JPH01314571A - 複合人工骨材料 - Google Patents
複合人工骨材料Info
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- JPH01314571A JPH01314571A JP63145625A JP14562588A JPH01314571A JP H01314571 A JPH01314571 A JP H01314571A JP 63145625 A JP63145625 A JP 63145625A JP 14562588 A JP14562588 A JP 14562588A JP H01314571 A JPH01314571 A JP H01314571A
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- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、骨形成能に優れた複合人工骨材料に関するも
のである。さらに詳しくいえば本発明は、骨誘導因子で
ある皮質骨因子（以下ＣＢＦという）と生体親和性材料
から成る複合人工骨材料に関するものである。
のである。さらに詳しくいえば本発明は、骨誘導因子で
ある皮質骨因子（以下ＣＢＦという）と生体親和性材料
から成る複合人工骨材料に関するものである。
従来の技術
生体親和性材料、例えば水酸アパタイトやリン酸三カル
シウムなどのリン酸カルシウム系化合物等は、毒性がな
く、生体内において骨と結合しやすいので、人工骨や人
工歯根のような生体硬組織代替材料として利用されてい
る。
シウムなどのリン酸カルシウム系化合物等は、毒性がな
く、生体内において骨と結合しやすいので、人工骨や人
工歯根のような生体硬組織代替材料として利用されてい
る。
しかしながら、このような生体親和性材料は、骨伝導能
はあっても骨誘導能はないため、これを人工骨として骨
膜欠損している広範囲な骨欠損部や放射線照射を受けた
骨欠損部などへの移植には用いることができない。
はあっても骨誘導能はないため、これを人工骨として骨
膜欠損している広範囲な骨欠損部や放射線照射を受けた
骨欠損部などへの移植には用いることができない。
他方、ユリスト（［Ｉｒ１ｓｆ）らは、骨を塩酸等で脱
灰して得た非コラーゲン性タンパク質をＢＭＰと命名し
、これが骨誘導能を有することを見出している。
灰して得た非コラーゲン性タンパク質をＢＭＰと命名し
、これが骨誘導能を有することを見出している。
しかしながら、未だこのＢＭＰのタンパクの単体分離は
行われておらず、その構造や性質については明らかにさ
れていない。
行われておらず、その構造や性質については明らかにさ
れていない。
発明が解決しようとする課題
本発明は、前記した従来の生体親和性材料がもつ骨形成
能上の欠点を克服し、移植後短期間で骨形成を可能とす
る複合人工骨材料を提供することを目的としてなされＩ
こものである。
能上の欠点を克服し、移植後短期間で骨形成を可能とす
る複合人工骨材料を提供することを目的としてなされＩ
こものである。
課題を解決するための手段
本発明者らは、優れた骨形成能を有する複合人工骨材料
を得るために鋭意研究を重ねｔ；結果、生体親和性材料
に骨誘導因子のＣＢＦを加えた複合材がその目的に適合
しうろことを見出し、この知見に基づいて本発明をなす
に至った。
を得るために鋭意研究を重ねｔ；結果、生体親和性材料
に骨誘導因子のＣＢＦを加えた複合材がその目的に適合
しうろことを見出し、この知見に基づいて本発明をなす
に至った。
すなわち、本発明は、分子量１４，０００〜Ｈ，００Ｇ
