ホウ素なとが挙げら
れる。

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＱ’は前記と同意義を有する
。） （以下余白） 第二≦ｎ程 ４−アミノ−３−ホルミルアミノキノリン体（ＩＶ）は
、３，４−ンアミノキノリン体（Ｖ）にキ酸を加えて数
時間加熱して得られる。反応は約８０〜約１１０℃で１
〜３時間実施すれはよい。

たたし、ＱｌがＨでない場合は、この反応で直接化合物
（］Ｔ）が得られることがある。

第二工程 １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン体（■）１才、
上記で得られた化合物（ＩＶ）を適当な溶媒中、数時間
加熱還流することにより得られる。

溶媒としては、高沸点の溶媒例えは、エチレングリコー
ルなどのアルコール系溶媒やジグライムなとのエーテル
系溶媒が挙げられる。

反応は約１００〜約２００°Ｃで１〜５時間実施すれは
よい。

（以下余白） ルーｈ　Ｂ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＱ’は前記と同意義を有し、
Ｙはアルキル、ンクロアルキルまたはアリールを表わす
。） 第一工程 ４−アミノ−３−置換アセトアミドキノリン体（ＶＴ）
は、化合物（Ｖ）に適当な溶媒中、置換されたアセチル
ハライドを反応させて得られる。

溶媒としては、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、クロロポルムまたはそ
れらの混合物が挙げられる。

反応は約−５０〜約５℃、より好ましくは、約−１０〜
約００Ｃで０．５〜５時間実施すれは終了する。

第二工程 ２−置換メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリ
ン体（■）は、上記で得られたアミド体（Ｖｌ）を適当
な溶媒中、数分間加熱還流することにより得られる。

溶媒としては、高沸点の溶媒がよく、エチレングリコー
ルなとのアルコール系溶媒やジグライムなどのエーテル
系溶媒があげられる。

反応は約１００〜約２００”Ｃで１０〜４０分間実施す
れはよい。

第三工程 目的化合物（、Ｉｄ）は、上記で得られた化合物（■）
を適、当な溶媒中、酸化剤を加えて数時間加熱して得ら
れる。

溶媒としては、水、ジオキサン、１，２−ジメトキシエ
タン、アセトン、ヘンゼンなどが挙げられる。

酸化剤としては、二酸化セレン、二酸化マンガン、無水
クロム酸、過マンガン酸カリウムなとが挙げられる。

反応は約６０〜約９０°Ｃで１〜３時間実施すれば終了
する。

ルートＣ （Ｒ＝ＯＲ”のとき） （■）　　　　　　− （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＱｌは前記と同意義を有し、
Ｒ３はアルキルまたはアリールを表わす。）第一工程 ４−アミノ−３−（トリクロロアセチミドイルアミン）
キノリン体（■）は、化合物（Ｖ）を適当な溶媒中、メ
チルトリクロロアセチミデートを力ａえ、室温下に数時
間攪拌することによって得られる。。

溶媒としては、酢＃カ好ましい。

反応は約０〜約５０℃、より好ましくは室温で、１〜５
時間実施すれはよい。

第二工程 目的化合物（，１，、ｅ　、）は、上記で得られた化合
物（■）に適当なアルコール類またはフェノール類を加
え、数時間加熱還流して得られ、る。こ５の反応に使用
されるアルコール類としては、メタノール、エタノール
、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコールな
どのアルコール系溶媒が用いられる。

フェノール類としては、フェノ−Ｊ呟　フレソール、ナ
フトールなどが例示される。

反応は、約６０〜約２００°Ｃで１〜５時間実施すれば
終了する。

（以下余白） ルーＬ　Ｄ （式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ３およびＱ’ｉｄ前記と同意義
を有し、Ｒ′とＲ５はそれぞれ水素またはアルキルを意
味する。） 第一工程 カルボン酸（Ｉｆ）は、エステル（Ｉｃ）または（Ｉｅ
）を適当な溶媒中、塩基を加えて数時間反応きせれは得
られる。

溶媒りしては、メタノール、エタノール、イングロバノ
ール、水またはそれらの混合物が挙げられ、る。

塩基としては、水酸化すトリウム、水酸化カリウムなと
が好ましい。

この氷解反応は、約１０〜約１００°Ｃで１〜５時間実
施ずれはよい。

第二工程 アミド（ｉｇ）は、上記で得られたカルボン酸（Ｉｆ’
）に塩化チオニルなどのハロゲン化剤で、−月酸ハロゲ
二ドとしたのち、所望のアミン類（ＩＸ）と反応させる
ことにより得られる。

アミン類としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ、Ｎ−
ンエチルアミン、モノメチルアミン、モノブチルアミン
なとが挙げられる。

反応は、約０〜約５０°Ｃ３より好ましくは室温で１０
〜４０分間実施ずれはよい。またＩｆ’を取り出さず、
第一工程から第二工程へ連続して反応させてもよい。

第三］−程 化合物（Ｉｃ）または（Ｉｅ）を、適当な溶媒中に溶か
し、各種アミンを加え、約６０〜約１５０°Ｃで１〜５
時間時間中管中加熱きせることによって、目的化合物（
Ｉｇ）か得られる。

溶媒としては、メタノール、エタノールなとのアル：７
−ル類または水が挙げられる。

（以下余白） ルートＥ （Ｉ　　ｈ） （Ｉｉ） （式中、Ｑ′、Ｑ４およびＱ５はそれぞれアルキル、ア
ンル、アルキルスルホニルまたはアリールスルボニルを
表わし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＹはそれ
ぞれ前記と同意義を有する。）また、上記ルートＢから
ルートＤまでで得られる目的化合物（Ｉｄ）、（Ｉｅ）
または（Ｉｇ）はＱｌが水素のとき、きらに置換基Ｑを
入れる反応を行なうことができる。

これら３種類の反応は、化合物（Ｉｄ）、（Ｉｅ）また
は（Ｉｇ）を適当な溶媒を用い、塩基存在下、適当な試
薬と数時間反応させることにより得られる。

試薬としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルのようなハ
ロゲン化アルキル、酸ハライドや酸無水物、スルホニル
クロライドなどが挙げられる。

溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
エーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなとが挙
げられる。

塩基としては、トリエチルアミン、ナトリウムアルコラ
ード、水素化ナトリウムなとが挙げられる。

反応は、約０〜約５０℃、より好ましくは室温で５〜３
０時間ぐらい実施すれは終了する。

反応は、約Ｏ〜約５０°Ｃ１より好ましくは室温で５〜
３０時間ぐらい実施すれば終了する。

目的化合物（Ｉ）は製剤学的に適当な酸付加塩に変換す
ることができる。そのような酸としては、塩酸、硫酸、
リン酸または硝酸のような無機酸；酢酸、マレイン酸、
リンゴ酸、クエン酸、乳酸、コハク酸またはメタンスル
ホン酸などの有機酸が例示される。

