JPH01319428A - α―アミノボロシ酸誘導体含有ペプチド―薬剤組成物 - Google Patents
α―アミノボロシ酸誘導体含有ペプチド―薬剤組成物Info
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- JPH01319428A JPH01319428A JP1115238A JP11523889A JPH01319428A JP H01319428 A JPH01319428 A JP H01319428A JP 1115238 A JP1115238 A JP 1115238A JP 11523889 A JP11523889 A JP 11523889A JP H01319428 A JPH01319428 A JP H01319428A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の技術分野〕
本発明は、α−アミノボロン酸（α−ａｍｉｎＯ−ｂｏ
ｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）誘導体を含有するにプチドー薬
剤組成物、更に詳細には各種吸収性粘膜を通して投与さ
れる形態のそのような組成物に関する。
ｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）誘導体を含有するにプチドー薬
剤組成物、更に詳細には各種吸収性粘膜を通して投与さ
れる形態のそのような組成物に関する。
ペプチドおよびタンパク質は、他の手段例えば経口、経
鼻、経口腔（顔）および経ｊ控的に投与するとバイオア
ベイラビリティが低いために、きまって非経腸的に投与
される。そのペプチドまたはタンパク質のうちどれ捏が
全身循環中にそのままの形で吸収されるかは、投与部位
および粘ＨＭ壁に一般的に認められるペプチダーゼおよ
びプロテアーゼによる分解に対しそれがどれ程に抵抗す
るかに依存する。
鼻、経口腔（顔）および経ｊ控的に投与するとバイオア
ベイラビリティが低いために、きまって非経腸的に投与
される。そのペプチドまたはタンパク質のうちどれ捏が
全身循環中にそのままの形で吸収されるかは、投与部位
および粘ＨＭ壁に一般的に認められるペプチダーゼおよ
びプロテアーゼによる分解に対しそれがどれ程に抵抗す
るかに依存する。
イブチダーゼは一般に、動物脂ｍＫおけるペプチド分解
を担っている（ ’ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｐｒｏｔｅ
ａ−ｓｅｓ ’″、 Ａ、、７． Ｂａｒｒｅｔｔ ａ
ｎｄ Ｊ、に、 ＭｃＤｏｎａｌｃＬＥｄｓ、ｔＶＯｌ
、 ＩＩ 、 ２３−１０２）。
を担っている（ ’ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｐｒｏｔｅ
ａ−ｓｅｓ ’″、 Ａ、、７． Ｂａｒｒｅｔｔ ａ
ｎｄ Ｊ、に、 ＭｃＤｏｎａｌｃＬＥｄｓ、ｔＶＯｌ
、 ＩＩ 、 ２３−１０２）。
酵素障壁は経口投与されたペプチドを極めて効率的に分
解し、従って経口によるペプチドのバイオアベイラビリ
ティは低下する。同時に、この障壁は、経口以外の投与
経路に対しては効率が適度であると想定され、従ってペ
プチドのバイオアベイラビリティ上有利である。例えば
、最も広く研究されているペプチドの一つであるロイプ
ロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）の経鼻、経直腸および
経膣投与時のデリバリ−はそのバイオアベイラビリティ
を経口時に比べそれぞれ６．３５および１１２倍向上さ
せることが実証されている。
解し、従って経口によるペプチドのバイオアベイラビリ
ティは低下する。同時に、この障壁は、経口以外の投与
経路に対しては効率が適度であると想定され、従ってペ
プチドのバイオアベイラビリティ上有利である。例えば
、最も広く研究されているペプチドの一つであるロイプ
ロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）の経鼻、経直腸および
経膣投与時のデリバリ−はそのバイオアベイラビリティ
を経口時に比べそれぞれ６．３５および１１２倍向上さ
せることが実証されている。
しかじな゛力ｔら全身循環中に吸収されるペプチド部分
は、適用量のそれぞれ、０．１．１．２および３．８％
にすぎない。一方、ロイプロリドを皮下投与するとその
薬剤の６５％以上が全身的に吸収された（ ０ｋａｄａ
ｅｔ ａｌ、、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃｉ、 ７
Ｌ１３６７−１３７１． １９８２）。これは、鼻、直
腸および膣粘膜にアミンにブチダーゼが存在することに
よる可能性がある（Ｓｔｒａｔｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ、
、 Ｉｎｔ。
は、適用量のそれぞれ、０．１．１．２および３．８％
にすぎない。一方、ロイプロリドを皮下投与するとその
薬剤の６５％以上が全身的に吸収された（ ０ｋａｄａ
ｅｔ ａｌ、、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃｉ、 ７
Ｌ１３６７−１３７１． １９８２）。これは、鼻、直
腸および膣粘膜にアミンにブチダーゼが存在することに
よる可能性がある（Ｓｔｒａｔｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ、
、 Ｉｎｔ。
Ｊ、 ｏｆ Ｐｈａｒｍ、 ３０．７３−８２．ｊ９８
５）ｏ 鼻腔におけるロイシンエンケファリンの加水分
解が、経鼻投与されたにプチドのバイオアベイラビリテ
ィが低いことの要因である可能性がつきとめられている
（ Ａ、Ｈｕｓｓａｉｎ、 Ｊ、 Ｆａｒａｊ ＃ Ａ
、ＹｕｋｉｈｉｋＯＦａｎｄ Ｊ、Ｅ、Ｔｒｕｅｌｏｖ
ｅ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙａ、Ｒｅｓ、 Ｃｏ
ｍ。
５）ｏ 鼻腔におけるロイシンエンケファリンの加水分
解が、経鼻投与されたにプチドのバイオアベイラビリテ
ィが低いことの要因である可能性がつきとめられている
（ Ａ、Ｈｕｓｓａｉｎ、 Ｊ、 Ｆａｒａｊ ＃ Ａ
、ＹｕｋｉｈｉｋＯＦａｎｄ Ｊ、Ｅ、Ｔｒｕｅｌｏｖ
ｅ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙａ、Ｒｅｓ、 Ｃｏ
ｍ。
１３３．９２３，１９８５）。
遷移状態アナローブ狙害剤は、基質の遷移状態の幾何学
的形態（ｇｅｏｍｅ ｔｒｙ） に類似ししかも基質
それ自体よシもはるかに問い酵累活性部位に対する親和
性を有する分子である。かかる■害剤は、米国特許第４
，５３７，７７５号および米国特許第４，４９９，０８
２号にある種のタンパク質分解酵素の強力な可逆性阻害
剤として記載されているアミノボロン酸誘導体である。
的形態（ｇｅｏｍｅ ｔｒｙ） に類似ししかも基質
それ自体よシもはるかに問い酵累活性部位に対する親和
性を有する分子である。かかる■害剤は、米国特許第４
，５３７，７７５号および米国特許第４，４９９，０８
２号にある種のタンパク質分解酵素の強力な可逆性阻害
剤として記載されているアミノボロン酸誘導体である。
これらのアミノボロン酸誘導体は、トリボナル（ｔｒｉ
ｇｏｎａ、ｌ）ボロン酸からテトラヘドラル（ｔｅ ｔ
ｒａｈｅｄｒａｌ ）ボロネート分子種を形成する。そ
れらテトラヘドラルボロネート類はペプチドのプロテア
ーゼによる加水分解中の遷移状態に類似している。
ｇｏｎａ、ｌ）ボロン酸からテトラヘドラル（ｔｅ ｔ
ｒａｈｅｄｒａｌ ）ボロネート分子種を形成する。そ
れらテトラヘドラルボロネート類はペプチドのプロテア
ーゼによる加水分解中の遷移状態に類似している。
薬理活性ペプチドおよびタンパク質の経鼻、経口腔（頬
）、経直腸および筋肉内投与によるデリバリ−を安定・
向上させるのに有効なアミノペプチダーゼ阻害剤が必要
とされている。アミノボロン酸誘導体はこの必要性を満
たすものである。
）、経直腸および筋肉内投与によるデリバリ−を安定・
向上させるのに有効なアミノペプチダーゼ阻害剤が必要
とされている。アミノボロン酸誘導体はこの必要性を満
たすものである。
本発明によれば、本質的に、薬学的に適当な担体、タン
パク質またははプチド、所望により吸収促進剤、および
式： 〔式中、 ＨＷは、鉱酸、スルホン醸、アルカンヤ、またはペルフ
ルオロアルカン酸であシ； Ｙは、炭素原子および所望によシ異原子（Ｎ１Ｓまたは
