JPH01316384A - ピラノベンゾオキサジアゾールアミノ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、薬理学上の活性を有する新規なピラノベンズ
オキサジアゾール誘導体およびその製薬組成物、人間を
含む哺乳動物の高血圧症または喘息症の治療への用途、
及び製造法に関する。 （従来の技術と当該発明が解決しようとする課題）特開
昭５８−６７６８３号（文献ｌ）の明細書には、式（Ａ
）（以下、余白） により表される化合物（開発コードＢＲＬ　−３４９１
５）が自然発症高血圧ラットに対して血圧低下作用を有
することが開示されている。 Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　（１９８６）、　　
８８．　１０３　１１１（文献２）にはＢＲＬ−３４９
１５かに＋チャンネルを活性化し、膜の静止電位を過分
極側に移行させている可能性が示されている。 Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　（１９８６）、　　
８９．　３９５−４０５（文献３）にはＢＲＬ　−３４
９１５がモルモット気管支筋（ｔｒａｃｈｅａｌｉｓ　
）を弛緩させることが示されており、喘息（ａｓｔｈｍ
ａ　）治療薬としての有用性を暗示している。 脈管学（１９８７）　、　　２ユ、４２５−４３１　（
文献４）には、Ｋ゛チャンネル活性化剤が不整脈や狭心
症の治療に有効であることを示唆している。 Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　（１９８７）、　ｎ
土、８０３−８１３（文献５）にはＢＲＬ−３４９１５
がラットの子宮筋（ｕｔｅｒｕｓ　）を弛緩させること
が示されており、早産防止に有効であることが考えられ
る。 ＤＬＯＮｅｗｓ　ＲＯＵＮＤ−ＵＰＮａ３１２　（１９
８７）　（文献６）には失禁（１ｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃ
ｅ　）や痛み（ｐａｉｎ　）の治療にも有効であること
が示されている。 しかしながら欧州特許公開公報ＥＰ−２８４４９Ａ（文
献７　）　、　ＥＰ−２８０６４Ａ　（文献８）にはＢ
ＲＬ　−３４９１５が属するベンゾピラン誘導体には望
ましくない心臓作用を有する場合があることが示されて
いる。 （課題を解決するための手段） 本発明者らは新規な化合物を鋭意探索した結果（以下、
余白） 一般式（Ｉ） ×２

【式中、ＸＩ　、Ｘ２は存在しないかまたは酸素原子を
意味し； ＡはＯＨまたはＱＣ（０）Ｒ’　　（Ｒ’はフェニル（
このフェニルは、ＣＩ〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子の１乃
至２ケによって任意に置換されていてもよい。）、塩素
原子もしくは臭素原子のＯ乃至２ケによって任意に置換
されたＣ７〜Ｃ４アルキル、またはフェニル（このフェ
ニルは、０１〜Ｃ４アルコキシ、０１〜Ｃ４アルキル、
フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子の１乃至２ケに
よって任意に置換されていてもよい。）を意味する。］
を意味するか、Ｂと一緒になって単結合を意味し； Ｂは水素原子を意味するか、Ａと一緒になって単結合を
意味し： Ｚは酸素原子またはイオウ原子を意味し；Ｒ１、Ｒ２は
お互いに同一または相異なり、水素原子またはＣ２〜Ｃ
４アルキルを意味するか、Ｒ１とＲ２が一緒になって、
Ｃ３〜Ｃ４アルキルによって置換されていてもよい１，
４−ブチレンもしくは１．５−ペンチレンを意味し； Ｒ３は、水素原子、フェニル（このフェニルは、０１〜
Ｃ４アルコキシ、自〜Ｃ４アルキル、フッ素原子、塩素
原子もしくは臭素原子の１乃至２ケによって任意に置換
されていてもよい。）、塩素原子または臭素原子の１乃
至２ケによって任意に置換されていてもよい０１〜Ｃ４
アルキルまたはＣ３〜Ｃ６環状アルキル、またはＣ（０
）Ｒ’　（Ｒ５はフェニル（このフェニルは、０１〜Ｃ
４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素原子、塩素
原子もしくは臭素原子の１乃至２ケによって任意に置換
されていてもよい。）、塩素原子もしくは臭素原子の１
乃至２ケによって任意に置換されたＣ、−Ｃ，アルキル
、またはフェニル（このフェニルは、Ｃ３〜Ｃ，アルコ
キシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素原子、塩素原子もし
くは臭素原子の１乃至２ケによって任意に置換されてい
てもよい。）を意味する。〕を意味し； Ｒ４はＮ（Ｒ６）　（Ｒ’）　（Ｒｈ、Ｒ７は同−若し
くは異なり、Ｒ３と同じ意味であるが、Ｒ＆とＲ７が同
時にＣ（０）Ｒ’でない。）または０Ｒ１１（Ｒ”はＲ
５と同意味である。）を意味するか； Ｒ４はＲ３と一緒になって、Ｎ（Ｒ９）Ｑ　（Ｒ９は水
素原子またはＲ５と同意味であり、口はフェニル（この
フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＩ〜Ｃ４アルキ
ル、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子の１乃至２
ケによって任意に置換されていてもよい。）、または０
１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、フッ素原子
、塩素原子もしくは臭素原子の１乃至２ケによって任意