。
。
水に不溶性、弱酸性物質に可溶性の粉末状皮質骨因子と
生体親和性材料から成る複合人工骨材料を提供するもの
である。
生体親和性材料から成る複合人工骨材料を提供するもの
である。
この複合人工骨材料は、生体親和性材料に対し、少なく
とも０．０５重量％以上の粉末状皮質骨因子（以下ＣＢ
Ｆと略記）を加え、混合、付着することにより得られる
。ＣＢＦは微量でも高効果を有し、その添加量は通常０
．１〜１０重量％程度であり、好ましくは０．２〜２重
量％である。
とも０．０５重量％以上の粉末状皮質骨因子（以下ＣＢ
Ｆと略記）を加え、混合、付着することにより得られる
。ＣＢＦは微量でも高効果を有し、その添加量は通常０
．１〜１０重量％程度であり、好ましくは０．２〜２重
量％である。
この際、原料として用いる生体親和性材料としては、例
えばリン酸カルシウム系焼結体、バイオガラス、チタン
系合金などが挙げられ、これらの中で特に、リン酸カル
シウム系焼結体が好ましい。
えばリン酸カルシウム系焼結体、バイオガラス、チタン
系合金などが挙げられ、これらの中で特に、リン酸カル
シウム系焼結体が好ましい。
このリン酸カルシウム系焼結体としては、例えば水酸ア
パタイト、７ツ化アパタイト、塩化アパタイト、リン酸
三カルンウムなどの焼結体などがある。特に水酸アパタ
イトは骨生成効果の点で好ましい。これら焼結体の原料
リン酸カルシウム系化合物は各種を推動物の骨、歯から
回収された生体アパタイトのような天然産のものでもよ
いし、また湿式法や乾式法で製造されたリン酸カルシウ
ムや合成アパタイトのような合成品でもよい。これらは
１〜１０００μｍ程度の粉末又は０．１〜３Ｉ＋ＩＷ程
度のか粒状で用いられる。
パタイト、７ツ化アパタイト、塩化アパタイト、リン酸
三カルンウムなどの焼結体などがある。特に水酸アパタ
イトは骨生成効果の点で好ましい。これら焼結体の原料
リン酸カルシウム系化合物は各種を推動物の骨、歯から
回収された生体アパタイトのような天然産のものでもよ
いし、また湿式法や乾式法で製造されたリン酸カルシウ
ムや合成アパタイトのような合成品でもよい。これらは
１〜１０００μｍ程度の粉末又は０．１〜３Ｉ＋ＩＷ程
度のか粒状で用いられる。
このリン酸カルシウム系焼結体としては、多孔質のもの
が好ましく、このようなものとしては、通常孔径１０〜
２００２層の気孔及び２０〜５０％の気孔率を有するも
のが一般的であり、この中で特に気孔が孔径１０＝１０
０１１ｍの細孔と孔径１００〜２００μｍの孔からなる
ものが好ましい。
が好ましく、このようなものとしては、通常孔径１０〜
２００２層の気孔及び２０〜５０％の気孔率を有するも
のが一般的であり、この中で特に気孔が孔径１０＝１０
０１１ｍの細孔と孔径１００〜２００μｍの孔からなる
ものが好ましい。
この１０−１００μ属の細孔は骨形成に適している上、
１００ｐＨ１より大きい孔に比べてＣＢＦの担持面積を
大きくしてＣＢＦの活性を十分に発揮させることができ
、この点からも骨形成に役立つ。また、１００〜２００
μｍの大きい孔は骨形成用の養分等を運ぶ毛細血管のた
めの連通孔として有用である。
１００ｐＨ１より大きい孔に比べてＣＢＦの担持面積を
大きくしてＣＢＦの活性を十分に発揮させることができ
、この点からも骨形成に役立つ。また、１００〜２００
μｍの大きい孔は骨形成用の養分等を運ぶ毛細血管のた
めの連通孔として有用である。
上記リン酸カルシウム系焼結体として好適には、多孔質
水酸アパタイトとリン酸三カルシウムとの混合体、例え
ば多孔質水酸アパタイト１００重量部とσ−リン酸三カ
ルシウムｌＯ〜１００重量部との混合物に水を加え７０