０であってよい）よシ成る蛸または環において少くとも
２個の連結原子によシ離間された少くとも２個のヒドロ
キシ基を含むジヒドロキシ化合物に由来する部分であシ
； Ｒは、アＡ／−？ルまたは−ＣＨ２Ｒ１であり；Ｒ１は
、−ＸＲ２、アリール、または１個以上のアルキル基に
よジ置換されたアリールであシ；Ｘは、ＱまたはＳであ
シ； Ｒ２は、−Ｈ１アルキル、またＣ１−８ｉＲ”Ｒ４Ｒ５
テあシ； Ｎ５ 、Ｒ４およびＲ５は、独立的に、アルヤル、アリ
ール、または１個以上のアルコキシ基によジ置換された
了り−ルである〕 で示されるα−アミノボロンＱ誘導体より成る薬学的組
成物が提供される。
パク質またははプチド、所望により吸収促進剤、および
式： 〔式中、 ＨＷは、鉱酸、スルホン醸、アルカンヤ、またはペルフ
ルオロアルカン酸であシ； Ｙは、炭素原子および所望によシ異原子（Ｎ１Ｓまたは
０であってよい）よシ成る蛸または環において少くとも
２個の連結原子によシ離間された少くとも２個のヒドロ
キシ基を含むジヒドロキシ化合物に由来する部分であシ
； Ｒは、アＡ／−？ルまたは−ＣＨ２Ｒ１であり；Ｒ１は
、−ＸＲ２、アリール、または１個以上のアルキル基に
よジ置換されたアリールであシ；Ｘは、ＱまたはＳであ
シ； Ｒ２は、−Ｈ１アルキル、またＣ１−８ｉＲ”Ｒ４Ｒ５
テあシ； Ｎ５ 、Ｒ４およびＲ５は、独立的に、アルヤル、アリ
ール、または１個以上のアルコキシ基によジ置換された
了り−ルである〕 で示されるα−アミノボロンＱ誘導体より成る薬学的組
成物が提供される。
更に本発明は、これらアミノペプチダーゼの有効阻害剤
を、薬理活性はプチドまたはタンパク質の経鼻、経口ｆ
ｆ！（頬）、および筋肉的投与形態によるデリバリ−を
安定・向上させるために使用することＩｃ関する。
を、薬理活性はプチドまたはタンパク質の経鼻、経口ｆ
ｆ！（頬）、および筋肉的投与形態によるデリバリ−を
安定・向上させるために使用することＩｃ関する。
（１）「タンパク質またははプチド」という用語は、特
に、プロテアーゼ、特にアミノペプチダーゼによる加水
分解を受けることができるペプチドを意味する。好まし
いタンパク質またはペプチド°はロイシンエンケファリ
ン、Ｌ）（−ＲＨｌＴｙｒ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−
Ｐｈｅ−ＮＨ２、Ｔｙｒ−プラジキニン、およびサイモ
ポイエチン（Ｔｈｙｍｏｐｏｉｅｔｉｎ）ｎ （ＴＰ５
）である。
に、プロテアーゼ、特にアミノペプチダーゼによる加水
分解を受けることができるペプチドを意味する。好まし
いタンパク質またはペプチド°はロイシンエンケファリ
ン、Ｌ）（−ＲＨｌＴｙｒ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−
Ｐｈｅ−ＮＨ２、Ｔｙｒ−プラジキニン、およびサイモ
ポイエチン（Ｔｈｙｍｏｐｏｉｅｔｉｎ）ｎ （ＴＰ５
）である。
（２） ｒ［Ｎ収促進剤」という用語は、タンパク質
およびペプチドの吸収を高め、そして薬剤の浸透特性の
変更に使用できる物質を意味する。
およびペプチドの吸収を高め、そして薬剤の浸透特性の
変更に使用できる物質を意味する。
好ましい吸収促進剤は、コール酸す） ＩＪウム、タウ
ロフール酸ナトリウム、グリフフール酸ナトリウム、デ
オキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナ
トリウムおよびグリコデオキシコール酸ナトリウムであ
る。その他の均等物は当業者に明らかであろう。
ロフール酸ナトリウム、グリフフール酸ナトリウム、デ
オキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナ
トリウムおよびグリコデオキシコール酸ナトリウムであ
る。その他の均等物は当業者に明らかであろう。
（３）「薬学的に適当な担体Ｊという用語は、任意の非
毒性の薬学的に適当なビヒクルを意味する。適当な担体
には、カプセル、錠剤、全開、重用スプレー、粘膜パッ
チ剤および接着剤、ＩＵＤ 、液体溶液または懸濁液な
どの剤形の調製に用いられる慣用のビヒクルが含まれる
。更に、成分を、個別に、または−緒に、注射に常用さ
れるビヒクルに溶解することもできる。これらは、当業
者によシ採用される方法を用いて組成することができる
。他の投与経路に適した組成物は、当業者によυ常用さ
れる非毒性成分を用いて組成することができる。吸収性
粘膜を通しての投与に適した担体を用いるのが好ましい
。
毒性の薬学的に適当なビヒクルを意味する。適当な担体
には、カプセル、錠剤、全開、重用スプレー、粘膜パッ
チ剤および接着剤、ＩＵＤ 、液体溶液または懸濁液な
どの剤形の調製に用いられる慣用のビヒクルが含まれる
。更に、成分を、個別に、または−緒に、注射に常用さ
れるビヒクルに溶解することもできる。これらは、当業
者によシ採用される方法を用いて組成することができる
。他の投与経路に適した組成物は、当業者によυ常用さ
れる非毒性成分を用いて組成することができる。吸収性
粘膜を通しての投与に適した担体を用いるのが好ましい
。
（４）「α−アミノボロンｒ！１誘導体」という用語は
、米国特許第４，４９９，０８２号および米国特許第４
，５３７，７７５号に記載された任意のそのような誘導
体を意味する。好ましい誘導体は米国特許第４，５５７
，７７３号の実施例５．１３および２１のものである。
、米国特許第４，４９９，０８２号および米国特許第４
，５３７，７７５号に記載された任意のそのような誘導
体を意味する。好ましい誘導体は米国特許第４，５５７
，７７３号の実施例５．１３および２１のものである。
本発明に有用なα−アミノボロン酸誘導体は、はプチド
およびタンノぞり質、例えばロイシンエンケファリン、
ＬＨ−囲、Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−
ＮＨ２およびＴｙｒ−ブラジキニンなどの加水分解をナ
ノモル−マイクロモル濃度で大幅に低下させるが、一方
、他の既知の阻害剤、例えばベスタチンおよびビューロ
マイシンなどは同程度の阻害を発揮するには、はるかに
高い濃度を必要とする。
およびタンノぞり質、例えばロイシンエンケファリン、
ＬＨ−囲、Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−
ＮＨ２およびＴｙｒ−ブラジキニンなどの加水分解をナ
ノモル−マイクロモル濃度で大幅に低下させるが、一方
、他の既知の阻害剤、例えばベスタチンおよびビューロ
マイシンなどは同程度の阻害を発揮するには、はるかに
高い濃度を必要とする。
前述の如く、α−アミノボロン６１誘導体と併用される
にプチドおよびタンパク質のデリバリ−は、いくつかの
経路によシ実現され得る。その誘導体は、プロテアーゼ
によるはプチドまたはタンパク質の加水分解を凪害しそ
して各種粘膜を通してのバイオアベイシビリテイを高め
るのに有効な１で用いられる。以下の試験においては、
α−アミノボロン酸誘導体阻害剤を使用しない場合のペ
プチドのデリバリ−を試験し、そしてそれを阻害剤およ
び所望によシ吸収促進剤を添加した場合のはプチドのデ
リバリ−と比較するために溶液を用いた。
にプチドおよびタンパク質のデリバリ−は、いくつかの
経路によシ実現され得る。その誘導体は、プロテアーゼ
によるはプチドまたはタンパク質の加水分解を凪害しそ
して各種粘膜を通してのバイオアベイシビリテイを高め
るのに有効な１で用いられる。以下の試験においては、
α−アミノボロン酸誘導体阻害剤を使用しない場合のペ
プチドのデリバリ−を試験し、そしてそれを阻害剤およ
び所望によシ吸収促進剤を添加した場合のはプチドのデ
リバリ−と比較するために溶液を用いた。
鼻用調製物は、デリバリ一対象のはプチドを加水分解■
害瓜の阻害剤および所望によシ吸収促進剤と共に含有す
る一般的に液状の調製物である。典型的には、これらの
組成物は、すべての成分を含有する約１１ ｃｃの液体
が計はスプレーによシブリバーされ得るように調製され
る。
害瓜の阻害剤および所望によシ吸収促進剤と共に含有す
る一般的に液状の調製物である。典型的には、これらの
組成物は、すべての成分を含有する約１１ ｃｃの液体
が計はスプレーによシブリバーされ得るように調製され
る。
重量基準の成分比は、通常、０．０００１〜１０％のベ
プチ）′またはタンパク質、０〜１０％の促進剤、Ｑ、
ＯＯ００１〜５％のα−アミノボロン酸誘導体阻害剤、
０〜１０％の保存剤であり、残分は蒸留水、食塩水また
は緩衝液である。
プチ）′またはタンパク質、０〜１０％の促進剤、Ｑ、