に置換されていてもよ、い１，２−エチレン、１，３−
プロピレンまたは１，４−ブチレンを意味する。〕　を
意味するか、０口を意味する。】により表される化合物
が強い血圧低下作用を有していることを見い出し本発明
を完成した。 −ａ式（１）で表わされるピラノベンズオキサシアソー
ル環は過去に合成された例がなく、本骨格をもつ誘導体
が強い血圧低下作用を有していることは全く予測し得な
かったことである。 一般式（１）であられされる化合物は立体異性体、光学
異性体が存在する場合があるが、本発明はこれらの異性
体の全てを包含する。 次に、一般式（Ｉ）の各置換基を更に具体的に説明する
。以下、ｎ−はノルマルを、ｉ−はイソを、５ｅｃ＝は
セカンダリ−を、を−はターシャリ−（ｔｅｒｔｉａｒ
ｙ−）を、Ｃ−はシクロ（ｃｙｃｌｏ−）を意味する。 またＭｅはメチルを、Ｅｔはエチルを、Ｐｒはプロピル
を、ｎｕはブチルを、Ｐｅｎ　ｔはペンチルを、ｆｌｅ
ｘはヘキシルを、ｐｈはフェニルを、Ａｃはアセチルを
意味する。 ｐｌ、　Ｒ２の例として水素原子、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、５ｅ
ｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。 またＲ’とＲ２が一緒になって（Ｃ１１□）４．　（Ｃ
Ｈ２）Ｓとしてスピロ環を形成する例もある。 Ａの例としては、ＯＨ，ＱＣ（０）Ｍｅ、　　ＱＣ（０
）Ｅｔ。 ＱＣ（０）　−ｎ−Ｐｒ、　ＱＣ（０）　−１−Ｐｒ、
　ＱＣ（０）−ｎ−Ｂｕ、　ＱＣ（０）　−１−Ｂｕ。 ＱＣ（０）−ｓｅｃ−Ｂｕ、　ＱＣ（０）−ｔ−Ｂｕ等
が挙げられる。 また、ＡはＢと一緒になって単結合を意味する場合もあ
る。 Ｒ３の例としては水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、Ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ベンジル若しくはフェネチルによっ
て例示されるフェニル低級アルキル、ベンゼン環がハロ
ゲン原子もしくは低級アルコキシによって置換された、
例えばハロゲノベンジル、アルコキシベンジル、ハロゲ
ノフェネチルまたはアルコキシフェネチルであるハロゲ
ノフェニル低級アルキルまたは低級アルコキシフェニル
低級アルキル、（：（０）Ｍｅ、　Ｃ（０）Ｅｔ。 Ｃ（０）−ｎ−Ｐｒ　、　Ｃ（０）−ｉ−Ｐｒ　、　Ｃ
（０）−ｎ−Ｂｕ　。 Ｃ（０）−ｉ−Ｂｕ　、　Ｃ（０）−ｓｅｃ−Ｂｕ　、
　Ｃ（０）−ｔ−Ｂｕ　。 Ｃ（０）ＣｌｈＣｌ　、　Ｃ（０）ＣＦ３　、Ｃ（０）
ＣＨｚＣＨｚＣｉ、Ｃ（０）ＣＨｚＣＨｚＣＨｚＣｆＳ
Ｃ（０）Ｃ）１．ｃｌｈｃＨ□Ｃ１ｌ□Ｃｌ。 Ｃ（０）Ｃ１１２ＣＩ２Ｃ１１２Ｃ１１２ＣＩ１２Ｃｌ
　、ベンゾイル、ハロゲノベンゾイル、アルコキシベン
ゾイル、ｃ　−Ｐｒ、　ｃ−ブチル、Ｃ−ペンチルおよ
びＣ−ヘキシルが挙げられる。 Ｒ４の例としては、Ｎ１１２　、ＮＨＭｅ、　ＮＨｎｔ
、　ＮＨ−ｎ−Ｐｒ。 Ｎ１１−ｉ−Ｐｒ、　ＮＩＩＣ（０）ＣＣｊ２３．　Ｎ
ＨＣ（０）Ｍｅ、　Ｎｉ１−ｃ−Ｐｅｎｔ。 Ｎ１１ｒ’ｈ、　ＮＭｅｚ、　ＯＭｅ＋　ＯＥｔ＋　０
−ｎ−Ｐｒ、　０−ｉ−Ｐｒ　　およびｏｐｈが挙げら
れる。 Ｒ３とＲ４が一緒になって、Ｎ（Ｒ９）Ｑとなる例とし
ては、ＮＨＣＩＩ□ＣＩ□およびＮＨＣＩＩ□ＣＩｌ□
ＣＯＷが挙げられる。 またＲ３とＲ４が一緒になって、ＯＱとなる例としては
ＯＣＨｇＣＨｚおよび０ＣＨ２ＣＩＩ□ＣＩ＋□が挙げ
られる。 次に、本発明化合物の製法を説明する。 −ｉ式（１）により表される本発明化合物のうちＲ３が
アシル基でないものは、下記の反応式によって示される
ように、　　　（以下、余白）（ＩＶ）　　□→ Ｒ’ （■） Ｈ＆ （■） 〔反応式中、ＹはＮ（１？９）もしくは酸素原子を意味
し、Ｗは塩素原子、臭素原子、沃素原子、低級アルキル
スルボネート、ヘンゼンスルホネートまたはトルエンス
ルホネートを意味する。〕一般式（Ｉ［）により表され
る化合物と一般式（Ｉ［Ｉ）によって表される化合物を
不活性溶媒中反応させると得られる化合物（ＩＶ）にＲ
’ＮＧＯもしくはＣｆｆｉ　ＣＯ，Ｒ’を反応させて一
般式（Ｖ）　　もしくは（Ｖｌ）によって表される化合
物が得られる。 Ｒ３がアシル基の場合は、Ｉ？３が水素原子でるあもの
に対して通常のアシル化反応を行うことによって得られ
る。 Ｒ３とＲ４が一緒になって環を形成する化合物は、上記
手順に従って一般式（■）で表される化合物を環化する
ことによって得られる。 本発明化合物の中間原料である一般式（ＩＩ）（以下、
余白） ×２ （ＩＩ） （式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（Ｉ）の説明と同意味であ
る。〕により表される化合物は下記の方法によって得ら
れる。その全体の工程の関係を次頁のフローに示した。 　　　　　　　　　（以下、余白）（Ｘ） 一般式（ＩＸ） ｎ ［式中、Ｒ１、Ｒ２は一般式（Ｉ）の説明と同意味であ
る。〕により表される化合物を、次亜塩素酸ソーダ　（
ＮａＯＣｌ）で処理することによって一般式（ｎ）によ
り表わされる化合物であって、Ｘｌが存在しなくてＩ２
が酸素原子である化合物（化合物ＩＩ　　（Ｘ’　＝−
、Ｘ”　＝Ｏ））　にし、コノ化合物にチッ化ナトリウ
ム（ＮａＮｓ）または亜燐酸トリエチル　（Ｐ（ＯＥｔ
）＋）等によって代表されるＮ−オキシド型の酸素を除
く能力のある還元剤を作用させることによって、一般式
（Ｉｔ）で表わさる化合物であって、ｘ＋、Ｘｚが共に
存在しない化合物（化合物ｎ　　（Ｘ’　、Ｘ”　＝−