〜１００°Ｃにおいて硬化させたものを用いることがで
きる。この場合、さらに加熱処理をしてβ−リン酸三カ
ルシウムに転化させて得た複合焼結体材料として用いる
こともできる。
水酸アパタイトとリン酸三カルシウムとの混合体、例え
ば多孔質水酸アパタイト１００重量部とσ−リン酸三カ
ルシウムｌＯ〜１００重量部との混合物に水を加え７０
〜１００°Ｃにおいて硬化させたものを用いることがで
きる。この場合、さらに加熱処理をしてβ−リン酸三カ
ルシウムに転化させて得た複合焼結体材料として用いる
こともできる。
この複合材料は大きな欠損部に用いることができ、取扱
いやすいので好ましい。
いやすいので好ましい。
この複合材料における多孔質水酸アパタイトとリン酸三
カルシウムとの配合比は、通常、重量比でｌｏ：ｌ〜１
：１０の範囲のものであり、ｌニア〜７：１特に１：１
〜７：ｌが好ましい。これよりも多孔質水酸アパタイト
の量が多くなると気孔率か高くなりすぎて強度が不十分
となるし、また、これよりも少なくなると気孔率が低下
し多孔質アパタイトの望ましい性質、例えば複合人工骨
材としての生体同化能が低下するのを免れない。
カルシウムとの配合比は、通常、重量比でｌｏ：ｌ〜１
：１０の範囲のものであり、ｌニア〜７：１特に１：１
〜７：ｌが好ましい。これよりも多孔質水酸アパタイト
の量が多くなると気孔率か高くなりすぎて強度が不十分
となるし、また、これよりも少なくなると気孔率が低下
し多孔質アパタイトの望ましい性質、例えば複合人工骨
材としての生体同化能が低下するのを免れない。
次に他方の原料として用いるＣＢＦは、粉末状で、水に
不溶性、弱酸性物質に可溶性、分子量１４，０００〜Ｉ
Ｉ、Ｇｏｏの主としてタンパク質系の骨誘導因子であり
、そのアミノ酸連鎖構造はＮ−末端配列として、Ｔｙｒ
−Ｌｃｍ−（Ａｓｐ又は５ｅｔ）−（Ｔｙｒ又はＡｌｔ
）−（Ｇｌ＋＋又はＡｓｐ）−Ｌｃｍ−Ｌｃ＋＋−Ａｌ
ｔ−Ａｓｐ−（Ｖａｔ又はＴｙｒ）−配列やＴｙｒ−Ｌ
ｓ＋＋−（Ａｓｐ又は５ｅｔ）−Ａｌａ−Ｇｉｎ−ＬＣ
ｕ−（Ｌｅ＋＋又はＧＩＹ）−＾ｌ５−Ａ５ｐ−Ｙｘｌ
−配列（ここで本印部は未確定である）を含有するもの
である。Ｎ−末端配列が前者のものは分子ｆｆ１１４．
Ｇｏｏ −Ｉｓ、Ｏｎであり（以下このものをＣＢＦ−
αという）、Ｎ−末端配列が後者のものは分子量ＩＴ、
０００〜１１，０００である（以下このものをＣＢＦ−
βという）。
不溶性、弱酸性物質に可溶性、分子量１４，０００〜Ｉ
Ｉ、Ｇｏｏの主としてタンパク質系の骨誘導因子であり
、そのアミノ酸連鎖構造はＮ−末端配列として、Ｔｙｒ
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）−（Ｇｌ＋＋又はＡｓｐ）−Ｌｃｍ−Ｌｃ＋＋−Ａｌ
ｔ−Ａｓｐ−（Ｖａｔ又はＴｙｒ）−配列やＴｙｒ−Ｌ
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ｕ−（Ｌｅ＋＋又はＧＩＹ）−＾ｌ５−Ａ５ｐ−Ｙｘｌ
−配列（ここで本印部は未確定である）を含有するもの
である。Ｎ−末端配列が前者のものは分子ｆｆ１１４．
Ｇｏｏ −Ｉｓ、Ｏｎであり（以下このものをＣＢＦ−
αという）、Ｎ−末端配列が後者のものは分子量ＩＴ、
０００〜１１，０００である（以下このものをＣＢＦ−
βという）。
ＣＢＦを溶解する弱酸性物質としては、例えば希塩酸、
酢酸、ギ酸などが挙げられ、特に塩酸グアニジンが好ま
しい。
酢酸、ギ酸などが挙げられ、特に塩酸グアニジンが好ま
しい。
このＣＢＦを製造するには、例えば哺乳類特に牛の長骨
の皮質骨のみを凍結粉砕し、希塩酸で脱灰し、脱脂し、
