JPH01320993A - Ｌ‐ビオプテリンの製法 - Google Patents
Ｌ‐ビオプテリンの製法Info
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- JPH01320993A JPH01320993A JP15221788A JP15221788A JPH01320993A JP H01320993 A JPH01320993 A JP H01320993A JP 15221788 A JP15221788 A JP 15221788A JP 15221788 A JP15221788 A JP 15221788A JP H01320993 A JPH01320993 A JP H01320993A
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Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明はＬ−ビオプテリンの製法に係り、殊に酵素法に
よる製法に係る。
よる製法に係る。
本発明方法により得られる し−ビオプテリンは、芳香
族アミノ酸水酸化酵素の補酵素であり且つ医薬としても
有用な５．６，７．８−テトラヒドロ−し−エリスロー
ビオプテリン（以下、ｒＢＨ４Ｊと略記する）やその関
連物質を合成するための前駆体として用いることができ
る。
族アミノ酸水酸化酵素の補酵素であり且つ医薬としても
有用な５．６，７．８−テトラヒドロ−し−エリスロー
ビオプテリン（以下、ｒＢＨ４Ｊと略記する）やその関
連物質を合成するための前駆体として用いることができ
る。
（従来の技術）
Ｂ１１４は芳香族アミノ酸水酸化酵素の補酵素であり、
従ってドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、
メラトニンの生合成に必須の化合物であり、式 にて示される構造を有している。
従ってドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、
メラトニンの生合成に必須の化合物であり、式 にて示される構造を有している。
このＢ１（４が欠乏すると、悪性高フェニルアラニン血
症、パーキンソン病等の重篤な神経症が発症することが
判明しており、最近に至りこれら疾患による症状がＢ１
０の投与により著しく改善されることが判明している。
症、パーキンソン病等の重篤な神経症が発症することが
判明しており、最近に至りこれら疾患による症状がＢ１
０の投与により著しく改善されることが判明している。
更に、■４は小児自閉症や智病の治療にも有効であると
されている。
されている。
このように、有用な薬理学的性質を有しているために、
Ｂ１０の合成に関しては従来から種々の研究がなされて
きた［例えばＥ、 Ｌ、 ＰｉｔＬｅｒｓｏｎ等”Ｊ、
Ａｍ、 Ｃｈｅｗ、 Ｓｏｃ、” 第７８ ｌｂ、第
５８６８頁（１９５６年）、■、 Ｒｅｍｂｏｌｄ等“
Ｃｈｅｗ、 Ｈｅｒ、”第９６巻、第１３９５頁（１９
６３年）、Ｅ、 Ｃ，Ｔａｙｌｏｒ等“Ｊ、＾ｔｓ、
Ｃｈｅｗ、 Ｓｏｃ、”第９８巻、第２３０１頁（１９
７６年）、Ｍ、 ＶｉｓｃｏａＬｉｏｉ等”Ｈｅ１ｖ、
ＣｈｉＩｌ。
Ｂ１０の合成に関しては従来から種々の研究がなされて
きた［例えばＥ、 Ｌ、 ＰｉｔＬｅｒｓｏｎ等”Ｊ、
Ａｍ、 Ｃｈｅｗ、 Ｓｏｃ、” 第７８ ｌｂ、第
５８６８頁（１９５６年）、■、 Ｒｅｍｂｏｌｄ等“
Ｃｈｅｗ、 Ｈｅｒ、”第９６巻、第１３９５頁（１９
６３年）、Ｅ、 Ｃ，Ｔａｙｌｏｒ等“Ｊ、＾ｔｓ、
Ｃｈｅｗ、 Ｓｏｃ、”第９８巻、第２３０１頁（１９
７６年）、Ｍ、 ＶｉｓｃｏａＬｉｏｉ等”Ｈｅ１ｖ、
ＣｈｉＩｌ。
Ａｃ ｔａ″第５２巻、第１２２５頁（１９６９年）、
同５５巻、第５７４頁（１９７２年）、同６０巻、第２
１１頁（１９７７年）、同６２巻、第２５７７頁（１９
７９年）、Ｋ、 Ｊ、 Ｍ、 ｊａｄｒｅｗｓ等″Ｊ、
Ｃｈｅ＋＊。
同５５巻、第５７４頁（１９７２年）、同６０巻、第２
１１頁（１９７７年）、同６２巻、第２５７７頁（１９
７９年）、Ｋ、 Ｊ、 Ｍ、 ｊａｄｒｅｗｓ等″Ｊ、
Ｃｈｅ＋＊。
Ｓｏｃ、 ” （ｅ）第９２８頁（１９６９年）、Ｓ、
Ｍａｔｓａａｒａ等″Ｂｕ１１． Ｃｈｅｗ、 Ｓｏ
ｃ、Ｊｐｎ、”第４８巻、第３７６７頁（１９７５年）
、同５２巻、第１８１頁（１９７９年）、”Ｃｈｅｗ、
Ｌｅｔｔ、”第７３５頁（１９８４年）、特開昭５９