ＯＯ００１〜５％のα−アミノボロン酸誘導体阻害剤、
０〜１０％の保存剤であり、残分は蒸留水、食塩水また
は緩衝液である。
典型的口腔（頬）用組成物は、重量基準で０．０００１
〜１０％のペプチドまたはタンパク質、０〜１０％の促
進剤、α００００１〜５％の阻害剤、０〜１０％の保存
剤、０〜９９．９％の非毒性ビヒクル、０〜２０％の懸
濁剤を含有し、そして残分は、ポリマーマトリクス、お
よび／または粘膜接着剤である。
〜１０％のペプチドまたはタンパク質、０〜１０％の促
進剤、α００００１〜５％の阻害剤、０〜１０％の保存
剤、０〜９９．９％の非毒性ビヒクル、０〜２０％の懸
濁剤を含有し、そして残分は、ポリマーマトリクス、お
よび／または粘膜接着剤である。
ペプチドまたはタンパク質薬剤、阻害剤および所望成分
としての促進剤を含有する典型的な経口投与用組成物は
更に、希釈剤、顆粒化剤、保存剤、結合剤、香味剤、色
素、および被覆剤を含んでいてもよい。
としての促進剤を含有する典型的な経口投与用組成物は
更に、希釈剤、顆粒化剤、保存剤、結合剤、香味剤、色
素、および被覆剤を含んでいてもよい。
他の組成物、例えば全開、工ＵＤなどは当業者によシ採
用される方法および物質を用いて組成することができる
。
用される方法および物質を用いて組成することができる
。
本発明は、以下の実施例を参酌することによシ更に理解
され得る。実施例中、特に断シがなければ、部お上び％
は重１による。
され得る。実施例中、特に断シがなければ、部お上び％
は重１による。
阻害剤の試験方法
本発明のα−アミノボロン酸誘導体阻害剤の有効性を評
価するために動物モデルを（Ａ。
価するために動物モデルを（Ａ。
Ｈｕｓｓａｉｎ、 Ｊ、Ｆｕｒａｊｔ Ａ、Ｙｕｋｉｈ
ｉｋｏ ａｎｄ Ｊ、Ｅ。
ｉｋｏ ａｎｄ Ｊ、Ｅ。
Ｔｒｕｅｌｏｖｅ、 Ｂｉｏｃｈｅ、ｍ、 Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ、 Ｒｅｓ、 Ｃｏｍ、 １３３＋９２３．１９８
５ に従って）用いて、ラット鼻腔内におけるタン・
ぞり質およびにプチドの分解を系内（ｉｎ ５ｉｔｕ）
および生体内系内（ｉｎ ｖｉｖ○１ｎｓｉｔｕ）的に
評価した。
ｙｓ、 Ｒｅｓ、 Ｃｏｍ、 １３３＋９２３．１９８
５ に従って）用いて、ラット鼻腔内におけるタン・
ぞり質およびにプチドの分解を系内（ｉｎ ５ｉｔｕ）
および生体内系内（ｉｎ ｖｉｖ○１ｎｓｉｔｕ）的に
評価した。
動物モデル
この方法には体重約３００ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ
ｌｅｙラットを用いた。各ラットをナトリウムＲントパ
ルビタール（５０ｑ／ＫＰ）で麻酔した。首を切開しそ
して気管にＰＥ２４０チユーブを挿管した。系内試験に
は、潅流溶液導入のための第２チユーブを食道を通して
鼻腔の後部に挿入した。鼻口蓋を接着剤で閉鎖して、潅
流溶液が鼻腔から口腔に流れ込むのを防いだ。生体内系
内試験には、食道に一端を閉じたＰＥ２４０チユーブを
挿管した。
ｌｅｙラットを用いた。各ラットをナトリウムＲントパ
ルビタール（５０ｑ／ＫＰ）で麻酔した。首を切開しそ
して気管にＰＥ２４０チユーブを挿管した。系内試験に
は、潅流溶液導入のための第２チユーブを食道を通して
鼻腔の後部に挿入した。鼻口蓋を接着剤で閉鎖して、潅
流溶液が鼻腔から口腔に流れ込むのを防いだ。生体内系
内試験には、食道に一端を閉じたＰＥ２４０チユーブを
挿管した。
閉じた端部を、鼻通路の後方端に押し込み、次いで適所
に結びつけた。鼻口蓋を接着剤で閉じて潅流溶液が鼻腔
から口腔に流れ込むのを防いだ。それらラットの１方の
鼻孔に２形態の５０μｌのはプチド溶液を投与した；対
照溶液には阻害剤を添加せず、また供試溶液には下記実
施例に特定された濃度で阻害剤を添加した。薬剤投与溶
液（ｄｏｓｉｎｇ ５ｏｌｕｔｉｏｎ）は０．１Ｍホス
フェート緩衝液（≠７．４）とした。一定の時間間隔を
おいて（ラット１匹／時間間隔）、嬬動ポンプを用い１
０−の０．１Ｍホスフェート譜衝液（ｐＨ五８）で他方
の鼻孔を通して鼻から薬剤を洗浄した。鼻洗浄液を次い
で１ｏづの容漬測定フラスコに入れて同じ緩衝液で１０
づに調節しそしてＨＰＬＣによジペプチドを分析した。
に結びつけた。鼻口蓋を接着剤で閉じて潅流溶液が鼻腔
から口腔に流れ込むのを防いだ。それらラットの１方の
鼻孔に２形態の５０μｌのはプチド溶液を投与した；対
照溶液には阻害剤を添加せず、また供試溶液には下記実
施例に特定された濃度で阻害剤を添加した。薬剤投与溶
液（ｄｏｓｉｎｇ ５ｏｌｕｔｉｏｎ）は０．１Ｍホス
フェート緩衝液（≠７．４）とした。一定の時間間隔を
おいて（ラット１匹／時間間隔）、嬬動ポンプを用い１
０−の０．１Ｍホスフェート譜衝液（ｐＨ五８）で他方
の鼻孔を通して鼻から薬剤を洗浄した。鼻洗浄液を次い
で１ｏづの容漬測定フラスコに入れて同じ緩衝液で１０
づに調節しそしてＨＰＬＣによジペプチドを分析した。
生体内系内試験に用いられた組成物は、ペプチド、阻害
剤、ｏ、ＩＭｐＨ乙４ホスフェート緩衝液、精製水、お
よび所望にょシ促進剤を含有した。個々の組成は各実施
例と共に掲げられている。
剤、ｏ、ＩＭｐＨ乙４ホスフェート緩衝液、精製水、お
よび所望にょシ促進剤を含有した。個々の組成は各実施
例と共に掲げられている。
分析方法：ロイシンエンケ７アリンおよびその主要代謝
物質の分析は、アリコートの検体を採取し、それらを２
００μｌの０．１Ｍクエン酸（≠２．３）で希釈して加
水分解をクエンチし、そしてそれら検体を分析にかける
ことによシ行った（生体内系内試験には、洗浄液は得ら
れたままに注入した）。高速液体クロマトグラフィ（）
ＩＰＬＣ）は４．６Ｘ２５０ｍのＣ８カラムで行った。
物質の分析は、アリコートの検体を採取し、それらを２
００μｌの０．１Ｍクエン酸（≠２．３）で希釈して加
水分解をクエンチし、そしてそれら検体を分析にかける
ことによシ行った（生体内系内試験には、洗浄液は得ら
れたままに注入した）。高速液体クロマトグラフィ（）
ＩＰＬＣ）は４．６Ｘ２５０ｍのＣ８カラムで行った。
移動相は０．１ Ｍ ＮａＨｚＰ０４−Ｈ３ＰＯ４−ア
セトニトリル（９１６：５：２７５）から袷成し、そし
て１．７ ｍ７分の速度でプリバーした。検出は２１０
ｎｍのＵＶで行った。
セトニトリル（９１６：５：２７５）から袷成し、そし
て１．７ ｍ７分の速度でプリバーした。検出は２１０
ｎｍのＵＶで行った。
ロイシンエンケファリンおよびその主要分解生成物であ
るＤｏｓ−Ｔｙｒ−ロイシンエンケファリンの保持時間
は、それぞれ乙３および４．８分であった。データの計
算は、ゼロ時間の濃度を１００％とし鼻潅流液中残存ロ
イシンエンケファリンの％を時間の関数として行った。
るＤｏｓ−Ｔｙｒ−ロイシンエンケファリンの保持時間
は、それぞれ乙３および４．８分であった。データの計
算は、ゼロ時間の濃度を１００％とし鼻潅流液中残存ロ
イシンエンケファリンの％を時間の関数として行った。
実施例 １
この実施例では、１００μＭロイシンエンケファリン（
はプチド）含有Ｑ、Ｉ Ｍホスフェート緩衝溶液（ｐＨ
７，４）の１０−溶液を、阻害剤としての０．１μＭ３
−メチルー１ （４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ブタミン
、トリフルオロ酢醗塩を共存させないでまたは共存させ
て、前述の如くラットの鼻を潅流した。
はプチド）含有Ｑ、Ｉ Ｍホスフェート緩衝溶液（ｐＨ
７，４）の１０−溶液を、阻害剤としての０．１μＭ３
−メチルー１ （４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ブタミン
、トリフルオロ酢醗塩を共存させないでまたは共存させ
て、前述の如くラットの鼻を潅流した。
そのペプチド溶液の一部（１０ｍ）を水ジャケット付き
容器に入れ、５７°Ｃに維持されモして嬬動ポンプを用
いてラツ）Ａ腔を通して循環させた。潅流溶液は鼻腔を
通過させ鼻孔から出させ、漏斗を通し、そして前記水ジ
ャケット付き容器に戻した。潅流液を前述の分析方法に
より分析した。この試験で得られた結果を第１表に示す
。
容器に入れ、５７°Ｃに維持されモして嬬動ポンプを用
いてラツ）Ａ腔を通して循環させた。潅流溶液は鼻腔を
通過させ鼻孔から出させ、漏斗を通し、そして前記水ジ
ャケット付き容器に戻した。潅流液を前述の分析方法に
より分析した。この試験で得られた結果を第１表に示す
。
第１表
ンケ７アリンの出現（系内鼻試験）
１ ０ １００．０±０．０ ０．０±０．０
１００．０±ｏ、ｏ ｏ、ｏ±ｏ、。