塩酸グアニジン溶液を用いて溶解抽出し、遠心分離し、
沈殿を除去した残留物を塩酸グアニジン溶液を用いて溶
解し、水で透析し、沈殿物を凍結乾燥し、ゲルろ過によ
り分画精製し、水で透析し、遠心分離し、次いで沈殿物
を凍結乾燥するなどの手段が取られる。ゲルろ過に際し
ては、セファクリルニス（Ｓｅｐｂａｃｒｙｌ Ｓ）
−２００゜セファデックス ジーＣ３ｅｐｂｓｄｅｘ
Ｇ） −７５カラムなどが用いられる。
の皮質骨のみを凍結粉砕し、希塩酸で脱灰し、脱脂し、
塩酸グアニジン溶液を用いて溶解抽出し、遠心分離し、
沈殿を除去した残留物を塩酸グアニジン溶液を用いて溶
解し、水で透析し、沈殿物を凍結乾燥し、ゲルろ過によ
り分画精製し、水で透析し、遠心分離し、次いで沈殿物
を凍結乾燥するなどの手段が取られる。ゲルろ過に際し
ては、セファクリルニス（Ｓｅｐｂａｃｒｙｌ Ｓ）
−２００゜セファデックス ジーＣ３ｅｐｂｓｄｅｘ
Ｇ） −７５カラムなどが用いられる。
さらに具体的方法について述べると、上記分画精製物の
中で最も骨誘導活性の強いフラクションをラエムリ（Ｌ
ｓｅｍｍｌｉ）の方法に準じたＳＤＳ −ＰＡＧＥでさ
らに分離し、セミトライブロッティング（Ｓ ｅｍｉｄ
ｒｙｂｌｏ口ｉｎＯ装置〔サルトリアス（社）製〕を用
いてイモピロン（ＰＶＤＦ）又はポリプレンコートグラ
スフィルターに転写し、次いでこれをプロテインシーク
エンサー（Ｐｒｏｔｓｉｎ ５ｅｑａｅ＋＋ｃｅｒ）
（アプライドバイオシステム（社）製Ｍｏｄｅｌ ４７
７Ａ）を用いてＳＤＳ −ＰＡＧＥで確認された主たる
バンドについてＮ末端付近のアミノ酸配列を分析した。
中で最も骨誘導活性の強いフラクションをラエムリ（Ｌ
ｓｅｍｍｌｉ）の方法に準じたＳＤＳ −ＰＡＧＥでさ
らに分離し、セミトライブロッティング（Ｓ ｅｍｉｄ
ｒｙｂｌｏ口ｉｎＯ装置〔サルトリアス（社）製〕を用
いてイモピロン（ＰＶＤＦ）又はポリプレンコートグラ
スフィルターに転写し、次いでこれをプロテインシーク
エンサー（Ｐｒｏｔｓｉｎ ５ｅｑａｅ＋＋ｃｅｒ）
（アプライドバイオシステム（社）製Ｍｏｄｅｌ ４７
７Ａ）を用いてＳＤＳ −ＰＡＧＥで確認された主たる
バンドについてＮ末端付近のアミノ酸配列を分析した。
なお、分子量測定はラエムリ（Ｌａｅ＋ａｍｌｉ）の方
法に準じ、５ＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動法
により行っｔ；。
法に準じ、５ＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動法
により行っｔ；。
発明の効果
本発明の複合人工骨材料は、骨形成能に優れ、比較例か
ら明らかなように既知のＢＭＰに比べ少量のＣＢＦでも
有効である上に、従来大きな骨欠損部へブロック人工骨
を移植すると、繊維芽細胞（筋肉になる細胞）が骨芽細
胞より先に出現し、骨形成量が不十分となる傾向があっ
たが、ＣＢＦを用いたことにより骨芽細胞が先に出現し
てこのような不都合を生じないという顕著な効果を奏す
る。
ら明らかなように既知のＢＭＰに比べ少量のＣＢＦでも
有効である上に、従来大きな骨欠損部へブロック人工骨
を移植すると、繊維芽細胞（筋肉になる細胞）が骨芽細
胞より先に出現し、骨形成量が不十分となる傾向があっ
たが、ＣＢＦを用いたことにより骨芽細胞が先に出現し
てこのような不都合を生じないという顕著な効果を奏す
る。
したがって、本発明の複合人工骨材料は、整形外科、口
腔外科、歯科等の分野での治療用の人工骨、人工歯根の
材料として好適である。
腔外科、歯科等の分野での治療用の人工骨、人工歯根の
材料として好適である。
実施例