−２１６８５、同５９−８２０９１、同６０−２０４７
８６等１゜（発明が解決しようとする課題） 従来提案されてきた１１１１．の合成法は、側鎖の不斉
源として、何れも高価な糖を出発原料としている点に先
ず問題があり、更に合成に多段階を要し、不安定な中間
体を経由し、又反応処理が煩雑であるために、収率や純
度の低下を招き、然かも精製が面倒であり、従って工業
的製造に適用し難いのが実情であった。
Ｍａｔｓａａｒａ等″Ｂｕ１１． Ｃｈｅｗ、 Ｓｏ
ｃ、Ｊｐｎ、”第４８巻、第３７６７頁（１９７５年）
、同５２巻、第１８１頁（１９７９年）、”Ｃｈｅｗ、
Ｌｅｔｔ、”第７３５頁（１９８４年）、特開昭５９
−２１６８５、同５９−８２０９１、同６０−２０４７
８６等１゜（発明が解決しようとする課題） 従来提案されてきた１１１１．の合成法は、側鎖の不斉
源として、何れも高価な糖を出発原料としている点に先
ず問題があり、更に合成に多段階を要し、不安定な中間
体を経由し、又反応処理が煩雑であるために、収率や純
度の低下を招き、然かも精製が面倒であり、従って工業
的製造に適用し難いのが実情であった。
（課題を解決するための手段及び作用）本発明者等は、
ＢＨ，の実用的な合成法を開発するために、出発原料が
廉価なこと、合成工程数が少ないこと、収率が良好なこ
と、出来得ればＢ１１４のみならず関連物質、即ち８■
４類縁体の合成にも適用可能なこと等を考慮して研究を
重ねた結果、８１（、及びその関連物質の合成用原料と
して有用なし一ビオプテリンが２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−６−（１’−ヒドロキシ−２°−オキソプロピル
）プテリジンにセピアプテリン還元酵素を作用させるこ
とにより容易に且つ有利に得られることを見い出し、本
発明を完成するに至った。即ち、２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−６−（１’−ヒドロキシ−２°−オキソプロピ
ル）プテリジンを還元処理する場合に生成する化合物と
しては、下記の工程図に示されるように、４種類の化合
物が考えられるが、本発明方法によれば、目的とするＬ
−ビオプテリン（化Ｃす （実施例） 次に、実施例により本発明を更に詳細に且つ具体的に説
明する。
ＢＨ，の実用的な合成法を開発するために、出発原料が
廉価なこと、合成工程数が少ないこと、収率が良好なこ
と、出来得ればＢ１１４のみならず関連物質、即ち８■
４類縁体の合成にも適用可能なこと等を考慮して研究を
重ねた結果、８１（、及びその関連物質の合成用原料と
して有用なし一ビオプテリンが２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−６−（１’−ヒドロキシ−２°−オキソプロピル
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とにより容易に且つ有利に得られることを見い出し、本
発明を完成するに至った。即ち、２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−６−（１’−ヒドロキシ−２°−オキソプロピ
ル）プテリジンを還元処理する場合に生成する化合物と
しては、下記の工程図に示されるように、４種類の化合
物が考えられるが、本発明方法によれば、目的とするＬ
−ビオプテリン（化Ｃす （実施例） 次に、実施例により本発明を更に詳細に且つ具体的に説
明する。
及１匠
２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−（１’−ヒドロキシ
−２゛−オキソプロピル）プテリジン２３．６＋ａｇ
（１００μｍｏｌ）を蒸留水１００１中に溶解させ、０
．２Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ６，４） １００ｍ１に溶解さ
せたβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド燐酸（
還元型） １６７ｍｇを上記の溶液に添加した。更に、
ラット赤血球由来のものであって、末岡等の方法１″Ｂ
ｉｏｃｈｉｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ａｃｔａ”第７１
７巻、第２６５頁（１９８２年）ｌにより部分精製した
セピアプテリン還元酵素を ｌ単位旦添加し、得られた