化合物（Ｉ）または製剤学的に適当な酸付加塩はヘンソ
ジアゼピンレセブターに高い親和性を示し、精神機能賦
活薬または抗不安薬のような向精神薬として有用である
。

化合物（Ｉ）は、経口または非経口投与によってヒトま
たは哺乳類に投与することができる。それらは製剤上の
常法により、錠剤、カプセル剤、火剤、粒剤、注射剤、
瘍剤、シロップ剤などに製剤することができる。製剤上
許容詐れ得る担体、希釈剤、賦形剤としては、乳糖、シ
ョ糖、小麦でんぷん、じゃがいもでんぷん、ステアリン
酸マグネシウム、ゼラチン、メチルセルロース、寒天、
水などが例示される。必要に応して、適宜安・定刻、乳
化剤、湿展剤、緩衝剤、その他の製剤助剤を添加しても
よい。１日あたりの投与量としては、経口投与で０．１
〜５’　Ｏ’ＯＩｎｇ、注射の場合０．１〜３００ｍｇ
が適当で、１日１回あるいは２または３回に分割して投
与してもよい。

以下に実施例、参考例および製剤例を示して、本発明の
態様を明らかにするが、これらは、本発明を限定するも
のではない。

実施例、参考例に示す反応は通常、窒素気流下に無水溶
媒を使用して実施する。抽出溶媒の乾燥には無水硫酸マ
グネシウムを使用する。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーには、メルクネ土のＫｉｅｓｅ１ｇｅ１６０　（
７０−２３０メツシユ）を使用する。

実施例、参考例および表で用いた略字は以下に示す意味
を表わす。

Ｔｒニトリチル；Ｍｅ：メチル；　Ｅｔ　：’　ｘチル
：ＴＨＦ：テ１ヘラヒトｏ、−７ラン；　ＭｅＯＨ：メ
タノール；　ＥｔＯＨ：エタノール；　Ａｃ０Ｅｔ　：
酢酸エチル、　ＤＭＦ　ニジメチルホルムアミド；　Ｈ
ＭＰＡ　、ヘキサメチルホスホラミド；　ＭａＣＮ　ニ
アセトニトリル；　（ｄ）　：分解；　、（ｓ）　：昇
華またＮＭＲスペクトルの多重度については次のように
略す。

Ｓ：シングレット；ｄ：ダブレット；ｔ；トリプレット
；ｑ：カルテット；ｍ：マルチブレット（以下余白） 実施例１ ソ［４，５−ｃ］キノリン　Ｉｃ−１ ３−トリチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
（Ｉ［［−１）１．２３ｇをｌＨＦ２５ｍ１に溶解し、
−７０℃に冷却する。これにｎ−ブチルリチウム（１，
，６Ｍヘキサン溶液）　３　ｍｌ　−ＴＨＦ　３　ｍｌ
の混合溶媒を−７２〜−６８°Ｃの温度を保ちながら滴
下する。同温度で３０分間攪拌すると２−リチオ体（■
−１’）の黄色溶液を得る。以下の実施例で使用する２
−リチオ体は全てこの条件に準して調製される。化合物
（Ｉ［［−１’）の黄色溶液にシクロプロパンカルボン
酸クロリド１．０４ｇを＝−度に加え、反応液を徐々に
室温に戻し、減圧下に溶媒を留去する。得られる残留物
を酢酸エチル−アンモニア水に分配する。有機層を水、
飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥する。酢酸エチルを留去
し、得られる残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶
化させると、９００ｍｇの粗結晶（Ｉｂ−１）を得る。

化合物（ｒｂ−１）をトリフルオロ酌酸４ｍｌに加え、
脱アルキル化する。室温で３０分間攪拌後、反応液を減
圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に分配する。有機層を水、飽和食塩水で洗
浄し、乾燥する。酢酸エチルを留去し、得られる残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し精製する
。クロロポルム−メタノール（３０：　ｌｖ／ｖ）で溶
出する両分を濃縮し、ｎ−ヘキサンで結晶化きゼると３
９５ｍｇ（収率：５６％）の標題化合物（Ｉｃ−１）を
得る。氷晶をエタノールから再結晶すると、融点２３０
°Ｃ（分解）の無色結晶となる。

元素分析・Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏとして 計算値＜３）：　Ｃ，７０，８７，Ｈ，４，［３７；　
Ｎ、　１７．７１実清ｊ値（に）：　Ｃ，７０，８５，
Ｈ，４，８４，Ｎ、　１７．５３ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
、）＆　：　１．２３　（４Ｈ，ｄ）、　３．３５　＜
ＬＨ。

ｑｕｉｎｔｅｔ）、　７．６０〜７．８５　（２）１．
ｍ）、　８．０５−８．２５（ＬＨ，ｍ）、　８．５５
−８．７５　（１Ｈ，ｍ）、　９．３３　（１Ｈ，ｓ）
（以下余白） ２８一 実施例２ ［４，５−ｃコキノリン（Ｉ−２）１　３２ｇのｌＨＦ
３０ｍ１溶液とｎ−ブチルリチウム２．５ｍ１−ＴＨＦ
　２　ｍｌ溶液を実施例１と同様の条件で反応させる。

これに無水イソ酪酸１３３＆を加え、反応液を徐々に室
温にし、減圧下に濃縮する。得られる残留物を酢酸エチ
ル−アンモニア水に分配し、有機層を水、飽和食塩水で
洗浄し、乾燥する。酢酸エチルを留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し精製する。酢酸
エチル−〇−ヘキサン（１：　２ｖ／ｖ）で溶出する両
分を濃縮し、ｎ−ヘキサジで結晶化させると、１２０ｇ
の目的化合物（Ｉｂ−２）を得る。化合物（Ｉｂ−２）
をトリフルオロ酢酸４ｍｌに懸濁し、脱アルキル化する
。実施例１と同様の後処理をし、次いでソリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーによる精製を行う。クロロホルム
−メタノール（３０：ｌｖ／ｖ）で溶出する画分を濃縮
し、５８０ｍｇ（収率７２％）の標題化合物（Ｉｃ−２
）を結晶として得る。氷晶をエタノールから再結晶する
と、融点２８３〜２８５℃の無色結晶を得る。

元素分析：　Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｘとして
計算値（％）：　Ｃ，６６，９０，Ｈ，５，６１，Ｎ、
　１５．６０実測値（Ｘ）：　ｃ、　６７．０７．　Ｈ
，５，５６；　Ｎ、　１５．７４ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
、）δ　：　　１．２５　　（６Ｈ，ｄ）、　　　３．
９３　　（ＬＨ。