次に実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
調製例
成牛長管骨を粉砕し脱灰及び脱脂を行った後、６Ｍ塩酸
グアニジンで抽出した。抽出物をセファクリルニス（Ｓ
ｅｐｈｉｃｒｙｌ Ｓ） −２００（７ア／Ｌ／ ？
シア（社）製）によるゲルろ適法で分画精製し、得られ
た分画精製物の中で最も骨誘導活性の強い７ラクシヨン
をＬｘｅｍｍｌ ｉの方法に準じたＳＤＳ −ＰＡＧＥ
でさらに分離し、次いで透析希釈して得た沈殿物を真空
凍結乾燥してＣＭＦを調製した。
グアニジンで抽出した。抽出物をセファクリルニス（Ｓ
ｅｐｈｉｃｒｙｌ Ｓ） −２００（７ア／Ｌ／ ？
シア（社）製）によるゲルろ適法で分画精製し、得られ
た分画精製物の中で最も骨誘導活性の強い７ラクシヨン
をＬｘｅｍｍｌ ｉの方法に準じたＳＤＳ −ＰＡＧＥ
でさらに分離し、次いで透析希釈して得た沈殿物を真空
凍結乾燥してＣＭＦを調製した。
実施例１
ＣＢＦ （等量のＣＢＦ−ａとＣＢＦ−β）２．０１１
１９を水０．１５ｃ（に超音波で分散させ、これをか粒
状水はアパタイト焼結体（粒径４００〜８００μｍ１平
均気孔径１００ｐ＋ｍ）１２０ｍｇに付着させた。
１９を水０．１５ｃ（に超音波で分散させ、これをか粒
状水はアパタイト焼結体（粒径４００〜８００μｍ１平
均気孔径１００ｐ＋ｍ）１２０ｍｇに付着させた。
この際、減圧中で処理することにより、アパタイト焼結
体の細孔内にＣＢＦを担持させた。次いで真空凍結乾燥
して複合人工骨材を作成した。このものをマウスの大腿
部筋肉の５Ｘ５Ｘ５＋＋ｎａの大きさの部位に移植した
。２週間後に骨芽細胞が見られ、新生骨の生成が認めら
れた。
体の細孔内にＣＢＦを担持させた。次いで真空凍結乾燥
して複合人工骨材を作成した。このものをマウスの大腿
部筋肉の５Ｘ５Ｘ５＋＋ｎａの大きさの部位に移植した
。２週間後に骨芽細胞が見られ、新生骨の生成が認めら
れた。
実施例２．３
実施例１のＣＢＦＩこ代えてＣＢＦ−ａ及びＣＢＦ−β
をそれぞれ単独で用いた以外は実施例１と同様にして複
合人工骨材を作成した。これらも実施例１と同様の移植
結果が得られた。
をそれぞれ単独で用いた以外は実施例１と同様にして複
合人工骨材を作成した。これらも実施例１と同様の移植
結果が得られた。
実施例４
水酸アパタイト焼結体に代えて水酸アパタイトとリン酸
三カルシウムとの等量混合焼結体を用いた以外は実施例
１と同様にして複合人工骨材を作成した。このものも実
施例１と同様の移植結果が得られた。
三カルシウムとの等量混合焼結体を用いた以外は実施例
１と同様にして複合人工骨材を作成した。このものも実
施例１と同様の移植結果が得られた。
比較例
ＣＢＦに代えてユリスト（Ｕｒｉｓｔ）の見出したＩＩ
ＭＰを用いた以外実施例１と同様にして得た複合人工骨
材を用いて同様な移植試験を行った。その結果ＢＭＰ
５ ｍ１以上でないと新生骨が生じなかった。また、Ｂ
ＭＰ５ｍｇ用いた場合でも３週間以上経過しないと新生
骨が生じなかった。
ＭＰを用いた以外実施例１と同様にして得た複合人工骨
材を用いて同様な移植試験を行った。その結果ＢＭＰ
５ ｍ１以上でないと新生骨が生じなかった。また、Ｂ
ＭＰ５ｍｇ用いた場合でも３週間以上経過しないと新生
骨が生じなかった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 分子量１４，０００〜１８，０００、水に不溶性、
弱酸性物質に可溶性の粉末状皮質骨因子と生体親和性材
料から成る複合人工骨材料。 ２ 皮質骨因子が以下に示すＮ−末端配列を有する分子
量１４，０００〜１５，０００のものである請求項１記