１００．０±ｏ、ｏ ｏ、ｏ±ｏ、。
２５９４．３±０．９ ７．７±０．７ ９６．
６±１．５ ０．６±０２５ １０ ９０．５±１．
５ １２．５±１．１ ９３．５±５．０ ０．
９±０．６４ ２０ ７９９±６．８ ２３．０±
２．９ ９６．４±１．７ １．３±０．６５
３０ ６６．０±７．６ ３１．３±４．４
９２．７±３．３ １．４±０２６ ４５ ５３．
４±６．７ ４４．０±６．８ ９１．８±２５
１．９±０２７ ６０ ４０．０±６．７ ５
１．８±５．９ ８８．８±２．６ ２．４１
＝０．３８ ９０ ２１．５±７．１ ５８．４ｆ３
．３ ８５．６＋５．５ ３．４＋０５狙害剤を共
存させない場合、潅流液を鼻を通して９０分間循壌させ
た後、約５８％の分解生成物であるＤｅｓ−Ｔｙｒ−ロ
イシンエンケファリンが形成された。一方、阻害剤を共
存させた場合にはこの分解生成物は約３％しか形成され
なかった。
６±１．５ ０．６±０２５ １０ ９０．５±１．
５ １２．５±１．１ ９３．５±５．０ ０．
９±０．６４ ２０ ７９９±６．８ ２３．０±
２．９ ９６．４±１．７ １．３±０．６５
３０ ６６．０±７．６ ３１．３±４．４
９２．７±３．３ １．４±０２６ ４５ ５３．
４±６．７ ４４．０±６．８ ９１．８±２５
１．９±０２７ ６０ ４０．０±６．７ ５
１．８±５．９ ８８．８±２．６ ２．４１
＝０．３８ ９０ ２１．５±７．１ ５８．４ｆ３
．３ ８５．６＋５．５ ３．４＋０５狙害剤を共
存させない場合、潅流液を鼻を通して９０分間循壌させ
た後、約５８％の分解生成物であるＤｅｓ−Ｔｙｒ−ロ
イシンエンケファリンが形成された。一方、阻害剤を共
存させた場合にはこの分解生成物は約３％しか形成され
なかった。
実施例 ２
この実施例では、１００μＭロイシンエンケファリン含
有０．１Ｍホスフェート緩衝液（ｐＨ７，４）の１０ゴ
溶液を、阻害剤を共存させかいで、または０．０１．０
．０３または０．１μＭポロロイシンを共存させて実施
例１と同様の方法によシラットの鼻に潅流した。その潅
流液を実施例１に記載した如＜ ＨＰＬＣによシ分析し
、そしてロイシンエンケファリン分解を分析した。得ら
れた結果を下記第２表に示す。
有０．１Ｍホスフェート緩衝液（ｐＨ７，４）の１０ゴ
溶液を、阻害剤を共存させかいで、または０．０１．０
．０３または０．１μＭポロロイシンを共存させて実施
例１と同様の方法によシラットの鼻に潅流した。その潅
流液を実施例１に記載した如＜ ＨＰＬＣによシ分析し
、そしてロイシンエンケファリン分解を分析した。得ら
れた結果を下記第２表に示す。
第２表
ポロロイシンを共存させない場合と、０．０１μＭボロ
ロインン、０．０５μＭポロロイシンおよび０．１μＭ
ポロロイシンを共存させた場合の鼻潅流液（１０ｍｊ）
における１００μＭロイシンエンケファリンの分解（系
内鼻試験） ｏ ｉｏｏ、ｏ±０．０ １００．０±０．０ １０
０．０±０．０ １００．０±０．０５ ９４．５±０
．９ ９４．１±１．７ ９６．６±１．５
１０ ９０．５±１．５ ９０．６±３．５ ９′５．
６±１．６９３．５±３．０２０ ７９．９±６．８
８９．１±５３ ９１．８±２２ ９６．４±
１，７３０ ６６．０±７．６ ７９．１±２．９ ８
８．３±１．４ ９２．７±３３４５ ５３．４±６．
７ ７４．９±２．８ ８５．７±１．３ ９１．８±
２５６０ ４０．０±６．７ ６９２±２．０ ８１．
Ｓ±１．４ ８８Ｊ３±２．６９０ ２１．６±７．１
５６２±１．６ ７２．９±１．０ ８５．６±３
．５これらのデータは、ポロロイシン阻害剤濃度が高く
なる程、ロイシンエンケファリン分解阻害が増大するこ
とを示しており、従ってよシ高濃度のロイシンエンケフ
ァリンが時間の関数として潅流液中に認められる。
ロインン、０．０５μＭポロロイシンおよび０．１μＭ
ポロロイシンを共存させた場合の鼻潅流液（１０ｍｊ）
における１００μＭロイシンエンケファリンの分解（系
内鼻試験） ｏ ｉｏｏ、ｏ±０．０ １００．０±０．０ １０
０．０±０．０ １００．０±０．０５ ９４．５±０
．９ ９４．１±１．７ ９６．６±１．５
１０ ９０．５±１．５ ９０．６±３．５ ９′５．
６±１．６９３．５±３．０２０ ７９．９±６．８
８９．１±５３ ９１．８±２２ ９６．４±
１，７３０ ６６．０±７．６ ７９．１±２．９ ８
８．３±１．４ ９２．７±３３４５ ５３．４±６．
７ ７４．９±２．８ ８５．７±１．３ ９１．８±
２５６０ ４０．０±６．７ ６９２±２．０ ８１．
Ｓ±１．４ ８８Ｊ３±２．６９０ ２１．６±７．１
５６２±１．６ ７２．９±１．０ ８５．６±３
．５これらのデータは、ポロロイシン阻害剤濃度が高く
なる程、ロイシンエンケファリン分解阻害が増大するこ
とを示しており、従ってよシ高濃度のロイシンエンケフ
ァリンが時間の関数として潅流液中に認められる。
実施例 ３
仁の実施例では、１ｏｏμＭロイシンエンケファリン含
有（１１Ｍホスフェート緩衝溶液（ｐＨ７，４）を、阻
害剤を共存させないで、または阻害剤としＴＯ，１μＭ
ボｏｏイ’／＞、または０．１ ｐＭ４．４．５，５−
テトラメチル−α−（１−メチルエチル）−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−メタンアミン、トリフルオロ
酢酸塩（ポロバリン）または０．１μＭの４，４，５．
５−ペンタメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−メタンアミン、トリフルオロ＋［［（ホロアラニン）
を共存させて実施例１に記載の如く、ラットの鼻に潅流
した。ロイシンエンケファリン分解の分析は実施例１に
記載の如＜ ＨＰＬＣによル行った。得られたデータを
下記第６表に示す。
有（１１Ｍホスフェート緩衝溶液（ｐＨ７，４）を、阻
害剤を共存させないで、または阻害剤としＴＯ，１μＭ
ボｏｏイ’／＞、または０．１ ｐＭ４．４．５，５−
テトラメチル−α−（１−メチルエチル）−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−メタンアミン、トリフルオロ
酢酸塩（ポロバリン）または０．１μＭの４，４，５．
５−ペンタメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−メタンアミン、トリフルオロ＋［［（ホロアラニン）
を共存させて実施例１に記載の如く、ラットの鼻に潅流
した。ロイシンエンケファリン分解の分析は実施例１に
記載の如＜ ＨＰＬＣによル行った。得られたデータを
下記第６表に示す。
第３表
阻害剤を共存させない場合と、０．１μＭポロロイシン
、０．１μＭボロバリンおよび０．１μＭボロアニリン
を共存させた場合の重油流液（１０ｒｎｔ）における１
００μＭロイシンエンケファリンの分解（系内鼻試験） ０ １００．０±０．０ １００．０±０．０ １
００．０±０．０ １００．０±０．０５ ９４．３
±０．９ ９６．６±１．５ ９６．ｓ±１．９
９４．７±３．０１０ ９０．５±１．５ ９３．５±
３．０ ９５．７±１．５ ９１．９±２，１２０ ７
９．９±６．８ ９６．４±１．７ ９４Ｂ±１，４
８８５±２．２！１０ ６６．０±７．６ ９２
．７±３．３ ９１．７Ｓ±１．６ ８４．１±６
．１４５ ５３．４±６．７ ９１．８±２５ ８９．
１±２．５ ７７．５±４．４６０ ４０．０±６．７
８ＢＢ±２．６ ８６．２±２５ ６９．９±Ｃ９０
２１，６±７．１ ８５．６±３．５ ７８．
３±４，５ ５６．４±１２．１この表中のデータは
、等モル濃度の３種類のα−アミノボロン酸誌導体のロ
イシンエンケファリンに対する阻害効果を比較している
。阻害剤ポロロイシンおよびボロバリンはボロアラニン
よシも優れている。
、０．１μＭボロバリンおよび０．１μＭボロアニリン
を共存させた場合の重油流液（１０ｒｎｔ）における１
００μＭロイシンエンケファリンの分解（系内鼻試験） ０ １００．０±０．０ １００．０±０．０ １
００．０±０．０ １００．０±０．０５ ９４．３
±０．９ ９６．６±１．５ ９６．ｓ±１．９
９４．７±３．０１０ ９０．５±１．５ ９３．５±
３．０ ９５．７±１．５ ９１．９±２，１２０ ７
９．９±６．８ ９６．４±１．７ ９４Ｂ±１，４
８８５±２．２！１０ ６６．０±７．６ ９２
．７±３．３ ９１．７Ｓ±１．６ ８４．１±６
．１４５ ５３．４±６．７ ９１．８±２５ ８９．
１±２．５ ７７．５±４．４６０ ４０．０±６．７
８ＢＢ±２．６ ８６．２±２５ ６９．９±Ｃ９０