５ｅｐｔｅｔ）、　’３．９７　（３Ｈ，ｓ）、　７．
４０　（１Ｈ，ｄ、ｄ）。

７．５７　、（１）１：、’、ｄ）、　　８．５３　（
ＬＨ，ｄ）、　　９．２８　（１）１．ｓ）。

実施例３〜３２ 実施例１または２と同様にして、表１に示す反応条件に
より目線物質（Ｉｃ）を得る。物性は表２−１および２
−２に示す。

（以下余白） 実施例３３ 実施例１と同様にして、トリチル体（ｍ−１）１２３色
のＴＨＦ２５ｍ／］溶液と１１−ブチルリチウム２　、
５　ｍｌ、　−ＴＨＦ　２　ｍｌ溶液から調製される溶
液に、グルタル酸ジメチルエステル１３０ｇを加え、−
７０℃−ｒ３０分間攪拌１る。次に酢酸２４０　ｍｇを
加え、反応液を室温に戻し、減圧下に濃縮する。

得られる残留物を酢酸エチル−飽和炭酸水素すトリウｌ
、水溶液に分配し、有機層を水、飽和食塩水て゛順次洗
浄後、乾燥する。酢酸エチルを留去し、残留物をノリ力
ゲルカラムクｒ」マドグラフィーに付す。酢酸エチル−
ｎ−へキリ゛ン（１：　２ｖ／ｖ）で溶出し、得られる
油状物（ｒｂ−ｓ３）にトリフルオロ酢酸 施例１と同様の後処理をし、次いでシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製する。クロロホルム−メタノー
ル（３０・ｌｖ／ｖ）で溶出する両分を濃縮し、ｎ−ヘ
キ→ノンで結晶化させると、標題化合物（ｒｃ−３３）
２４５ｍｇ（収率２８％）を得る。氷晶をエタノールか
ら再結晶すると、融点２０７〜２０８°Ｃの無色結晶を
得る。

元素分析：　Ｃ１ｈ　Ｈｌｉ　Ｎ　ｈ　Ｏｓとして計算
値（に）：　Ｃ，’　６４．６ＣＨ，５，０９；　Ｎ、
　１４．１３実測値（に）：Ｃ，５４６ｓ；Ｈ，５，０
９；　Ｎ、　１３．９９ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＞８：
　１．９８　（２Ｈ，ｔ、ｔ）、　２．４７　（２Ｈ。

ｔ）、　３．３３　（２Ｈ，ｔ）、−３，６３（３Ｈ，
ｓ）、　７．６５〜７．９０　（２Ｈ，ｍ）、　８．０
５−８．２５　（１Ｈ，ｍ）、　８．５５−８．７５　
（ＬＨ，ｍ）、　９．３０　（１Ｈ，ｓ）実施例３４ （ＩＩＩ−□）　　　　　　　　、（Ｉｂ　　３４’）
（Ｉｃ−３４） 一４２＝ 実施例１と同様にして、トリチル体（Ｉ［［−１）１２
３ｇのｌＨＦ２５ｍ１溶液とｎ−ブチルリチウム２　、
５　ｍｌ、　−ＴＨＦ　２　ｍｌ溶液から調製される反
応液に、ＤＭＦ７６０　ｍｇを滴下する。反応液を一７
０°Ｃで３０分間攪拌後、酢酸２４０ｍｇを加え、室温
に戻す。次に実施例３３と同様にして、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによる精製をする。酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（１：　２ｖ／ｖ）で溶出し、得られる油
状物（Ｉｂ−３４）にトリフルオロ酢酸４ｍｌを加え、
脱アルキル化する。反応液を減圧下に濃縮後、残留物に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出する結晶を
濾取する。水洗乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル−メタノール（２０：　３ｖ
／ｖ）で溶出する。得られる画分を濃縮し、エタノール
で結晶化させると、標題化合物（Ｉｃ−３４）２．１０
ｍｇ（収率３６％）を得る。氷晶をＤＭＦから再結晶す
ると、融点２５４°Ｃ（ｄ）の無色結晶を得る。

元素分析、Ｃ，、Ｈ，Ｎ、Ｏ・、！／；、Ｈ，Ｏとして
＝４４− Ｓ」算値（に）：　Ｃ，６６，３９：　）１．３．６５
：　Ｎ、　２１．１２実測値（に）：　Ｃ，６６，２７
：　Ｈ，３，８７；　Ｎ、　２０．８６質量分析：　ｍ
／ｚ　１９７　（Ｍ’）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ＞８７
．６０−７．９５　（２１（９ｍ＞９８１０−８．３０
　（２Ｈ，ｍ）、　８．．５０−８．７０　（１Ｈ，ｍ
＞、　９．３７（１Ｈ，ｓ）、　　Ｌｏ、０Ｂ　＜１Ｈ
，ｓ）（以下余白） 実施例３５ （ＩＩＩ−１） （Ｉｂ−３５） トリチル体（Ｉ［［−１）　１．６４　ｇ（７）’ｒＨ
Ｆ２０ｍｌ溶液どｎ−ブチルリチウム４　ｍｌ　−１Ｈ
Ｆ　１０　ｍｌ溶液から調製した反応液に４−フルオロ
安息香酸クロリド２５５ｇを加える。反応液を室温にし
、減圧下に濃縮、残留物を酢酸エチル−アンモニア水に
分配する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥する。

酢酸エチルを留去し、得られる油状物をシリカゲルカラ
ムクロマドグ２フィーに１寸し、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン（１：　２ｖ／ｖ）で溶出する。得られる両分を濃
縮、ｎ−ヘキサンで結晶化させる七、目的化合物（Ｉｂ
−３５）１．３６ｇを得る。化合物（Ｉｂ−３５）をト
リフルオロ酢酸６ｍｌに懸濁し、３０分間室温で攪拌す
る。反応液を減圧下に濃縮、残留物に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え中和する。得られる結晶を濾取、水
洗乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
精製する。クロロホルム−メタノール（３０：　ＩＶ／
Ｖ）で溶出すると、７４０ｍｇ（収率６４％）の標題化
合物（Ｉｃ−３５）を得る。