載の複合人工骨材料： Ｔｙｒ−Ｌｅｎ−（Ａｓｐ又はＳｅｒ）−（Ｔｙｒ又は
Ａｌａ）−（Ｇｌｕ又はＡｓｐ）−Ｌｅｎ−Ｌｅｎ−Ａ
ｌａ−。 ３ 皮質骨因子が以下に示すＮ−末端配列を有する分子
量１７，０００〜１１，０００のものである請求項１記
載の複合人工骨材料： Ｔｙｒ−Ｌｅｎ−（Ａｓｐ又はＳｅｒ）−Ａｌａ−Ｇｌ
ｕ−Ｌｅｎ（Ｌｅｎ又はＧｌｙ）−Ａｌａ−。 ４ 生体親和性材料がリン酸カルシウム系焼結体である
請求項１ないし３のいずれかに記載の複合人工骨材料。 ５ リン酸カルシウム系焼結体が孔径１０〜２００μｍ
の気孔及び２０〜５０％の気孔率を有する請求項４記載
の複合人工骨材料。 ６ 気孔が孔径１０〜１００μｍの細孔と孔径１００〜
２００μｍの孔からなる請求項５記載の複合人工骨材料
。 ７ リン酸カルシウム系焼結体が水酸アパタイトとリン
酸三カルシウムとの混合体である請求項４ないし６のい
ずれかに記載の複合人工骨材料。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63145625A JPH01314571A (ja) | 1988-06-15 | 1988-06-15 | 複合人工骨材料 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63145625A JPH01314571A (ja) | 1988-06-15 | 1988-06-15 | 複合人工骨材料 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01314571A true JPH01314571A (ja) | 1989-12-19 |
Family
ID=15389340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63145625A Pending JPH01314571A (ja) | 1988-06-15 | 1988-06-15 | 複合人工骨材料 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01314571A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8603184B2 (en) | 2002-04-03 | 2013-12-10 | DePuy Synthes Products, LLC | Kneadable and pliable bone replacement material |
| CN107440913A (zh) * | 2017-07-27 | 2017-12-08 | 武汉大学 | 一种可用于牙科漂白剂效用检测的有色羟基磷灰石的制备方法 |
-
1988
- 1988-06-15 JP JP63145625A patent/JPH01314571A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8603184B2 (en) | 2002-04-03 | 2013-12-10 | DePuy Synthes Products, LLC | Kneadable and pliable bone replacement material |
| CN107440913A (zh) * | 2017-07-27 | 2017-12-08 | 武汉大学 | 一种可用于牙科漂白剂效用检测的有色羟基磷灰石的制备方法 |
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