溶液を３０°Ｃで５時間、振盪しながらインキュベート
し、次いで限外濾過膜により濾過した後に、凍結乾燥さ
せた。この凍結乾燥物を６０１の０．１Ｎ Ｗ）’ａ／
ＭｅＯＨ混液（９５１５，ｖ／ｖ）に溶解させ、デベロ
シルＯＤＳカラムを用い高速液体クロマトグラフィーに
より精製した。得られた し−ビオプテリン含有画分か
ら溶媒を留去させた後に、残留物を少量の蒸留水に懸濁
させ、凍結乾燥することにより、所望のし一ビオプテリ
ンを淡黄色粉末として１０．５１１＋ｇ得た（収率：４
４％）。
−２゛−オキソプロピル）プテリジン２３．６＋ａｇ
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せたβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド燐酸（
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ラット赤血球由来のものであって、末岡等の方法１″Ｂ
ｉｏｃｈｉｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ａｃｔａ”第７１
７巻、第２６５頁（１９８２年）ｌにより部分精製した
セピアプテリン還元酵素を ｌ単位旦添加し、得られた
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し、次いで限外濾過膜により濾過した後に、凍結乾燥さ
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より精製した。得られた し−ビオプテリン含有画分か
ら溶媒を留去させた後に、残留物を少量の蒸留水に懸濁
させ、凍結乾燥することにより、所望のし一ビオプテリ
ンを淡黄色粉末として１０．５１１＋ｇ得た（収率：４
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［αｌ；’ ニー６０°（ｃ ＝ ０．１３．０．１Ｎ
ＩＩｃＩ）ｕｖスペクトル（０，ＩＮ １１ＣＩ）λ
Ｆ、ｌＸ ＋１１＋１ ：２１０，２４７，３２０ ’ＩＩ−ＮＭＲスヘクトル（ＤＭＳＯ−０６） ８ Ｐ
Ｐ１ｌ ：！、０６ Ｄ）Ｉ、 ｄ、 Ｊ ＝
６Ｈｚ、 −ＣＩ＋３）３．９２ （ＩＨ，ｍ、
２′−Ｈ）４．４４ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ ＝
５Ｈｚ、 ５１１ｚ、 １″−Ｉ＋）４．６９
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ ＝ ５Ｈｚ、 ２’−０■
）５．５８ （Ｉｌｌ、ｄ、 Ｊ ：５Ｈｚ、
ｌ’−０Ｈ）６．８６ （２１１，ｓ 、 ２−
Ｎｌｈ）８、月 （１■、 ｓ、 ？−Ｈ） １１．４２ ＜ＩＨ，ｂｒ、ｓ、３−ＮＨ）尚、上記
の比旋光度値はＢ、 Ｇｒｅｅｎ等の報告［”Ｃｈｅｗ
、 Ｈｅｒ、”第９９巻、第２１６２頁（１９６６年）
１における値と略一致するものであり、ｕｖ及びＮＭＲ
スペクトル値は標品における値と一致するものである。
ＩＩｃＩ）ｕｖスペクトル（０，ＩＮ １１ＣＩ）λ
Ｆ、ｌＸ ＋１１＋１ ：２１０，２４７，３２０ ’ＩＩ−ＮＭＲスヘクトル（ＤＭＳＯ−０６） ８ Ｐ
Ｐ１ｌ ：！、０６ Ｄ）Ｉ、 ｄ、 Ｊ ＝
６Ｈｚ、 −ＣＩ＋３）３．９２ （ＩＨ，ｍ、
２′−Ｈ）４．４４ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ ＝
５Ｈｚ、 ５１１ｚ、 １″−Ｉ＋）４．６９
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ ＝ ５Ｈｚ、 ２’−０■
）５．５８ （Ｉｌｌ、ｄ、 Ｊ ：５Ｈｚ、
ｌ’−０Ｈ）６．８６ （２１１，ｓ 、 ２−
Ｎｌｈ）８、月 （１■、 ｓ、 ？−Ｈ） １１．４２ ＜ＩＨ，ｂｒ、ｓ、３−ＮＨ）尚、上記
の比旋光度値はＢ、 Ｇｒｅｅｎ等の報告［”Ｃｈｅｗ
、 Ｈｅｒ、”第９９巻、第２１６２頁（１９６６年）
１における値と略一致するものであり、ｕｖ及びＮＭＲ
スペクトル値は標品における値と一致するものである。
（発明の効果）
本発明方法によれば、２−アミノ−４−ヒドロキシ−６
−（１’−ヒドロキシ−２゛−オキソプロピル）プテリ
ジンから出発し″ＣＬＣビープテリンを容易に且つ立体
特異的に得ることができる。
−（１’−ヒドロキシ−２゛−オキソプロピル）プテリ