））が得られる。 また化合物ＩＩ　（Ｘ’　、　　ＸＩ　＝−）を約１当
量の適当な過酸（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸
化水素、過酢酸によって示される。以下、同様である。 ）で処理すると一般式（ＩＩ）で表わされる化合物であ
ってＸＩが酸素原子でありＩ２が存在しない化合物（化
合物Ｉｆ　（Ｘ’　＝Ｏ，Ｘ”　＝−））が得られる。 この場合１当量以上の過酸を用いると一般式（ＩＩ）で
表わされる化合物であってＸｌ＋Ｘ２が共に酸素原子で
ある化合物（化合物■（ｘ’　、Ｉ２　＝Ｏ））が得ら
れる。一般式（ＩＸ）で表わされる化合物はすでに既知
の方法（例えばＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　２７　
、１１２７　（１９８４）（文献９）を参照）により得
られる。　化合物ＩＩ　（Ｘ’　＝Ｏ。 ）（２＝　）は一般式（Ｘ） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２は一般式（１）の説明と同意味であ
る。〕により表される化合物を次亜塩素酸ソーダで処理
することによっても得られる。一般式（Ｘ）で表わされ
る化合物は既知の方法（文献９を参照）によって得られ
る。 化合物（ｒＶ）と一般式Ｚ＝Ｃ＝ＮＲ’もしくはＣｆ　
Ｃ（０）　ＯＲ’の反応に用いる溶媒として下記のもの
が挙げられる。 ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド
系溶媒、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセタミ
ドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、
ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランによって代
表されるエーテル系溶媒、および塩化メチレン、クロロ
ホルムによっで代表されるハロゲン系溶媒が挙げられる
。中でもハロゲン系溶媒が好ましい。 反応温度は通常水冷下から用いられる反応溶媒の還流温
度までであり、好ましくは使用する溶媒の還流温度であ
る。場合によっては加圧下で行なわれる。 反応原料のモル比は、化合物（ＩＶ）　／ｚ＝ｃ＝ＮＲ
５またはＣＩ　Ｃ（０）ＯＲ”化合物（モル比）は０．
５〜２゜０の範囲であり、好ましくは１．０〜１．１の
範囲である。 （以下、余白） ■ 以下に、本発明に係わる化合物の例を示す。 なお、表中のＮｏ、は実施例Ｎｏ、を示すものではない
。 また、ＸＩ、　ＸＩの−は存在しないことを示す。 ｋＸ’Ｘ”　　Ｒ’　　　Ｒ”　　　Ａ　　　Ｚ　　　
Ｒ３Ｒ’１　−　−　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｏｌｌ
　　ＯＨＮＨｚ２　−　−　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　
０ＡｃＯＩＩ　　　　ＮｌＩ２３−−　　　Ｍｅ　　　
Ｍｅ　　　Ｏｌｌ　　Ｓ　　　Ｉｆ　　　　Ｎ１１ｚ４
　−　−　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　０ＡｃＳ　　　Ｈ
Ｎ１１２５　−　−　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｏｆｔ
　　ＯＩＩ　　　　ＮＩＩＭｅ６　　　−　　　−　　
　　　Ｍｅ　　　　　Ｍｅ　　　　　０八ｃＯＨＮＩＩ
Ｍｅ７　−　−　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　ＯＨＳ　　
　ＨＮＨＭｅ８　−　−　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｏ
＾ｃ　　Ｓ　　　ＨＮＩＩＭｅ９　−　−　　　Ｍｅ　
　　Ｍｅ　　　０１１　０　　　ＩＩ　　　ＮＨ−ｉ−
ＰｒＯ−−Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　ＯＡｃ　　ＯＩＩ　　
　Ｎｌｌ−ｉ−Ｐｒ１１　　−　　−　　　　Ｍｅ　　
　　Ｍｅ　　　　０１１　　　Ｓ　　　　　ＨＮ１ｌ−
４−Ｐｒ１２　　−　−　　　　Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　
　　ＯＡｃ　　Ｓ　　　　　Ｉｔ　　　　　ＮＨ−ｉ−
Ｐｒ１３　　−　　−　　　　Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　
　Ｏｌｌ　　　ＯＩＩ　　　　　ＮＨＰｈ１４　　　−
　　　−　　　　　Ｍｅ　　　　　Ｍｅ　　　　　ＯＡ
ｃ　　　ＯＩｔ　　　　　　ＮｌｌＰｈ１５　　−　　
−　　　　Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　　ＯＨＳ　　　　　
ｔｌ　　　　　ＮｌｌＰｈ１６　　　−　　　−　　　
　　Ｍｅ　　　　　Ｍｅ　　　　　ＯＡｃ　　　Ｓ　　
　　　　ＩＩ　　　　　　ＮｌｌＰｈ１７　　−　　−
　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　叶　　０　　　１１　　　
０Ｅｔ１８　　　−　　　−　　　　　Ｍｅ　　　　　
Ｍｅ　　　　　０八ｃＯＩＩ　　　　　　０Ｅｔ１９　
　　−　　　−　　　　　Ｍｅ　　　　　Ｍｅ　　　　
　Ｏｉｌ　　　　Ｓ　　　　　　ＩＩ　　　　　　ＯＥ