２１，６±７．１ ８５．６±３．５ ７８．
３±４，５ ５６．４±１２．１この表中のデータは
、等モル濃度の３種類のα−アミノボロン酸誌導体のロ
イシンエンケファリンに対する阻害効果を比較している
。阻害剤ポロロイシンおよびボロバリンはボロアラニン
よシも優れている。
実施例 ４
この実施例では蔦 １００μＭのロイシンエンケファリ
ンを含有するＱ、ＩＭホスフェート緩衝溶！ （ｐＨ７
，４）について、阻害剤を共存させない場合および既知
の阻害剤（１０μＭベスタチン、または１００μＭピュ
ーロマイシン）を共存させた場合を、０．１μＭポロロ
イシンを共存させた場合と比較した。それら溶液は、実
施例１に記載の手順に従ってラットの鼻に潅流し、そし
て実施例１に記載の如（ＨＰＬＣにより分析した。
ンを含有するＱ、ＩＭホスフェート緩衝溶！ （ｐＨ７
，４）について、阻害剤を共存させない場合および既知
の阻害剤（１０μＭベスタチン、または１００μＭピュ
ーロマイシン）を共存させた場合を、０．１μＭポロロ
イシンを共存させた場合と比較した。それら溶液は、実
施例１に記載の手順に従ってラットの鼻に潅流し、そし
て実施例１に記載の如（ＨＰＬＣにより分析した。
得られたデータを下記第４表に示す。
第４表
阻害剤を共存させない場合と、１０μＭベスタチンＸ
１００μＭピューロマイシンおヨヒα１μλｆボロロイ
シンを共存させた場合の鼻濯流液（１０＋＋＋／）ｉＣ
おける１００μＭロイシンエンケファリンの分解（系内
鼻試験） ０ １００．０±０．０ １００．０±０．０ １００
．０±０．０ １００．０±０．０５９４２±０．９
９７．５±１゜６ ９６．７±２．４ ９６．６
±１５１０ ９０．５±１．５ ９４．７±１．７ ９
１．５±５．４ ９５．５±！１．０２０ ７９．
９±６．８ ９０．０±３．３ ８２．４±４．１
９６．４±１．７５０ ６６．０±７．６ ８６．６
±３．８ ７８５±３２ ９２．７±３．３４５
５３．４±６．７ ７９．０±５．３ ７３．６
±２２ ９１．８±２５６０ ４０．０±６．７
７２３±６．７ ６３．５±５Ａ ８８Ｂ±２
．１５９０ ２１．５±７．０ ５７．３±８
．８ ４８．９±６．７ ８５．７±６．
５前表のデータは、阻害剤を共存させない場合、および
３橿煩の阻害剤を様々な濃度で投与、共存させた場合の
イブチドロイシンエンケファリンの系内分解を比較した
ものである。分解阻害は、次の順であった。すなわちポ
ロロイシン〉ベスタチン〉ヒューロマイシン。ポロロイ
シンの阻害効果は、ベスタチンの１／１００濃度のモル
濃度でもベスタチンよシも良好であった。このことは明
らかに、現在知られている阻害剤よりもポロロイシンが
阻害剤として強力であることを示している。
１００μＭピューロマイシンおヨヒα１μλｆボロロイ
シンを共存させた場合の鼻濯流液（１０＋＋＋／）ｉＣ
おける１００μＭロイシンエンケファリンの分解（系内
鼻試験） ０ １００．０±０．０ １００．０±０．０ １００
．０±０．０ １００．０±０．０５９４２±０．９
９７．５±１゜６ ９６．７±２．４ ９６．６
±１５１０ ９０．５±１．５ ９４．７±１．７ ９
１．５±５．４ ９５．５±！１．０２０ ７９．
９±６．８ ９０．０±３．３ ８２．４±４．１
９６．４±１．７５０ ６６．０±７．６ ８６．６
±３．８ ７８５±３２ ９２．７±３．３４５
５３．４±６．７ ７９．０±５．３ ７３．６
±２２ ９１．８±２５６０ ４０．０±６．７
７２３±６．７ ６３．５±５Ａ ８８Ｂ±２
．１５９０ ２１．５±７．０ ５７．３±８
．８ ４８．９±６．７ ８５．７±６．
５前表のデータは、阻害剤を共存させない場合、および
３橿煩の阻害剤を様々な濃度で投与、共存させた場合の
イブチドロイシンエンケファリンの系内分解を比較した
ものである。分解阻害は、次の順であった。すなわちポ
ロロイシン〉ベスタチン〉ヒューロマイシン。ポロロイ
シンの阻害効果は、ベスタチンの１／１００濃度のモル
濃度でもベスタチンよシも良好であった。このことは明
らかに、現在知られている阻害剤よりもポロロイシンが
阻害剤として強力であることを示している。
実施例 ５
ｊ ’） 実施例テ！１．３５ μＭ ＬＨ−ＲＨ（断
片３−１０）含有０．１Ｍホスフェート曖ｍ溶液（困乙
４）を、阻害剤を共存させないで、また阻害剤としてポ
ロロイシンを０．４６μＭの濃度で共存させて実施例１
に記載の如くラットに投与した。その潅流液を、使用移
動相は別として実施例１に記載の如＜ ＨＰＬＣによシ
分析した。移動相は１．７ｄ／分でデＩＪ バーされ２
１０ｎｍのＵＶＫよシ分析される０．１ Ｍ ＮａＨ
２ＰＯ４： Ｈ３ＰＯ４： ＣＨ３ＣＮ （９１６：
５：２４０）とした。得られたデータは第５表に示す。
片３−１０）含有０．１Ｍホスフェート曖ｍ溶液（困乙
４）を、阻害剤を共存させないで、また阻害剤としてポ
ロロイシンを０．４６μＭの濃度で共存させて実施例１
に記載の如くラットに投与した。その潅流液を、使用移
動相は別として実施例１に記載の如＜ ＨＰＬＣによシ
分析した。移動相は１．７ｄ／分でデＩＪ バーされ２
１０ｎｍのＵＶＫよシ分析される０．１ Ｍ ＮａＨ
２ＰＯ４： Ｈ３ＰＯ４： ＣＨ３ＣＮ （９１６：
５：２４０）とした。得られたデータは第５表に示す。
第５表
０．４６μＭポロロイシンを共存させない場合と共存さ
せた場合の鼻７ａ流液（１０ｍ）における６５μＭＬＨ
（断片３−１０）の消失（糸内鼻試験） Ｄ １００．０ １００．０５
９６．０ ９６．７１０ ９
３．８ ９７．５２０ ９１．６
９５５３０ ８５．３
９６．５４５ ７０．４ ９５．
８６０ ６１．３ ９１．９９０
４５．０ ９２．９１２０
２４４ ８６．４ＬＨ−ＲＨの消失は、阻
害剤を共存させない場合の方がはるかに速い。極く小濃
度のボロ日イシンを共存させると、阻害剤を共存させな
い場合には２４％であるのに対し、約８６％の化合物を
保持することができた。
せた場合の鼻７ａ流液（１０ｍ）における６５μＭＬＨ
（断片３−１０）の消失（糸内鼻試験） Ｄ １００．０ １００．０５
９６．０ ９６．７１０ ９
３．８ ９７．５２０ ９１．６
９５５３０ ８５．３
９６．５４５ ７０．４ ９５．
８６０ ６１．３ ９１．９９０
４５．０ ９２．９１２０
２４４ ８６．４ＬＨ−ＲＨの消失は、阻
害剤を共存させない場合の方がはるかに速い。極く小濃
度のボロ日イシンを共存させると、阻害剤を共存させな
い場合には２４％であるのに対し、約８６％の化合物を
保持することができた。
実施例 に
の実施例では、１００ ｐＭ Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ
−Ａｒｇ−ｐｈθ−ＮＨ２含有０．１Ｍホスフェート緩
衝溶液（ｐＨ７，４）を実施例１に記載の知くラットの
鼻に投与した。そのペプチドは、阻害剤を共存させない
で、また２μＭポロロイシンを共存させて投与した。潅
流液は実施例１に記載の手順を用いてＨＰＬＣ’ Ｋよ
シ分析した。ただし移動相は１．４づ７分でプリパーさ
れるαＩ Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４： Ｈ３Ｐ０ａ： Ｃ
Ｈ３ＣＮ （２００：１ ：６０）とした。検出は２１
０圓のＵｖで行った。
−Ａｒｇ−ｐｈθ−ＮＨ２含有０．１Ｍホスフェート緩
衝溶液（ｐＨ７，４）を実施例１に記載の知くラットの
鼻に投与した。そのペプチドは、阻害剤を共存させない
で、また２μＭポロロイシンを共存させて投与した。潅
流液は実施例１に記載の手順を用いてＨＰＬＣ’ Ｋよ
シ分析した。ただし移動相は１．４づ７分でプリパーさ
れるαＩ Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４： Ｈ３Ｐ０ａ： Ｃ
Ｈ３ＣＮ （２００：１ ：６０）とした。検出は２１
０圓のＵｖで行った。
得られたデータを第６表に示す。
第６表
ポロロイシンを共存させない場合と２μＭボロロイシン
を共存させた場合の鼻潅流液（１０ｍｊ４）における１
００ ｐＭ Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｈ２の消失（糸内鼻試験）ｏ ｉ ｏｏ、ｏ
１ｏｏ、。
を共存させた場合の鼻潅流液（１０ｍｊ４）における１
００ ｐＭ Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｈ２の消失（糸内鼻試験）ｏ ｉ ｏｏ、ｏ
１ｏｏ、。
５ ８５．４ ９３．８１０
８０．７ ２ＣＩ ７１．１ ８４．３３０
５９．５ ７８．８４５
４４．４ ７０．５６０ ５０．