氷晶ヲエタノールークロロホルムから再結晶する＝４６
− と、融点３０５〜３０７°Ｃの淡黄色結晶を得る。

元素分析：　Ｃ，７Ｈ，ｉＮ、ＯＦ、！：　Ｌ−Ｃ計算
値（、Ｘ）　：　Ｃ，７Ｑ、１０：　Ｈ，３，，４６；
　Ｎ、　１４．．４．３；Ｆ、　　６．５２ 実測値（，１：　ｃ、　７０．．２５；　Ｈ，３，７０
；　Ｎ、　１４．３４；Ｆ、　　６．６２ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）８’　７．３０−７．９５　
（４Ｈ，ｍ＞、８．１０−８．３０　（１Ｈ，ｍ＞、　
８．５７−８．９０　（３）ｊ、ｎ；＞、　９．４０（
１Ｈ，ｓ） （以下余白） 実施例３６ （Ｉ−１） （Ｉｂ−３６） （Ｉｃ−３６） 実施例１と同様にして、・１ヒ合物（ＩＩ＋−１）１２
３ｇのＩＭＦ　２５　ｍ］溶液とｎ−フチルリヴウム２
　、５ｍｌ−ＴＨＦ２ｍｌｌ＋８液から１ｉｆｉｌ　ｖ
される反応液に、５−クロロ−２−チオフェンカルボン
西夏メチルエステル１　、４　ｇ　（７）１ＨＦ　２　
ｍｌ溶液を滴下する。反応液を３０分間攪拌後、酢酸２
４０ｍｇを加え、室温に戻す。実施例３３と同様の後処
理、次いでノリカク゛ルカラムクロマトグラフイーに付
し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：　２Ｖ／Ｖ）で溶
出する。両分を濃縮し得られる油状物（Ｉｂ−３６）に
トリフルオロ酢酸４ｍｌを加ン、脱アルキル化する。次
いて実施例３５と同様にして得られる粗結晶を、／す力
ゲルカラムクロマトグラフィーにイ」シ精製−する。ク
ロ［Ｊホルｌ、−メタノール（３０：　ＩＶ／Ｖ）で溶
出ｊる画分を濃縮、エタノールで結晶化させると、標題
化合物（Ｉｃ−３６）５６０ｍＢ（収率６１％）を得る
。氷晶をエタノール−クロロポルムから再結晶−４ると
、融点３２０〜３２２℃の淡黄色結晶を得る。

元素分析　Ｃ，５Ｈ，Ｎ、ＯＳ　ＣＩとして計算値（に
）　：　Ｃ，５７，４２；　Ｈ，２，５７；　Ｎ、　１
３．３９；Ｓ、　　１０．２２；　　Ｃ１，１１，３０
実測値（に）　：　Ｃ，５７，１７；　Ｈ，２，７７；
　Ｎ、　１３．１．７＋５、　１０．１７；　　Ｃ１，
１１，２４ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）８：　　７．３８
　（１Ｈ，ｄ）、　　７．６０〜７９０（２Ｈ，ｍ）、
　８．０５−８．２５　（ＬＨ，ｍ＞、　８．５３　（
１Ｈ，ｄ）。

８．５５−８．８０　　（ＬＨ，ｍ）、　　９．３３　
（１）１．ｓ）実施例３７−６３ 実施例３５または３６と同様にして、表３に示す反応条
件により目的化合物（Ｉｃ）を得る。物性は表４−１お
よび４−２に示す。

（以下余白） 実施例６４ ソ［４，５−ｃコキノリン　エＡニュ ２−ヘンシルー８−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５
−、ｃ］キノリン（■−１）８３０ｍｇのジオキサン５
０ｍ１懸沃液を８０°Ｃに加温し、二酸化セレン１．０
７ｇを加える。次いで反応液を１．５時間還流後生ずる
沈殿物を直ちに濾過除去げ−る。濾液を減圧下に濃縮し
、得られる残留物を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に分配する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、
乾燥する。酢酸エチルを留去し、得られる残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し精製する。クロ
ロホルム−メタノール（３０：　ｌｖ／ｖ）で溶出する
と、８２　（１ｍｇ（収率９４％）の化合物（１，、ｄ
−１’）を結晶として得る。水晶をエタノール−クロロ
ホルムから再結晶すると、融点２５５〜２５６°Ｃの淡
黄色結晶を得る。

元素分析：、Ｃ，’、Ｈ，。Ｎ、ＯＦとして計算値（Ｘ
）　：　Ｃ，７０，１０；　Ｈ，３，４６；　Ｎ、　１
４．４３：Ｆ、６．５２ 実測値（に）：’Ｃ，７０，２２；　Ｈ，３，５７；　
Ｎ、　１４．４３；Ｆ、　６．６４ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ＞＆　　ニア、５０〜７．９０
　（４Ｈ，ｍ）、８．０７−８４７　（２Ｈ，ｍ＞、　
８．５３−８．７５　（２Ｈ，ｍ）、　９．３１（１Ｈ
，ｓ） （以下余白） ６０一 実施例６５−６７ 実施例６４と同様にして表５に示す反応条件により目的
化合物（Ｉ　ｄ）を得る。物性は表６−１および６−２
に示す。

（以下余白） 実施例Ｕ 化合物（ＩＩＩ−１）４１０ｍｇの１ＨＦ　５　ｍｌ溶
液とｎ−ブチルリチウム１　ｍｌ　−ＴＨＦ５　ｍｌ溶
液から実施例１と同様にして調製した反応液に、クロロ
ギ酸エチルエステル３５０ｍｇを加える。室温に戻し反
応液を減圧下に濃縮する。得られる残留物を酢酸エチル
−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を水
、飽和食塩水で洗浄、乾燥する。酢酸エチルを留去後、
残留物をｎ−ヘキサンで結晶化させると化合物（Ｉｂ−
６４）４’５５ｍｇを粗結晶として得る。化合物（Ｉｂ
−６４）をトリフルオし１１！！′ｂ １と同様に処理を行ない、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製する。クロロホルム−メタノール（
１０：　ｌｖ／ｖ）で溶出し、得られる両分を濃縮し、
ｎ−ヘキサンで結晶化させると、２００ｍｇ（収率８３
％）の標題化合物（Ｉｃ−６４）を得る。氷晶を酢酸エ
チルから再結晶すると、融点１９８〜２００°Ｃの無色
結晶を得る。

元素分析：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．として旧算値（に）
：Ｃ，６４，７２；　Ｈ，４，６０；　Ｎ、　、１７．
４２実測値（Ｘ）：Ｃ，６４，７４；　Ｈ，４，５８；
　Ｎ、　１７．４３＝６５− ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）Ｓ：１．４２！　（３Ｈ，ｔ
）、　　４．ｓｏ　（２Ｈ。

ｑ）、　７．６０〜７．９０　（２１−１，ｍ）、　８
．０５−８．３０　（１Ｈ。

ｍ）、　８５５−８．．７５（ＬＨ，ｍ）、　、９．．
３３　（ＬＨ，ｓ）Ｋ施例６９ 実施例６８と同様にして、クロルキ酸イソプロピルエス
テルを反応さゼ、標題化合物（Ｉｃ−６５）を収率５０
％で得る。氷晶を酢酸エチルから再結晶すると、融点２
４５〜２４７℃の無色結晶を得る。

元素分析：　Ｃ１４ＨｚＮ−Ｏｐとして計算値（Ｘ）　
：　ｃ、　６５８７；　）１．５．１３；　ｉｌ＋、　
１６．４６実渭ｊ例（／、＞：ｉ：、　６５．８０；　
）１．５．２４：　Ｎ、　１６．４２ＮＭＲ（ｏＭｓｏ
Ｌｄ、＞８１．４３　（６Ｈ，ｄ）、　、５．３０　＜
１Ｈ。