む２０　　−　　−　　　　Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　　
ＯＡｃ　　Ｓ　　　　　１１　　　　０Ｅｔ２１　　−
　　−　　　　Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　　Ｏｌｌ　　　
ＯＣＩＩｚＣＩｌｚＮＩＩ２２　　　−　　　−　　　
　　Ｍｅ　　　　　Ｍｅ　　　　　ＯＡｃ　　　ＯＣｔ
ｌｚＣＩｌｚＮＩＩ２３　　−　　−　　　　Ｍｅ　　
　　Ｍｅ　　　　Ｏｌｌ　　　Ｓ　　　　Ｃ１ｈＣＩＩ
ｚＮｌｔ２４　　−　　−　　　　Ｍｅ　　　　Ｍｅ　
　　　ＯＡｃ　　Ｓ　　　　ＣＩＩｚＣＨＪＨ２５−−
Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　　Ｏｆｔ　　　ＯＣＩＩｚＣＩ
Ｉｚ０２６　　−　　−　　　　Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　
　　ＯＡｃ　　ＯＣＨｚＣＨｚ０２７　　−　　−　　
　　Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　　Ｏｆｆ　　　Ｓ　　　　
ＣＨｚＣＩＩｚＯ２８−−Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　　Ｏ
Ａｃ　　Ｓ　　　　ＣＩＩｚＣｔｂ０２９　　−　　−
　　　　Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　　Ｏｉｌ　　　ＯＣＨ
２Ｃｌ１２ＣＨ２ＮＨ３０−−Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　
　ＯＡｃ　　ＯＣｌ１２ＣＨ２Ｃ）１２ＮＨ３１−−Ｍ
ｅ　　　　Ｍｅ　　　　０１１　　　Ｓ　　　　ＣＩＩ
ｚＣＩｈＣＨｚＮＩＩ３２　　−　　−　　　　Ｍｅ　
　　　Ｍｅ　　　　ＯＡｃ　　Ｓ　　　　ＣＨｚＣｔ（
ｚｃＩｌｚＮＩＩ３３　　−　　−　　　　Ｍｅ　　　
　Ｍｅ　　　　Ｏｆｆ　　　ＯＣＨ□ＣＨｚＣ１ｌｚ０
３４　　　−　　　−　　　　　Ｍｅ　　　　　Ｍｅ　
　　　　ＯＡｃ　　　ＯＣＩＩＺＣＨ２Ｃ１１２０３５
−−Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　　ＯＨＳ　　　　Ｃｌ１ｚ
ＣＩＩｚＣ１ｌｚＯ３６−−Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　　
ＯＡｃ　　Ｓ　　　　Ｃｌ１ｚＣＩｌｚＣＩｌｚＯ前述
したように、本発明者は一般式（Ｉ）で表わされる本発
明化合物は強い血管拡張作用と血圧降下作用を有してい
ることを見い出した。したがって本発明化合物は、人間
を含む哺乳動物の高血圧症、狭心症、不整脈、脳循環障
害、喘息などの治療における医薬品として有用であるこ
とが考えられる。したがって本発明はこれらの治療に本
発明化合物の有効な量を含む医薬組成物を提供する。 本発明化合物の投与形態としては、注射剤（皮下、静脈
内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール
剤等による非経口投与または錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、乳剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経
口投与をあげることができる。 本発明化合物を含有する上記の薬学的または獣医学的組
成物は、全組成物の重量に対して、本発明化合物を約０
．１〜９９．５％、好ましくは約０．５〜９５％を含有
する。 本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて、他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を
含ませることができる。また、これらの組成物は本発明
化合物の複数を含ませることができる。 本発明化合物の臨床的投与量は年令、体重、患者の感受
性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与量
は、成人−日０．　ＯＯ３〜１．５ｇ好ましくは０．Ｏ
１〜０．６ｇ程度である。しかし必要により上記の範囲
外の量を用いることもできる。 本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤化
される。 即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤は
賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マン
ニット；結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラ
チン、ツルピッ１−、トラガント、メチルセルロース、
ポリビニルピロＩＪ　Ｆン；崩壊剤、例えばでんぷん、
カルボキシメチルセルロースまたはそのカルシウム塩、
微結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、
例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシ
ウム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、
グリセロール等を使用して調製される。注射剤、液剤、
乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエアゾール剤は、活性
成分の溶剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレ
ングリコール、ポリエチレングリコール；界面活性剤、
例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸
エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエー
テル、レシチン；懸濁剤、例えばカルボキシメチルナト
リウム塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、ト
ラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類；保存剤、例え
ばパラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウ
ム、ソルビン酸塩等を使用して調製される。坐剤は例え
ばポリエチレングリコール、ラノリン、ココナツト油等
を使用して調製される。 次に、本発明化合物が薬効を示した実施例を示す。 （試験例） 血圧低下作用 本発明化合物３　ｍｇ　／　ｋｇをＰＥＧ：ＨｚＯ＝３
：１（ｖ／ｖ）液に懸濁又は溶解させ、胃ゾンデを用い
て雄性自然発症高血圧ラット（１１週令）３匹に強制的
に経口投与した。 血圧の測定に先立ちラット５０“Ｃの温室で３〜５分子
備加熱したあと、３７°Ｃの拘束檻に移した。 収縮期血圧を尾動脈部において夏目ＫＮ−２１０−１型
を用いて測定した。経口投与１時間後の降圧率（％）を
表に示した。値は３匹の平均値である。 表 供試化合物　　　　降圧率（％） （本発明化合物） 実施例１の化合物　　　　　　　４９％実施例１０の化
合物　　　　　　４５％（比較化合物） ＢＲＬ　−３４９１５（３ｍｇ／ｋｇ）　　　　　５０
％以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発明はこれ
らの実施例に何ら限定されるものではない。 なお、参考例、実施例あるいは表中のｒＮＭＲＪ、ｒＭ
ｓＪの各記号はそれぞれ「核磁気共鳴スペクトル」、お
よび「質量分析」を表わす。また、表のｒＭｓＪは親ピ
ークもしくは代表的なフラグメントピークのみを記載し
た。 （以下、余白） 参考例１ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−アミノ−６１１−ピラノ（２，３−ｆ　）ベンゾ
−２，１，３−オキサジアゾール ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７．８−エポキ
シ−６１１−ピラノ（２，３−ｆ　）ベンゾ−２，Ｃ３
−オキサジアゾール０．８２　ｇ　（３，８ｍｍｏｌｅ
）を１６．７％Ｎｔｈ　　ＥｔＯＨ２５ｍｌに溶解させ
、耐圧ガラスチューブ中で６０°Ｃで４８時間反応させ
た。反応溶液を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：メタノール＝５：
１）に処し表題化合物（０，７７ｇ、収率：８７％）を
茶色固体として得た。この一部をエタノールから再結晶
して純粋な表題化合物を無色結晶として得た。 ｍｐ　　２２３−２２５°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋　ＤＭＳＯ−ｄ”）δ（ｐｐｍ）
　：１．２６（３Ｈ）、１．４９（３Ｈ）、２．８０〜
３．３０　（５１１）　。 ３．３３（１）１）、　　３．７８（ｉｌ＋）、　　６
．８２（ＬＨ）、　　７．９８（１８）ＭＳ：１３３（
５０％）、１６３（１００２：）、２３５（Ｍ”　　、
３Ｘ）実施例１ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−メチルウレイド−６Ｈ−ピラノ　〔２，３−ｆ）
ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾールＩ ＣＩ＋３ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−アミノ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ　）ベベンゾ
ー２．１．３−オキサジアゾール２００■（０゜８５０
ｍｍｏｌｅ）　、ジクロロメタン２０ｍ１を室温で撹拌
し、この溶液中にメチルイソシアナート５５μ２（０，
９３５ｍｍｏｌｅ）を加え、２３時間撹拌した。析出し
た結晶を濾過し、無色結晶の表題化合物（２２７ｍｇ、
収率：９２％）を得た。 ｍｐ　　２１３〜２１５°Ｃ ＭＳ：　　４４．　２０２　　（３０％）　　、　　２
７４　（Ｍ”−１１□０゜６％） 実施例２ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−メチルチオウレイド−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ
）ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾールＣＩ＋、３ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−７ミ／−６Ｈ−ピＺ７／　（２，３−ｆ　）　ヘ
ベンゾー２．Ｌ３−オキサジアゾール２００ｍｇ（０゜
８５０ｍｍｏｌｅ）　、ジクロロメタン２０ｍ１を室温
で撹拌し、この？容ン夜中にメチルイソチオシアナート
６８ｍｇ　（０，９３５ｍｍｏｌｅ）を加え、２３時間