ジンから出発し″ＣＬＣビープテリンを容易に且つ立体
特異的に得ることができる。
本発明方法により得られる し−ビオプテリンは医薬と
して有用なりｉｔ４やその関連物質合成用の原料として
用いることができるので、本発明はこれら医薬品の製造
コストの低廉化を可能にするものである。
して有用なりｉｔ４やその関連物質合成用の原料として
用いることができるので、本発明はこれら医薬品の製造
コストの低廉化を可能にするものである。
Claims (1)
- （１）２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−（１′−ヒド
ロキシ−２′−オキソプロピル）プテリジンにセピアプ
テリン還元酵素を作用させることを特徴とする、Ｌ−ビ
オプテリンの製法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15221788A JP2674707B2 (ja) | 1988-06-22 | 1988-06-22 | Ｌ‐ビオプテリンの製法 |
| US07/277,109 US4937342A (en) | 1987-11-30 | 1988-11-29 | Intermediates for synthesizing BH4 and its derivatives |
| DE3853711T DE3853711T2 (de) | 1987-11-30 | 1988-11-29 | Zwischenverbindungen für die Synthese von 5,6,7,8-Tetrahydro-L-erythro-biopterin und seiner Derivate. |
| CA000584504A CA1334654C (en) | 1987-11-30 | 1988-11-29 | Intermediates for synthesizing bh _and its derivatives |
| EP88119891A EP0318926B1 (en) | 1987-11-30 | 1988-11-29 | Intermediates for synthesizing 5,6,7,8-tetrahydro-L-erythro-biopterin and its derivatives |
| US07/515,962 US5037981A (en) | 1987-11-30 | 1990-04-27 | Intermediates for synthesizing BH4 and its derivatives |
| CA000616950A CA1338149C (en) | 1987-11-30 | 1994-12-13 | Intermediates for synthesizing bh- and its derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15221788A JP2674707B2 (ja) | 1988-06-22 | 1988-06-22 | Ｌ‐ビオプテリンの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01320993A true JPH01320993A (ja) | 1989-12-27 |
| JP2674707B2 JP2674707B2 (ja) | 1997-11-12 |
Family
ID=15535637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15221788A Expired - Lifetime JP2674707B2 (ja) | 1987-11-30 | 1988-06-22 | Ｌ‐ビオプテリンの製法 |
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1988
- 1988-06-22 JP JP15221788A patent/JP2674707B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| JPWO2002018587A1 (ja) * | 2000-08-31 | 2004-01-15 | 第一サントリーファーマ株式会社 | ビオプテリン類の製造方法 |
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