４ ６３．３９０ １０．６
４９．５１２０ ２．８ ３
２．９これらのデータは、２μＭポロロイシンの濃度で
は、阻害剤が共存しない場合には３％であるのに対し、
３３％のペプチドが完全なまま残つたことを示している
。
８０．７ ２ＣＩ ７１．１ ８４．３３０
５９．５ ７８．８４５
４４．４ ７０．５６０ ５０．
４ ６３．３９０ １０．６
４９．５１２０ ２．８ ３
２．９これらのデータは、２μＭポロロイシンの濃度で
は、阻害剤が共存しない場合には３％であるのに対し、
３３％のペプチドが完全なまま残つたことを示している
。
実施例 ７
この実施例では、（１００μｇ／ラット）ロイシンエン
ケファリン含有０．１Ｍホスフェート緩衝溶液（ｐ）１
７．４ ）を、浸透促進剤としての０．０５％コール酸
ナトリウムと共にラットに投与した。
ケファリン含有０．１Ｍホスフェート緩衝溶液（ｐ）１
７．４ ）を、浸透促進剤としての０．０５％コール酸
ナトリウムと共にラットに投与した。
そのペプチドおよび促進剤は、阻害剤を共存させないで
、また阻害剤としてポロロイシンを０．０５４ｐｌ／’
）ット の濃度で共存させて投与した。
、また阻害剤としてポロロイシンを０．０５４ｐｌ／’
）ット の濃度で共存させて投与した。
この試験のための動物モデルは、用量および検体採取レ
ジームを除いて実施例１に記載のものと同様とした。投
与方法は、ラットの一方の鼻孔に、端部に１／２１のＰ
Ｅ−５０チユーブを付した５ ０ ｐｌ Ｈａｍｉｌｔ
ｏｎシリンジを用いて５０ｐｌのＲプチド溶液を阻害剤
と共にまたは阻害剤なしで投与する方法とした。一定の
時間間隔をおいて（ラット１匹／間隔）、嬬動ポンプを
用い１〇−の０．１Ｍホスフェート緩衝液（…３．８）
で他方の鼻孔を通して鼻から薬剤を洗浄した。鼻洗浄液
を次いで１０−の容量測定７ラスフに入れて同じり唾液
で１０ゴに調節し、そして実施例１に記載のものと同じ
分析方法を用いてペプチドを分析した。
ジームを除いて実施例１に記載のものと同様とした。投
与方法は、ラットの一方の鼻孔に、端部に１／２１のＰ
Ｅ−５０チユーブを付した５ ０ ｐｌ Ｈａｍｉｌｔ
ｏｎシリンジを用いて５０ｐｌのＲプチド溶液を阻害剤
と共にまたは阻害剤なしで投与する方法とした。一定の
時間間隔をおいて（ラット１匹／間隔）、嬬動ポンプを
用い１〇−の０．１Ｍホスフェート緩衝液（…３．８）
で他方の鼻孔を通して鼻から薬剤を洗浄した。鼻洗浄液
を次いで１０−の容量測定７ラスフに入れて同じり唾液
で１０ゴに調節し、そして実施例１に記載のものと同じ
分析方法を用いてペプチドを分析した。
この実施例で得られたデータを第７表に示す。
第７表
０．０５％コール酸ナトリウムの存在下、ボロロイシン
（０，０５４μＩ／ラツト）を共存させた場合と共存さ
せない場合のロイシンエンケファリン（１００，＃／ラ
ット）の消失とＤｏｓ−Ｔｙｒ−ロイシンエンケファリ
ンの出現（生体内／系内ｉ試験） ０ ９２．１±６．９ ９４．４±７
．２５ ５４．０±５．４ １７．０±２．７
７１．４±１．８１０ ３４．７±９．２ ２１．５
±１．２ ６４３±５．６ ０．６±０Ａ２０
１９．８±９．２ ２１．０±４．１ ３８．１
±１５．２ １．６±０．７５０ ７．６±６２
１６．５±３．８ ２８．７±１０．８ １．
９±１．１５０ ２３±１．２ ７．９±２
２ １２Ｂ± ４．０ ２２±０．４０イ
シンエンケ７アリンの生体内、県内鼻試験による消失お
よびその主代謝物質のＤｏ ｓ −Ｔｙｒ −ロイシン
エンケファリンの出現を追跡した。阻害剤が存在しない
場合、ロイシンエンケファリン消失は吸収とＤｏｓ −
Ｔｙｒ−ロイシンエンケファリンへの分解そして後者の
更なる吸収によるものであった。阻害剤が共存する場合
、ロイシンエンケファリンの消失は主に吸収によるもの
であり、また無視し得る分解が認められた。
（０，０５４μＩ／ラツト）を共存させた場合と共存さ
せない場合のロイシンエンケファリン（１００，＃／ラ
ット）の消失とＤｏｓ−Ｔｙｒ−ロイシンエンケファリ
ンの出現（生体内／系内ｉ試験） ０ ９２．１±６．９ ９４．４±７
．２５ ５４．０±５．４ １７．０±２．７
７１．４±１．８１０ ３４．７±９．２ ２１．５
±１．２ ６４３±５．６ ０．６±０Ａ２０
１９．８±９．２ ２１．０±４．１ ３８．１
±１５．２ １．６±０．７５０ ７．６±６２
１６．５±３．８ ２８．７±１０．８ １．
９±１．１５０ ２３±１．２ ７．９±２
２ １２Ｂ± ４．０ ２２±０．４０イ
シンエンケ７アリンの生体内、県内鼻試験による消失お
よびその主代謝物質のＤｏ ｓ −Ｔｙｒ −ロイシン
エンケファリンの出現を追跡した。阻害剤が存在しない
場合、ロイシンエンケファリン消失は吸収とＤｏｓ −
Ｔｙｒ−ロイシンエンケファリンへの分解そして後者の
更なる吸収によるものであった。阻害剤が共存する場合
、ロイシンエンケファリンの消失は主に吸収によるもの
であり、また無視し得る分解が認められた。
実施例 ８
試験対象はプチドをＴｙｒ−Ｐｈｅ −Ｍｅ ｔ−Ａｒ
ｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ２としたほかは実施例７に従った。こ
の場合、ペプチドは、５０μｇ（５０μ！容／ラツト）
の濃度で、阻害剤ボロロイシンと共にまたはボロロイシ
ンと共に投与した。この阻害剤に用いた濃度は０．６μ
ｇ／ラットであった。この試験においては、促進剤は用
いなかった。
ｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ２としたほかは実施例７に従った。こ
の場合、ペプチドは、５０μｇ（５０μ！容／ラツト）
の濃度で、阻害剤ボロロイシンと共にまたはボロロイシ
ンと共に投与した。この阻害剤に用いた濃度は０．６μ
ｇ／ラットであった。この試験においては、促進剤は用
いなかった。
得られたデータを第８表に示す。
第８表
ボロロイシン（０，３／４／ラツト）を共存させない場
合と共存させた場合のＴｙｒ −Ｐｈｅ −Ｍｅ ｔ−
Ａｒｇ−Ｐｈｅ −ＮＨ２（５０μｇ／ラット）の消失
（系内／生体内型試験） ０．０ １００．０±０．０ １００．０
±０．０２．５ ６０．４±８．５ ８４２
±３．８５．０ ３９．９±５．２ ６７．
３±１．７１０．０ ２１．Ｓ±３．９ ４
２．１±６．７これらの結果は、Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｍｅ
ｔ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ２の消失は阻害剤が共存しな
い方が速いことを示している。
合と共存させた場合のＴｙｒ −Ｐｈｅ −Ｍｅ ｔ−
Ａｒｇ−Ｐｈｅ −ＮＨ２（５０μｇ／ラット）の消失
（系内／生体内型試験） ０．０ １００．０±０．０ １００．０
±０．０２．５ ６０．４±８．５ ８４２
±３．８５．０ ３９．９±５．２ ６７．
３±１．７１０．０ ２１．Ｓ±３．９ ４
２．１±６．７これらの結果は、Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｍｅ
ｔ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ２の消失は阻害剤が共存しな
い方が速いことを示している。
以上、本発明の詳細な説明したが、本発明はさらに次の
実施態様によってこれを要約して示すことができる。
実施態様によってこれを要約して示すことができる。
１）本質的に、薬学的に適当な担体、タン・ぐり質また
はペプチド、所望により吸収促進剤、および式： 〔式中、 ＨＷは、鉱酸、スルホン酸、アルカン１Ｂ２またハハル
フルオロアルヵン酸テあシ； Ｙは、炭素原子および所望にょシ異原子（Ｎ、８または
０であってよい）よシ成る銅または壊において少くとも
２個の連結原子によう離間された少くとも２個のヒドロ
キシ基を台むジヒドロキシ化合物に由来する部分であシ
； Ｒは、アルキルまたは−ＣＨ２Ｒ’であシ；Ｒ１は、−
ＸＲ２、アリールまたは１個以上のアルキル基によりｅ
換されたアリールであシ：Ｘは、０またはＳであシ； Ｒ２は、−Ｈ１アルキル、または−８ｉ Ｒ５Ｒ４Ｒ５
であシ； Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は、独立的に、アルキル、アリー
ル、または１個以上のアルコキシ基により置換されたア
リールである〕 で示されるα−アミノボロン酸誘導体より成る薬学的組
成物。
はペプチド、所望により吸収促進剤、および式： 〔式中、 ＨＷは、鉱酸、スルホン酸、アルカン１Ｂ２またハハル