撹拌した。析出した結晶を濾過し、無色結晶の表題化合
物（１２２ｍｇ、収率：４７％）を得た。 ｍｐ　　２１３〜２１５°Ｃ ＭＳ：９１（６２％）、２０２　（６７％）　、　２９
０゜３０８（Ｍ”、２７％） 実施例３ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−フェニルウレイド−６Ｈ−ピラノ　〔２゜３−ｆ
〕ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾールｅ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−アミノ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ　）ベベンゾ
ー２．Ｌ３−オキサジアゾール２００■（０゜８５０ｍ
ｍｏｌｅ）　、ジクロロメタン２０ｄを室温で撹拌し、
この溶液中にフェニルイソシアナート１０２μｍ　（０
，９３５ｍｍｏｌｅ）を加え、４時間撹拌した。析出し
た結晶を濾過し、無色結晶の表題化合物（２０３■、収
率：６７％）を得た。 ｍｐ　　２１５〜２１７°Ｃ ＭＳ：　　９３．＋６３　（５６％）、３２１　（２０
％）。 ３５４（Ｍ”、１０％） 実施例４ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−ト・リクロロアセチルウレイドー６Ｈ−ピラノ（
２，３−ｆ　）ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール ｅ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−アミ、”−６Ｈ−ビラ／　（２，３−ｆ’Ｊヘヘ
ンゾ−２，１，３−オキサジアゾール２００■（０゜８
５０ｍｍｏｌｅ）　、ジクロロメタン２０Ｉｄを室温で
撹拌し、この溶液中にトリクロロアセチルイソシアナー
ト１００　ｕ　ｌ　（０，９３５ｍｍｏｌｅ）を加え、
５時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、無色結晶の表
題化合物（９０ｍｇ、収率：２５％）を得た。 ｍｐ　　２４８〜２５０°Ｃ ＭＳ：　　４４，１６３　（４３％）、４２２（Ｍ”　
、２％） 実施例５ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−　（３−クロロプロピルウレイド）−６Ｈ−ピラ
ノ（２，３−ｆ）ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾー
ル ｅ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−アミノ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）ベベンゾー
２，１．３−オキサジアゾール４００■（１゜７０　ｍ
ｍｏｌｅ）、ジクロロメタン４０ｍ１を室温で撹拌し、
この溶）夜中に３−クロロプロピルイソシアナート１９
２　ｕ　Ｅ　（１，８７ｍｍｏｌｅ　）を加え、５時間
撹拌した。析出した結晶を濾過し、淡黄結晶の表題化合
物（２５０ｍｇ、収率：４１％）を得た。 ｍｐ８３〜８５°Ｃ ＭＳ：４１（５３％）、１６３，３１８　（９３％）。 ３５４（Ｍ”、５％） 実施例６ ７．８−ジヒドロ゛−Ｇ、６−シメチルー７−ヒドロキ
ジー８−　（２−クロロエチルウレイド）−６Ｈ−ピラ
ノ（２，３−ｆ）ヘンシー２．１．３−オキサジアゾー
ル ｅ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−アミノ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）ベベンゾー
２．１．３−オキサジアゾール４００■（１゜７０　ｍ
ｍｏｌｅ）、ジクロロメタン４０ｍを室温で撹拌し、こ
の溶液中に２−クロロエチルイソシアナート２００　ｕ
　ｌ　（１，８７ｍｍｏｌｅ）を加え、６時間撹拌した
。析出した結晶を濾過し、無色結晶の表題化合物（４８
０■、収率：８３％）を得た。 ｍｐ　　１７８〜１８０°Ｃ ＭＳ：８７（５７％）、１６３，３０４　（７８％）。 ３４０（Ｍ’、８％） 実施例７ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−イソプロピルウレイド−６Ｈ−ピラノ（２，３−
ｆ　）ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾールｅ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−７ミ／−６Ｈ−ビラ／　（２，３−ｒ〕ヘベンゾ
ー２．１．３−オキサジアゾール２００ｍｇ　（０゜８
５０　ｍｍｏｌｅ）、ジクロロメタン２０ｄを室温で撹
拌し、この溶液にイソプロピルイソシアナート９２μｊ
２　（０，９３５ｍｍｏｌｅ）を加え、６時間撹拌した
。析出した結晶を濾過し、無色結晶の表題化合物（１２
０ｍｇ’、収率：４４％）を得た。 ｍｐ　　２０１〜２０３°Ｃ ＭＳ：４３（４０％）、２０２，３０２　（２０％）。 ３２０（Ｍ”、１２％） 実施例８ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−エトキシカルボニルアミノ−６Ｈ−ピラノ（２，
３−ｆ　）ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−アミノ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）ベベンゾー