５ｅｐｔｅｔ）、’　７．６０−７．８５　（２）１．
ｍ）、、’　８．０５−８．２５（１Ｈ，ｍ）、　８．
５０−８．７０　（ＬＨ，ｍ）、　９．３０　（１Ｈ，
ｓ）（■−１） ４−アミノ−７−フルオロ−３−（１−リクロロアセチ
ミドイルアミノ）キノリン・二酢酸塩（■−１）１．１
５ｇの１２０ｍ１エタノール溶液を２時間加熱還？ＡＥ
する。反応液を減圧下に濃縮し、氷水＋こ加え、２Ｎア
ンモニア水でアルカリ性にした後、クロロポルムで抽出
する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥する。ク
ロロポルムを留去し、得られる粗結晶をンリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（コ００・１ｖ／ｖ）で溶出すると、３９５ｍｇ（収
率５９％）の標題化合物（Ｉｅ−１）を結晶として得る
。氷晶をクロロホルム−エタノールから再結晶すると、
融点２３８〜２４０℃（ｄ）の無色結晶を得る。

元素分析：　Ｃ＋　３Ｈ＋　ｈ　Ｎ　ｓ○、Ｆとして計
算値（に）：　ｃ、　６０．２３：　Ｈ，３，８９；　
Ｎ、　１６．２ＣＦ、　７．３３ 実測値（χ）：Ｃ，６０，１６＋　Ｈ，４，０３；　Ｎ
、　１６．２９；Ｆ、　７．４１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ　：　１．４１　（３Ｈ，
ｔ）、　４．４９　（２１（。

ｑ）、　　７．５０−８．１０　（２Ｈ，ｍ）、　　８
．６０−８．８０　（１Ｂ。

ｍ）、９．３３　　（１Ｈ，ｓ） 実施例７１−７２ 実施例７０と同様にして表７に示す反応条件により目的
化合物（Ｉｅ）を得る。物性は表８−１および８−２に
示す。

（以下余白） 実施例７３ 実施例１と同様に、化合物（ＩＩＩ−１）１．２３＆の
ＴＨＦ３０ｍｌ溶液とｎ−ブチルリチウム４ｍ１−ＴＨ
Ｆ　４　ｍｌ溶液から調製きれる溶液に、イソシアン酸
メチル７７０ｍｇを加え、反応液を徐々に室温に戻し、
減圧下に濃縮する。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥する。

酢酸エチルを留去し、得られる残留物をエーテルで結晶
化させると９９０−ｍｇ（７）粗結晶（Ｉｂ−６６）を
得る。化合物（Ｉｂ−６６）をトリフルオロ酢酸４ｍｌ
に懸濁させ、室温で３０分間攪拌する。反応液を減圧下
に濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え中和する。析出する結晶を濾取、水、エタノールで順
次洗浄し、乾燥すると４１０ｍｇ（収率６１％）の標題
化合物（Ｉｃ−６６）を得る。氷晶をエタノール−クロ
ロホルムから再結晶すると、融点３２２°Ｃ（昇華）の
無色結晶を得る。

元素分析：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏとして計算値（Ｘ）　
：　Ｃ，６３，７１；　Ｈ，４，４６；　Ｎ、　２４．
７６実測値（に）：Ｃ，６３６ｏ；　Ｈ，４，６０；　
Ｎ、　２４．４８ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、−ＣＤＩＯＤ
）８　　・３．９３　（３Ｈ，ｓ）、　７．５７〜７．
９０　（２Ｈ，ｍ＞、　８．０７−８．３０　（ＬＨ，
ｍ）、　８．５５−８．８０　　（１Ｈ，ｍ）、　　９
．２７　　（１Ｈ，ｓ）７３一 実施例７４〜７６ 実施例７３と同様にして、表９に示す反応条件により目
的化合物（Ｉｃ）を得る。物性は表１０−１および１０
−２に示す。

（以下゛余白） −７４＝ 実施例Ｖ− ！ユキノリン　Ｉｇ−１ 化合物（Ｉｃ−６４）１．ＯＯｇを２８％アンモニア水
３０ｍ１に加え、封管中、１００’Ｃで２時間加熱する
。反応液を２０ｍ１までａ縮し、析出する結晶を水、エ
タノール、ｎ−ヘキサンで順次洗とｆｌすると６８８ｍ
ｇ（収率７４％）の標題化合物−７８＝ （Ｉｇ−１）を得る。氷晶をメタノール−クロロポルム
から再結晶すると、融点３２６〜３２８６Ｃの無色結晶
を得る。

元素分析＋　ｃ＋＋ＨａＮｉＯＺＨｘ〇七して計算値（
％）：Ｃ，５８，９２＋　８．４．２０：　Ｎ、　２４
．９９実測値（に）：Ｃ，ｓｓ、（］！５；　）１．４
．０２：　Ｎ、　２４．９５質量スペクトル　２．２１
２　（Ｍ”）ＮＭＩ’ｌ！　（ＤＭＳＯ−ｄ、−ＣＤ、
ＯＤ）、　Ｓ　　：　７．５５−７．８５　（２１（、
ｍ）。

８．０５−８．２５　（ＬＨ，ｍ）、　８．５５−８．
７５　（１Ｈ，ｍ）。

９．２３　（ＬＨ，ｓ） （以下余白） ４缶例７８ ［４，５−ｃ　　キノリン　Ｉｇ−２ 化合物（Ｉｃ　’７６４　）　５６０　ｍｇｃ７）エタ
ノール１０ｍ１溶液にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液４．
８ｍｌを加え、１時間加熱還流する。反応液を減圧下に
濃縮し、残留物を水１０ｍ１に溶解後、ＩＮ塩酸水溶液
５２ｍｌを加える。析出する結晶を濾取し、水洗、乾燥
すると４４０ｍｇのカルボン酸を粗結晶として得る。こ
れを塩化チオニル８ｍｌに懸濁し、３０分間還流する。

過剰の塩化チオニルを減圧下に留去し、残留物にトルエ
ン１０ｍ１を加え攪拌後、トルエンを減圧下に留去する
。得られる残留物をジクロロメタン１０ｍ１に懸濁し、
室温下にソエチルアミン２ｍｌを加え激しく３０分間攪
拌する。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル
−水に分配する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾
燥する。酢酸エチルを留去し、得られる残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製する。クロ
ロホルム−メタノール（１０：　ｌｖ／ｖ）で溶出する
両分を濃縮、ｎ−ヘキサンで結晶化させると、１１０ｍ
ｇ（収率１０％）の標題化合物（Ｉ、　ｇ　７２．）を
得る。本市を酢酸エチル−〇−ヘキサンで再結晶すると
、融点１７９〜１８１°Ｃの無色結晶を得る。