フルオロアルヵン酸テあシ； Ｙは、炭素原子および所望にょシ異原子（Ｎ、８または
０であってよい）よシ成る銅または壊において少くとも
２個の連結原子によう離間された少くとも２個のヒドロ
キシ基を台むジヒドロキシ化合物に由来する部分であシ
； Ｒは、アルキルまたは−ＣＨ２Ｒ’であシ；Ｒ１は、−
ＸＲ２、アリールまたは１個以上のアルキル基によりｅ
換されたアリールであシ：Ｘは、０またはＳであシ； Ｒ２は、−Ｈ１アルキル、または−８ｉ Ｒ５Ｒ４Ｒ５
であシ； Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は、独立的に、アルキル、アリー
ル、または１個以上のアルコキシ基により置換されたア
リールである〕 で示されるα−アミノボロン酸誘導体より成る薬学的組
成物。
２）タンパク質またはペプチドがプロテアーゼによる加
水分解を受は得るものである前項１）記載の薬学的組成
物。
水分解を受は得るものである前項１）記載の薬学的組成
物。
３）タンパク質またはペプチドが、ロイシンエンケファ
リン、ＬＨ−ＲＨｌＴｙｒ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−
Ｐｈｓ −ＮＨ２、Ｔｙｒ−プラジキニンおよびサイモ
ポイエチン■よシ成る群よシ選択される前項２）記載の
薬学的組成物。
リン、ＬＨ−ＲＨｌＴｙｒ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−
Ｐｈｓ −ＮＨ２、Ｔｙｒ−プラジキニンおよびサイモ
ポイエチン■よシ成る群よシ選択される前項２）記載の
薬学的組成物。
４） Ｙが（ＣＩ（３）２Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−１（ｃＦ３）２ｃｍｃ（ｃｐｓ）ｚ 、ま
たは−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２−である前項１）
記載の薬学的組成物。
Ｈ２ＣＨ２−１（ｃＦ３）２ｃｍｃ（ｃｐｓ）ｚ 、ま
たは−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２−である前項１）
記載の薬学的組成物。
５） Ｒが−ＣＨ５、−ＣＨ（ＣＨｇ）２、−ＣＨ２
ＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ！ｌ ）Ｃ２Ｈ５、
または−〇Ｈ２Ｃである前項１）記載の薬学的組成物。
ＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ！ｌ ）Ｃ２Ｈ５、
または−〇Ｈ２Ｃである前項１）記載の薬学的組成物。
６）贋がＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、ＨＣｌまた
はＨＢｒ、である前項１）記載の薬学的組成物。
はＨＢｒ、である前項１）記載の薬学的組成物。
７）α−アミノボロンｍｓ導体が３−メチル−１（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）−１−ブタミン、トリフルオロ酢Ｑ塩
である前項１）記載の薬学的組成物。
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）−１−ブタミン、トリフルオロ酢Ｑ塩
である前項１）記載の薬学的組成物。
８）経口腔（頬）投与に適した剤形の前項１）記載の薬
学的組成物。
学的組成物。
９）経鼻投与に適した剤形の前項１）記載の薬学的組成
物。
物。
１０）プロテアーゼによる加水分解を受は得るペプチド
またはタンパク質薬剤を、式： 〔式中、 ＨＷは、鉱■、スルホン酸、アルカン酸またはペルフル
オロアルカン酸であり； Ｙは、炭素原子および所望によシ異原子（Ｎ、８または
０であってよい）より成る鎖または環において少くとも
２個の連結原子によりｓ間された少くとも２個のヒドロ
キシ基を含むジヒドロキシ化合物に由来する部分であシ
： Ｒは、アルキルまたは−ＣＨ２Ｒ１であシ；Ｒ１は、−
ｘＲ２、アリール、または１個以上のアルキル基で置換
されたアリールであシ；Ｘは、０またはＳであシ； Ｒ２は、−Ｈ，アルキルまたは−８ｉ Ｒ５Ｒ４Ｒ５で
あシ； Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は、独立的に、アルキル、アリー
ル、または１個以上のアルコキシ基によシ置換されたア
リールである〕 で示されるα−アミノボロン酸誘導体の存在下に投与す
ることより成る前記薬剤の投与方法。
またはタンパク質薬剤を、式： 〔式中、 ＨＷは、鉱■、スルホン酸、アルカン酸またはペルフル
オロアルカン酸であり； Ｙは、炭素原子および所望によシ異原子（Ｎ、８または
０であってよい）より成る鎖または環において少くとも
２個の連結原子によりｓ間された少くとも２個のヒドロ
キシ基を含むジヒドロキシ化合物に由来する部分であシ
： Ｒは、アルキルまたは−ＣＨ２Ｒ１であシ；Ｒ１は、−
ｘＲ２、アリール、または１個以上のアルキル基で置換
されたアリールであシ；Ｘは、０またはＳであシ； Ｒ２は、−Ｈ，アルキルまたは−８ｉ Ｒ５Ｒ４Ｒ５で
あシ； Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は、独立的に、アルキル、アリー
ル、または１個以上のアルコキシ基によシ置換されたア
リールである〕 で示されるα−アミノボロン酸誘導体の存在下に投与す
ることより成る前記薬剤の投与方法。
１１）タンパク質またはペプチドがロイシンエンケファ
リン、ＬＨ−ＲＨｌＴｙｒ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−
Ｐｈｅ−ＮＨ２、Ｔｙｒ−プラジキニン、およびサイモ
ポイエチン■よシ成る群よシ選択される前項１０）記載
の方法。
リン、ＬＨ−ＲＨｌＴｙｒ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−
Ｐｈｅ−ＮＨ２、Ｔｙｒ−プラジキニン、およびサイモ
ポイエチン■よシ成る群よシ選択される前項１０）記載
の方法。
１２）ベプチｒまたはタンパク質が吸収性ｖｊ膜を通し
て投与される前項１０）記載の方法。
て投与される前項１０）記載の方法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）本質的に、薬学的に適当な担体、タンパク質または
ペプチド、所望により吸収促進剤、および式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ＨＷは、鉱酸、スルホン酸、アルカン酸またはペルフル
オロアルカン酸であり； Ｙは、炭素原子および所望により異原子 （Ｎ、ＳまたはＯであつてよい）よりなる鎖または環に
おいて少くとも２個の連結原子により離間された少くと
も２個のヒドロキシ基を含むジヒドロキシ化合物に由来
する部分であり； Ｒは、アルキルまたは−ＣＨ＿２Ｒ＾１であり；Ｒ＾１
は、−ＸＲ＾２、アリール、または１個以上のアルキル
基により置換されたアリールであり； Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｒ＾２は、−Ｈ、アルキル、または−ＳｉＲ＾３Ｒ＾４
Ｒ＾５であり； Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は、独立的に、アルキル、
アリール、または１個以上のアルコキシ基により置換さ
れたアリールである〕 で示されるα−アミノボロン酸誘導体より成る薬学的組
成物。 ２）プロテアーゼによる加水分解を受け得るペプチドま
たはタンパク質薬剤を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ＨＷは、鉱酸、スルホン酸、アルカン酸またはペルフル
オロアルカン酸であり； Ｙは、炭素原子および所望により異原子 （Ｎ、ＳまたはＯであつてよい）より成る鎖または環に
おいて少くとも２個の連結原子により離間された少くと
も２個のヒドロキシ基を含むジヒドロキシ化合物に由来
する部分であり； Ｒは、アルキルまたは−ＣＨ＿２Ｒ＾１であり；Ｒ＾１
は、−ＸＲ＾２、アリール、または１個以上のアルキル
基で置換されたアリールであり；Ｘは、ＯまたはＳであ
り； Ｒ＾２は、−Ｈ、アルキルまたは−ＳｉＲ＾３Ｒ＾４Ｒ
＾５であり； Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は、独立的に、アルキル、