２．１．３−オキサジアゾール２００ｍｇ（０゜８５０
　ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン１６６μｌ（１，１
９ｍｍｏｌｅ）、ＣＨｚＣＬ　２０ｍｇを室温で撹拌し
、この溶液にエチルクロロホルメート１１４μｆ（１，
１９ｍｍｏｌｅ）を加え、２１時間撹拌した。反応液を
水で３回洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去した残香をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒酢酸エチル：メタノール＝２０　：　１
　（Ｖ／Ｖ））に処し、黄色の油状物の表題化合物（２
２７■、収率：８７％）を得た。 ＭＳ：１３３（４８％）、２３５，３０７（Ｍ”　。 ２５％） 実施例９ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−（２−クロロエトキシカルボニルアミ／）−６Ｈ
−ビラ／　（２，３−ｆ　）　ヘアシー２．１．３＝オ
キサジアゾール　　　　　　（以下、余白）Ｍｅ ７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−７−ヒドロキシ
−８−アミノ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ　）へヘンシ
ー２．１．３−オキサジアゾール４００■（１゜７０ｍ
ｍｏｌｅ）、トリエチルアミン２６０μｊ２（１，８７
ｍｍｏｌｅ）、ＣＩＩｚＣ１ｚ　４０　ｍｇを室温で撹
拌し、この？容ン夜に２−クロロエチルりロロホルメー
ト１９３μＥ　（１，８７ｍｍｏｌｅ）を加え、２１時
間撹拌した。反応液を水で３回洗浄したのち、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した残香をクロロホ
ルムで再結晶し、淡黄結晶の表題化合物（５０７■、収
率：８７％）を得た。 ｍｐ　　１６４〜１６６°Ｃ ＭＳ：１３３（４８％）、２３５，３０７（Ｍ”　。 ２５％） 実施例１０ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−（２−オキソ−３−オキサゾリン−１−イ／Ｌ／
）−５Ｈ−ビラ／　　（２，３−ｆ　）　ヘンシー２゜
１．３−オキサジアゾール Ｍｅ 実施例９で得られた化合物を４００■（１，１７ｍｍｏ
ｌｅ）、炭酸カリウム３．２４　ｇ　（２３，４ｍｍｏ
ｌｅ）、ヨウ化カリウム３８８ｍｇ　（２，３４ｍｍｏ
ｌｅ）、無水アセトン５０Ｍ１！をチッソ雰囲気下、室
温で２６時間、加熱還流した。室温にもどした後、不溶
物を濾過し、濾液に酢酸エチルを加え、水で３回洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した残
香をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、
酢酸エチル：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ））に処し
、茶色油状物の表題化合物（３３９ｍｇ、収率：９４％
）を得た。この一部を酢酸エチルより再結晶し、黄色の
結晶を得た。 ｍｐ　　１７７．５〜１８０°Ｃ ＭＳ：４３（２５％）、２７２，２８７　（６５％）。 ３０５（Ｍ”、８％）　　　（以下、余白）製剤例１お
よび２ 錠　　剤 実施例１の化合物（製剤例１）または 実施例１０の化合物（製剤例２）　　１ｇ乳　　　＃Ｍ
　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｇでんぷん　　
　　　　　　　　　　４ｇでんぷん（のり用）　　　　
　　　　　１ｇステアリン酸マグネシウム　　１００ｍ
ｇカルボキシメチル　　　　　　　　７ｇセルロースカ
ルシウム 全　　　１　　　　　　　　　　　　　　　３３．１　
ｇ上記成分を常法により混合したのち１錠中に５■の活
性成分を含有する糖衣錠とした。 製剤例３および４ カプセル剤 実施例１の化合物（製剤例３）または 実施例１０の化合物（製剤例４）　　１ｇ乳　　　糖　
　　　　　　　　　　　　　　　２０ｇ微結晶セルロー
ス　　　　　　　１０ｇステアリン酸マグネシウム　　
　　１ｇ全　　　量　　　　　　　　　　　　　　　３
２ｇ上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセ
ルに充填し、ｌカプセル中に５ｍｇの活性成分を含有す
るカプセル剤とした。 製剤例５および６ 軟カプセル剤 実施例１の化合物（製剤例５）または 実施例１０の化合物（製剤例６）　１ｇトウモロコシ油
　　　　　　　　３５ｇ全　　　量　　　　　　　　　
　　　　　　３６ｇ上記成分を混合したのち常法により
１カプセル中に５■の活性成分を含有する軟カプセル剤
とした。 製剤例７および８ 軟　　　膏 実施例１の化合物（製剤例７）または 実施例１０の化合物（製剤例８）　　１．０ｇオリーブ
油　　　　　　　　　　　２０ｇ白色ワセリン　　　　
　　　　　　７９ｇ全　　　量　　　　　　　　　　　
　　　１００ｇ００ｇ上記成法により混合し、１％軟膏
とした。 製剤例９および１０ エアゾル懸濁液 （Ａ） 実施例１の化合物（製剤例９）または 実施例１０の化合物（製剤例１０）０．２５（％）ミリ
スチン酸イソプロピル　　　　０．１０エタノール　　
　　　　　　　　２６．４０（Ｂ） 上記組成物（Ａ）を混合し、得られた混合液をバルブを
備えた容器に仕込み、噴射剤（Ｂ）を２０℃で約２．４