元素分析：　Ｃ１ｇＨ＋１ＮａＯとＬ　て計算値（に）
：Ｃ，６７，１５；　Ｈ，６，ｏｔ；　Ｎ、　２０．８
８実測値（Ｘ）：Ｃ，６７，０５：　Ｈ，ｓ、ｏｏ；　
Ｎ、　２０．５２＝８１− ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ａ、）、　Ｓ　　’　１．２３　（
３Ｈ，ｔ＞、１．３１（３Ｈ１ｔ）、　　３．５７　（
２Ｈ，ｑ）、　　４．１ｊ（，２）１．ｑ＞、、７．．
６０〜７．９０　＜２Ｈ，ｍ）、、　８．０３−８．．
３０（１Ｈ，ｍ＞、　８．５３−８．８０　（１Ｈ，ｍ
）、　　９．２９　（１Ｈ，Ｓ）８２一 実施例１と同様にして、化合物（Ｉ［［−１）−１，２
３ｇのｒＨＦ２５ｍｌ溶液とｎ−ブチルリチウム２　、
５ｍ１−１：ＨＦ２ｍ１溶液から調製した溶液に、ジメ
チルカルバモイルクロリド 実施例１と同様の後処理をすると、６１０ｍｇの粗結晶
（　Ｉ　、ｂ，−、７　０．　）を得る。化合物（　Ｉ
，ｂ，−　７　０）をトリフルオロ酢酸３ｍｌに加え、
脱アルキル化をする。得られる粗結晶をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メンノー
ル（３（１：１、ｖ／ｖ）で溶出すると、２８０ｍｇ（
収率３９％）の標題化合物（Ｉｃ７ｊＯ≧を得る。本市
をエタノールから再結晶すると、融点２８４〜２８６℃
の無色結晶を得る。

元素分析：　Ｃ　＋　−　Ｈ　１ｘ　Ｎ　４０として計
算値（Ｘ）　：　Ｃ，　６４．９９；　Ｈ．　５．０３
；　Ｎ，　２３．３２実測値（Ｘ）　：　Ｃ．　６５．
１７；　Ｈ．　５．１５；　Ｎ，　２３　２５ＮＭＲ　
　（ＤＭＳＯ−ｄｉ）、　　δ　　：　　３．１５　　
（３Ｈ．ｓ）、　　３．６７　　（３Ｈ。

ｓ）、　、７．６０−７．９０　、（、２Ｈ．ｍ＞、　
８．０５−８２５　（１Ｈ。

ｍ）、　８．５５〜８．、７５（１）ｊ．、ｍ＞、　９
．２７　（ＬＨ．ｓ）火旌贋−リ 化合物（Ｉｃ−６４）２４０ｍｇのエタノール４ｍ１溶
液にＩＮ水酸化すｌ−リウｌ、水溶液２ｍｌを加え１時
間加熱還流する。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を水
５ｎ＋１に溶解後、１Ｎ塩酸水溶液２２ｍ］を加える。

析出する結晶を濾取し、水洗し、室温で減圧乾燥すると
２００ｍｇ（収率９４％）の標題化合物（■ｆ−１）を
得る。

融点１６５〜】６７°Ｃ（ａ） 元素分析：　ＣｚＨ，Ｎ、０２として 計算値（Ｘ）　：　Ｃ，６１，９７；　Ｈ，３，３］、
：　Ｎ、　１．９．７１実測値（Ｘ）：Ｃ，６１，８８
：　Ｈ，３，５１＋　Ｎ、　１９．６５Ｎ１イＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄｈ）　、　ｆ；　　　：　　７．５５−７．９
５　　（２Ｈ，ｍ＞、　　　８．０５−８．３５　（１
Ｈ，ｍ）、　８．５０−８．８５　（］、Ｈ，ｍ）、　
９．３０（ＬＨ，ｓ＞ 実施例８１ 上上二ゴ」ｊコ何ン（ｊ−Ｃ］キノリン　　Ｉａ−実施
例１と同様にして、１−メグルー１Ｈ−イミダソ［４，
５−ｃ］ギノリン（Ｉｆ−２）５５０ｍｇのＴ）ＩＦ　
２５　ｍＬ溶ｒ＆とｎ−ブブルリグーウム２．２ｄ−Ｉ
ＮＦ　２　ｍｌ溶液から調整される反応液に、ンクロノ
ロバンカルボン酸クロライド０．７５ｇを加える。反応
液を徐々に室温に戻し、減圧］に濃縮する。残留物を酢
酸エチル−アンモニア水に分配ずろ。有機層を水、飽和
食塩水で順次ｌｋｂし、乾燥−する。酢酸」−プルを留
去し、得られる残留物をシリカクルカラムクロマトクラ
フィーに付して精製−リル。前酸コーゲルで溶出する両
分を濃縮し、ｎ　−ヘキサジで結晶化させると２７５ｍ
ｇ（収率、３６％）の標題化合物（Ｉ　ａ　−１，）を
得る。本市を酢酸エチル−〇−ヘキサ〉・から再結晶す
ると、融点１５６〜】５８°Ｃの無色結晶を得る。

元素分析・Ｃ，５Ｈ，、Ｎ、Ｏとして 計算値（Ａ）　：　Ｃ，７］　７０＋　）１．５２］；
　Ｎ、　１６７２実測値（χ）：　Ｃ，７１，６２＋　
８．５．１３：　Ｎ、　１６．６４ＮＭＲ（ＤＩイＳｏ
　ｄ、）、　Ｓ　　’　１．．０５−１．４５　（４Ｈ
，ｍ）、　３．４５−３．７５　（’ＬＨ，ｍ）、　４
．６３　’（３Ｈ，ｓ）、　７．５５−７．８５（２Ｈ
，ｍ）、　　８．３５−８．５０　　（２Ｈ，ｍ）、　
　９．４０（１，Ｈ，ｓ）（以下余白） 一８６＝ 実施例８２〜８３ 実施例８１と同様にして、表１１に示す反応条件により
目的物質（Ｉａ）を得る。物性は表１２−１および１２
−２に示す。

９０一 実施例８４−９０ 実施例１．２．３５または３６と同様にして、表１３に
示す反応条件により目的化合物（、Ｉｃ）を得る。物性
は表１４−１および１４−２に示す。

参考例１ １Ｈ−イミダゾ［４，Ｓ−Ｃ］キノリン　ｌ二（Ｖ＝１
．）　　　　　　　　（ＩＶ−１）３．４−ジアミノキ
ノリン（Ｖ　−１）、５．０　ｇをキ酸１５ｍ１に溶解
し、１時間加熱還流する。反応液を減圧下に濃縮し、得
られる残留物を飽和次酸水素ナトリウム水溶液で中和後
、−夜装置する。析出する結晶を濾取、水洗、乾燥する
と５．６　ｇの結晶（ＩＶ−１）を得る。これをシダラ
イム１２０ｍ１に懇濁し、１５時間加熱還流する。反応
液を冷却し、析出結晶を濾取、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンで順次洗浄すると、５１ｇ（収率９６％）の標題化合
物（Ｉ［−１）を得る。氷晶をエタノールから再結晶す
ると、融点２９４〜２９６°Ｃの無色結晶を得る。