アリール、または１個以上のアルコキシ基により置換さ
れたアリールである〕 で示されるα−アミノボロン酸誘導体の存在下に投与す
ることより成る前記薬剤の投与方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19269088A | 1988-05-11 | 1988-05-11 | |
| US192,690 | 1988-05-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01319428A true JPH01319428A (ja) | 1989-12-25 |
Family
ID=22710674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1115238A Pending JPH01319428A (ja) | 1988-05-11 | 1989-05-10 | α―アミノボロシ酸誘導体含有ペプチド―薬剤組成物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0341661A3 (ja) |
| JP (1) | JPH01319428A (ja) |
| KR (1) | KR900017581A (ja) |
| AU (1) | AU616968B2 (ja) |
| DK (1) | DK229089A (ja) |
| FI (1) | FI892254A7 (ja) |
| HU (1) | HUT51144A (ja) |
| IL (1) | IL90244A (ja) |
| MY (1) | MY104088A (ja) |
| NO (1) | NO891926L (ja) |
| NZ (1) | NZ229053A (ja) |
| PT (1) | PT90519B (ja) |
| ZA (1) | ZA893517B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| FR2673376A1 (fr) * | 1991-03-01 | 1992-09-04 | Lefesvre Andre | Composition pharmaceutique pour le traitement des tumeurs de kaposi. |
| HUT69785A (en) * | 1991-12-18 | 1995-09-28 | Pfizer | Soybean protein or hydrolylates in pharmaceutical compositions to protect bioaltive peptides from enzymatic inactivation |
| US6153592A (en) * | 1992-11-09 | 2000-11-28 | Port Systems, Llc | Enhancing the bioavailability of proteolytically labile therapeutic agents |
| US7097839B1 (en) | 1993-10-26 | 2006-08-29 | Thomas Jefferson University | ST receptor binding compounds and methods of using the same |
| DE60305113T2 (de) | 2002-09-09 | 2006-12-07 | Trigen Ltd. | Borsäuresalze und deren Verwendung in der Bereitstellung von Medikamente für die Thrombosebehandlung |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4537773A (en) * | 1983-12-05 | 1985-08-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | α-Aminoboronic acid derivatives |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4499082A (en) * | 1983-12-05 | 1985-02-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | α-Aminoboronic acid peptides |
| US5187157A (en) * | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| DE3840452A1 (de) * | 1988-12-01 | 1990-06-07 | Hoechst Ag | (beta)-amino-boronsaeure-derivate |
-
1989
- 1989-05-09 EP EP19890108324 patent/EP0341661A3/en not_active Withdrawn
- 1989-05-09 IL IL90244A patent/IL90244A/xx unknown
- 1989-05-09 NZ NZ229053A patent/NZ229053A/en unknown
- 1989-05-10 DK DK229089A patent/DK229089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-05-10 JP JP1115238A patent/JPH01319428A/ja active Pending
- 1989-05-10 KR KR1019890006223A patent/KR900017581A/ko not_active Withdrawn
- 1989-05-10 FI FI892254A patent/FI892254A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-05-10 PT PT90519A patent/PT90519B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-11 AU AU34682/89A patent/AU616968B2/en not_active Ceased
- 1989-05-11 HU HU892373A patent/HUT51144A/hu unknown
- 1989-05-11 NO NO89891926A patent/NO891926L/no unknown
- 1989-05-11 MY MYPI89000629A patent/MY104088A/en unknown
- 1989-05-11 ZA ZA893517A patent/ZA893517B/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4537773A (en) * | 1983-12-05 | 1985-08-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | α-Aminoboronic acid derivatives |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| IL90244A (en) | 1993-05-13 |
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| HUT51144A (en) | 1990-04-28 |
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| NZ229053A (en) | 1990-12-21 |
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| ZA893517B (en) | 1991-01-30 |
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| PT90519A (pt) | 1989-11-30 |
| PT90519B (pt) | 1994-10-31 |
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