６〜２．８１　ｍｇ／ｃｄｌケージ圧までバルブノズル
から圧入しエアゾル懸濁剤とした。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 【式中、Ｘ＾１、Ｘ＾２は存在しないかまたは酸素原子
   を意味し； ＡはＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ＾５〔Ｒ＾５はフェニル（
   このフェニルは、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルキル、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原
   子の１乃至２ヶによって任意に置換されていてもよい。 ）、塩素原子もしくは臭素原子の０乃至２ヶによって任
   意に置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、またはフェニ
   ル（このフェニルは、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルキル、フッ素原子、塩素原子もしくは臭
   素原子の１乃至２ヶによって任意に置換されていてもよ
   い。）を意味する。〕を意味するか、Ｂと一緒になって
   単結合を意味し； Ｂは水素原子を意味するか、Ａと一緒になって単結合を
   意味し； Ｚは酸素原子またはイオウ原子を意味し； Ｒ＾１、Ｒ＾２はお互いに同一または相異なり、水素原
   子またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを意味するか、Ｒ＾１
   とＲ＾２が一緒になって、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルによ
   って置換されていてもよい１，４−ブチレンもしくは１
   ，５−ペンチレンを意味し； Ｒ＾３は、水素原子、フェニル（このフェニルは、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、フッ
   素原子、塩素原子もしくは臭素原子の１乃至２ヶによっ
   て任意に置換されていてもよい。）、塩素原子または臭
   素原子の１乃至２ヶによって任意に置換されていてもよ
   いＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿３〜Ｃ＿６環状ア
   ルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒ＾５〔Ｒ＾５はフェニル（こ
   のフェニルは、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４アルキル、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子
   の１乃至２ヶによって任意に置換されていてもよい。）
   、塩素原子もしくは臭素原子の１乃至２ヶによって任意
   に置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、またはフェニル
   （このフェニルは、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４アルキル、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素
   原子の１乃至２ヶによって任意に置換されていてもよい
   。）を意味する。〕を意味し； Ｒ＾４はＮ（Ｒ＾６）（Ｒ＾７）（Ｒ＾６、Ｒ＾７は同
   一若しくは異なり、Ｒ＾３と同じ意味であるが、Ｒ＾６
   とＲ＾７が同時にＣ（Ｏ）Ｒ＾５でない。）またはＯＲ
   ＾８（Ｒ＾８はＲ＾５と同意味である。）を意味するか
   ； Ｒ＾４はＲ＾３と一緒になって、Ｎ（Ｒ＾９）Ｑ〔Ｒ＾
   ９は水素原子またはＲ＾５と同意味であり、Ｑはフェニ
   ル（このフェニルは、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルキル、フッ素原子、塩素原子もしくは臭
   素原子の１乃至２ヶによって任意に置換されていてもよ
   い。）、またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４アルキル、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子
   の１乃至２ヶによって任意に置換されていてもよい１，
   ２−エチレン、１，３−プロピレンまたは１，４−ブチ
   レンを意味する。〕を意味するか、ＯＱを意味する。】
   により表わされる化合物。
2. （２）Ｒ＾１、Ｒ＾２がともにメチル基である請求項（
   １）に記載の化合物。
3. （３）ＡがＯＨまたはＯＣ（Ｏ）ＣＨ＿３である請求項
   （２）に記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾４がＲ＾３と一緒になって、ＯＱである請求
   項（１）、（２）または（３）に記載の化合物。
5. （５）Ｒ＾４がＮＨＲ＾６である請求項（１）、（２）
   または（３）に記載の化合物。
6. （６）Ｒ＾４がＲ＾３と一緒になってＮＨＱである請求
   項（１）、（２）または（３）に記載の化合物。
7. （７）請求項（１）、（２）、（３）、（４）、（５）
   または（６）に記載の化合物を含有することを特徴とす
   る抗高血圧剤。