元素分析：Ｃ５゜Ｈ７Ｎ　ｓとして 計算値（に）：Ｃ，７０，９９；　Ｈ，４，ｉ７；　Ｎ
、　２４．８４実測値（に＞：　Ｃ，７１，１２；　Ｈ
，４，’２７ｉ　Ｎ、　２４．７６ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄｉ　）　ｌ；　　ニア、　５０−７．８５　（２Ｈ１
ｍ）−８，０３〜８．２７　（ＬＨ，ｍ＞、　８．３３
−８．５７　（１Ｈ，ｍ＞、　８．５３（ＬＨ，ｓ）、
　９．２７　（ＬＨ，ｓ）参考例２−６ 参考例１と同様にして表１５に示す反応条件により化合
物（Ｉ［）を得る。物性は表１６−１および１６−２に
示す。

（以下余白） −９９＝ ｐ獣 先−存丈ヱ　（■−１□〉 １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（ｎ−］、　）
　５　、２　ｇのＭｅＣＮ　１８０　ｍｌ’Ｑ　ｆｊ３
液にトリチルクロシイド１０．３ｇ、ｌ−リエブルアミ
ン４２ｇを加え、室温で８時間攪拌する。反応液を減圧
下に濃縮し、得られる残留物を酢酸エチル−飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液に分配する。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄し、乾燥ｒる。酢酸ニブルを留去し、得られる
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにイ」号
−０酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：　］ｖ／ｖ）で溶
出し、得られる油状物をｎ−ヘキサンで結晶化させると
１２．４ｇ（収率９８％）の標題化合物（Ｉ［［−１）
を得る。氷晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶す
ると、融点１９０〜１９２°Ｃの無色結晶を得る。

元素分析：　Ｃ＋　＋　Ｈ、ｌＮ　ｓとして計算値（％
）　：　Ｃ，８４，６４；　）１．５．１４；　Ｎ、　
１０．２１実測値（％）：Ｃ，８４，５８；　］（、５
，２３；　Ｎ、　１０．１４ＮＭＲ（ｃｏｃｌｌ）、Ｓ
：　７．１０−７．５０　（１５１（、ｍ）、　７．５
３−７．７７　（２Ｈ，ｍ）、　８．０７　（ＬＨ，ｓ
）、　８．１０（ＬＨ，ｓ）、　８．００−８．２０　
（１Ｈ，ｍ）、　８．５３−８．７３（ＬＨ，ｍ） 参考例８−１２ 参考例７と同様にして表１７に示す反応条件により化合
物（Ｉ［［）を得る。物性は表１８−１および１８−２
に示す。

（以下余白） −１，０２− ＝１０４− ［４，５−ｃｌキノリン　凧ニュ ｍｌ　−ＭｅＣＮ　１　ｍｌ溶液に一１０℃で加える。

同温度で１５　分間攪ｆｆ後、３　、４−ジアミノ−６
−フルオロキノリン（Ｖ　−１）’９００ｍｇを加え、
−５〜０°Ｃで３時間攪拌する。反応液を氷水で希釈し
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する。析出する結
晶を濾取、酢酸エチル２００ｍ１に溶解し、乾燥する・
。酢酸エチルを留去し、得られる残留物をｎ−ヘキサン
で結晶化させると（ＶＩ−１）１．４４ｇを得る。化合
物（ＶＩ−１）をエチレングリコール５０ｍ１に懸濁し
、３０分間加熱還流後、減圧下に濃縮する。残留物に水
を加え、析出する結晶を濾取、水洗後、酢酸エチル７０
ｍ１に溶解し、乾燥する。酢酸エチルを留去し、得られ
る残留物をｎ−ヘキサンで結晶化させると１３ｇ（収率
９２％）の標題化合物（■−１）を得る。氷晶を酢酸エ
チルから再結晶すると、融点２２６〜２２８℃の無色結
晶を得る。

元素分析：Ｃ１，Ｈ３２Ｎ、Ｆとして 計算値（ｌ）：Ｃ，７３６３’、Ｈ−４，３６；　Ｎ、
　１５．１５；Ｆ、　６．８５ ＝１０７− 実測値（に）：Ｃ，７３，８３；　）１．４．３０；　
Ｎ、　１５．１３；Ｆ、　　６．５５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ　：　　４．３３　（２Ｈ
，ｓ）、　　７．２０−７．６５（６Ｈ，ｍ）、　　７
．９３〜８．２５　（２Ｈ，ｍ＞、　　９．１１　　（
１）（、ｓ）参考例１４−１６ 参考例１３と同様にして、表１９に示す反応条件により
化合物（■）を得る。物性は表２０−１および２０−２
に示す。

（以下余白） 参考例１７ 二↓ （Ｖ−４） （■−１） ３．４−ジアミノ−７−フルオロキノリン（Ｖ−４）１
．７７ｇの酢酸２０ｍ１溶液にメチルトリクロロアセチ
ミデート１．９４　ｇを加え、室温で２時間攪拌する。

反応液を減圧下に濃縮し、残留物に酢酸エチル１０ｍ１
を加え、−夜装置する。析出する結晶を濾取し、酢酸エ
チル、次いで少量のエタノールでｆｋＳ浄すると、３．
７５　ｇ　（収率８７％）の標題化合物（■−１）を得
る。

融点１２０〜１２５℃（ｄ） 元素分析：　Ｃ）　ｓ　Ｈ＋　、Ｎ　、Ｏｔ　Ｆ　ＣＩ
　ｓとして計算値（Ｘ）　：　Ｃ，４０，７９；　Ｈ，
３，６５；　Ｎ、　１２．６８；Ｆ、　ａ、３ｏ；　Ｃ
１，２４，０８ 実測値（に）：Ｃ，４０，４２；　Ｈ，３，９０；　Ｎ
、　１２．７９；Ｆ、　４４ｏ；　Ｃ１，２４，５６ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６’）δ　　：　　１．９０　　
（６Ｈ，ｓ）、　　７．２０−７．６０（２Ｈ，ｍ＞、
　８．１７　（ＬＨ，ｓ）、　８．２４　（１Ｈ，ｍ＞
（以下余白） 参考例１８ アミン）キノリン・酢酸塩　ｍ二２ （■−２） ３．４−ジアミノキノリン（Ｖ−１）１．５９ｇの酢酸
２０ｍ１とメチルトリクロロアセチミデート１．９４ｇ
を参考例１７と同様の条件で反応させ、３１ｓｇ（収率
８０％）の標題化合物（■−２）を得る。

融点１４３〜１４５℃（ｄ） 元素分析：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｃ１，とじて計算値
（Ｘ）　：　Ｃ，４２，９３：　Ｈ，３６ｏ；　Ｎ、　
１５．４Ｑ；Ｃ１，２９，２４ 実測値（Ｘ）　：　Ｃ，４２８８；　Ｈ，３６８；　Ｎ
、　１５．０ＣＣ１，２９，１９ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）、Ｓ　：　　１．９０　　（
３Ｈ，ｓ）、７．３０〜７９０（３Ｈ，ｍ）、　　８．
１３　（１）１．ｍ＞、　　８．１７　（ＬＨ，ｓ＞ノ
リン　Ｉｆ−２ ３−アミノ−４−メチルアミノキノリン（■−２）２．
９２ｇをキ酸２０ｍＬに溶解し、１５時間加熱還流する
。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をクロロポルム−飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配する。有機層を飽和
食塩水て洗浄し、乾燥する。クロロホルムを留去し、得
られる残留物をｎ−ヘキサンで結晶化させると２３９ｇ
（収率ニア７％）の標題化合物（Ｉ−２）を得る。本市
を酢酸エチルから再結晶すると、融点１４６〜１４８°
Ｃの無色結晶を得る。

元素分析：　Ｃ，、Ｈ，Ｎ、として 計算値（Ｘ）　：　Ｃ’、’７２１１：　Ｈ，４，９５
：　Ｎ、　２２．９４実測値（に）：Ｃ，７２，２５：
　Ｈ，４，９４＋　Ｎ、　２２．８６ＮＭＲ（ＣＤＣ１
＋）、８　　　　４．２０　　（３Ｈ９ｓ）、　　７．
４５−７．８０（２Ｈ，ｍ＞、　７．８４　（１Ｈ，ｓ
）、　８．１５−８．４０　（２Ｈ，ｍ）。

９．３３　（ＬＨ，ｓ） 発明の効果 本発明化合物は脳内ヘンソンアゼピン・レセプターに対
する高い親和性を示す。このレセプターに結合すること
が既に知られている各種の薬物の研究から、この薬物群
は中枢神経系に対して抑制的に働くものから、亢進的に
働くものまでその程度によって以下のようなタイプに分
類できることが知られている；１）完全アゴニスト（中
枢神経抑制、抗不安、抗痙牽作用）、２）部分アゴニス
ト（選択的抗不安作用）、３）アンタコニスト（両方向
の作用に対して拮抗作用）、４）部分インハース・アコ
ニス！・（中枢神経７ｃ進作用、連単や認識の増強作用
）、５）完全インバース・アゴニスト（連単や不安の誘
発）。ひらにそれらの薬物かとのタイプに属するかはペ
ンチレンチトラソールの投与量に依存した痙孝の抑制あ
るいは増強作用の強きによって識別できることも知られ
ている［Ｃ，Ｂｒａｅｓｔｒｕｐ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍｃｏｌ、　　３３゜８５９
　（１９８４）］。インバース・アゴニストの一種であ
るメチル　β−カルボリン−３−カルボン酸（β−ＣＣ
Ｍ）か動物の記憶・学習行動を増強すること、あるいは
アゴニストであるジアゼパムが人の記憶を害するなとの
知見から部分インバース・アコニス）・は向知能薬にな
り得ることが指摘されている［　Ｍ、　５ａｒｔｅｒ　
ｅｔ　ａｌ、　、　ＴｌＮ５１１．１３　（１９８８）
コ。以上の理由から、本発明化合物の内、アコニスト作
用を有するものは抗不安薬や抗痙牽薬として、アンタコ
ニスト作用を有するものはヘンソンアセビンの中毒や過
剰摂取事故の処置薬としく１６− て、インバース・アゴニスト作用を有するものは精神機
能賦活薬や向知能薬としての用途が期待される。

以下に本発明化合物についての試験例を示すが、被験化
合物番号は実施例および表中で用いたものと対応する。

（以下余白） 一１１７＝ 試験例１ ヘンソシアゼビンレセブター結合試験 Ｍｏｈｌｅｒ　＆　０ｋａｄａ、　５ｃｉｅｎｃｅ、　
１９８．８４９−８５１　（１９７７）の方法を一部改
変して行なった。１１〜１３週令のウィスター系雄性ラ
ットの大脳皮質からレセプター標品を作製し、これに対
するトリチウム標識ジアゼパムの特異的結合を指標にし
て被験化合物の阻害力を以下の方法で求めた。すなわち
、２ｎＭのトリチウム標識ジアゼパム肩よび５〜６種の
濃度の異なる被験化合物の水溶液を温度０°Ｃで６０分
間インキュへ一トシた。得られた濃度・作用曲線から５
０％阻害濃度（ＩＣ５゜）を求め、きらにトリチウム標
識ジアゼパムの解離定数（Ｋｄ）および濃度（Ｌ）から
被験化合物の抑制定数（Ｋ１）を求めた。結果を下記表
に示す。

（以゛下余白） （以下余白） ＝１２０− 試験例２ ベンチレンチトラソール連単抑制試験 この試験でアコニスト作用を調へた。被験化合物を１群
８〜１６匹の雄性マウスに静脈内投与直後、ベンチレン
チトラソール１２５　ｍｇ／　ｋｇを皮下投与した。そ
の後２時間の観察から痙卑による死亡数を５０％抑制す
る用量（ＥＤａｏ）をＰｒｏｂｉｔ法で求めた。

試験例３ ベンチレンチトラソール痙卑増強試験 この試験でインハースアコニスト作用を調へた。被験化
合物を１群８〜１６匹の雄性マウスに静脈内投与直後、
ペンチレンチトラソール９０＋ｎｇ／ｋｇ（連単発現閾
値以下の用量）を皮下投与した。その後２時間の観察か
ら連単による死亡数が５０％の被験動物に発現する用量
（ＥＤｓｏ）をｐｒｏｂｉｊ法で求めた。

出　願　人　塩野義製薬株式会社

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素、水酸基、それぞれ置換していてもよ
   いアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ
   、フェノキシ、アミノ、フェニルまたは５員もしくは６
   員のヘテロ環基、Ｑは水素、アルキル、ベンジル、ベン
   ズヒドリル、トリチル、アシル、アルキルスルホニルま
   たはアリールスルホニル、Ｒ＾１およびＲ＾２は水素、
   アルキル、アルコキシまたはハロゲンをそれぞれ表わし
   、Ｑは１、３または５位の窒素原子上に存在し、点線は
   環上の３個の２重結合の組合わせを示しており、２（３
   ）、３ａ（９ｂ）、４（５）位；１（９ｂ）、２（３）
   、３ａ（４）位；または１（２）、３ａ（９ｂ）、４（
   ５）位に存在することを意味する。）で示される化合物
   またはその塩。
2. （２）該化合物が、２−シクロプロピルカルボニル−７
   −フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンで
   ある請求項１記載の化合物。
3. （３）該化合物が、２−シクロプロピルカルボニル−７
   −メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンで
   ある請求項１記載の化合物。
4. （４）請求項１記載の化合物を含有することを特徴とす
   る向精神薬。