JPH0132836B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ アミノグリコシド抗生物質類は、有用な抗生物
質の周知の部類である。これらの内で著名なもの
には、ゲンタミシン（gentamicin）、ネオマイシ
ン（neomycin）、シソミシン（sisomicin）等が
ある。ゲンタミシンの醗酵と回収は合衆国特許第
3091572号に開示されている。ネオマイシンの醗
酵と回収は、合衆国特許第2799620号に開示され
ている。シソミシンの調製はJ.Antibiotics、23巻
555頁（1970）に開示されている。

［従来の技術］ アミノグリコシド抗生物質は、回収と精製手順
の間に通常希望する塩形に転換せられる。例えば
ゲンタミシンは有利には硫酸塩に転換される。ゲ
ンタミシン硫酸塩を調製する先行技術の方法は、
合衆国特許第3091572号に開示されている。その
ような方法におけるかなめとなる段階はゲンタミ
シン硫酸塩を含有している水溶液から、これを沈
澱させることである。或る希望する粒子の大きさ
に直接関連するこの沈澱段階の効率は、精製工程
の効率に大きい関連をもつ。合衆国特許第
3091572号では、ゲンタミシン硫酸塩水溶液をPH
4.5でメタノール中に添加している。開示された
特許の方法は、このかなめとなる沈澱段階の間の
いかなる臨界的な特徴をも認めていない。このよ
うであるからこの特許の開示内容は、沈澱段階で
ゲンタミシン硫酸塩の固定物濃度40ｇ／の水溶
液と、水溶液１容量当り10容量のメタノールを使
用することを教えている。その後の刊行物におい
てもゲンタミシン硫酸塩の沈澱に類似の条件が使
用された。ロツセル ジエイ．ピー（RosseletJ.
P.）等「ゲンタミシンの単離、精製及び特性づけ
（Isolation、pnrification、and
Characterization of Gentamicin）」、
Antimicrob、Agents Chemother.14−16（1963）。
又合衆国特許3651042に開示された方法は、上記
の条件を応用し、固形物濃度250mg／mlのゲンタ
ミシン錯体水溶液を使用する。これらの開示は最
良の既知先行技術を表わす。これらの開示には、
かなめである沈澱段階における粒子の大きさの臨
界的特徴の教示はなく、ましてや認識もない。こ
のような知見のないことから、何故に先行技術の
開示は、本発明方法を示唆さえもしないかという
ことが容易に理解される。

［課題を解決する手段］ 意外にも、非常に望まれていた粒子寸法が、先
行技術の教示に矛盾する手順によつて得ることの
できることが見出された。アミノグリコシド塩の
極めて濃厚な水溶液をかきまぜたアルコールに加
えると、容易に過される非常に望ましい粒子を
生成することが発見された。この方法は、知られ
ている最良の公知の先行技術の方法で得られる粒
子の過速度の少くとも４倍で過できる粒子を
生成する。

アミノグリコシド抗生物質塩の高度に濃縮され
た水溶液を適当なかきまぜたアルコールに加える
と、容易に過されるアミノグリコシド抗生物質
塩の粒子を得る。例えば固形物質濃度約400mg／
ml〜約960mg／mlのゲンタミシン硫酸塩の水溶液
を、約４〜約10容量メタノール／１容量水溶液の
割合でかきまぜたメタノール中に加えると、ゲン
タミシン硫酸塩の希望する粒子の大きさの沈澱物
が得られる。

上述のように、ゲンタミシン濃縮物の固形物濃
度は、約400mg／mlから約960mg／mlまで変化しう
る。この技術の習熟者によつて容易に認識される
ように、この低い方の水準は先行技術の方法中で
明かにされたよりも遥かに高い。更に高い範囲の
限度はゲンタミシン硫酸塩の溶解度の限度である
ことを認識すべきである。このように、この結果
から他のアミノグリコシド抗生物質は同じように
それらの溶解度の限度に近付く高濃度で使用でき
ることを容易に認めることができる。

上ではメタノールを例示したが、任意の水と混
和しうる低級脂肪族アルコール、例えばエタノー
ル及びプロパノールも使用可能なことは明らかで
あろう。

本発明の範囲内のアミノグリコシド抗生物質塩
類は、硫酸塩、塩酸塩及び硝酸塩類を含む。

下記の実施例は本発明の例示であるが、限定す
るものとして解釈されるべきでない。

実施例 １ ゲンタミシン硫酸塩 前記のゲンタミシン硫酸塩の水性濃縮物は、例
えば合衆国特許第3091572号の実施例４に開示さ
れた手順によつて得ることができる。ゲンタミシ
ン硫酸塩水溶液の固形物濃度は、濃縮によるか又
は水での希釈によるかのいづれかで変化させ、約
600mg／mlの固形物濃度を与える。次にこの濃縮
水溶液を水溶液１容量に対し５容量のかきまぜた
メタノール中に加える。添加は室温で約30分間に
わたる。生成するゲンタミン硫酸塩の無定形沈澱
は、標準のガラス板過器を使つて容易に過
される。種々ガラス瀘過器の孔寸法は刊行物や化
学品供給者カタログに記載されており周知であ
る。

実施例 ２ ネオマイシン硫酸塩 前述のネオマイシン水性濃縮物は、例えば合衆
国特許第2799620号に開示された手順によつて得
ることができる。ネオマイシン硫酸塩水溶液の固
形物濃度は、濃縮によるか又は水での希釈による
かのいづれかで変えて、約600mg／mlの固形物濃
度を与える。次でこの水性濃縮物を、水溶液１容
量当り５容量のかきまぜたメタノールに、室温で
30分間にわたつて加える。生成するネオマイシン
硫酸塩の無定形沈澱物は、標準的なガラス板
過器を使用して容易に過される。

結果： 瀘過は瞬間的 乾燥固形分重量 9.7ｇ 嵩容量 15ml／８ｇ (注)１ 出発物の嵩容量 17ml／８ｇ ２ 沈殿ベツド粒寸法の多くは直径１〜２mm ３ 固形分は昼間じゆう乾燥したが、夜はしなか
つた。

実施例 ３ 実施例１及び２の手順を使つて、希望するアミ
ノグリコシド抗生物質硫酸塩の容易に過できる
粒子を得るために、水溶液の固形物濃度を約400
mg／mlからアミノグリコシド抗生物質の溶解度点
まで変化でき、アルコールはエタノール又はプロ
パノールに置き換えることができ、アルコールの
容量比は約４から約10（アルコール容量／水溶液
容量）の間に変化することが可能で、又添加時間
は約30分から約４時間であるように変化できる。

例として、メタノール５容量、添加時間30分、
温度26℃でゲンタマイシンサルフエートを用い、
種々の水性濃縮物濃度（mg／ml）を横軸に、瀘過
速度（ｇ／cm²−hr）を縦軸にとつたグラフを第１
図に示す。

実施例 ４ 上記実施例中の抗生物質をアミノグリコシド抗
生物質シソミシンに置きかえることにより、その
後の過に望ましい粒子の大さのこの抗生物質の
塩の沈澱が得られる。

前に述べたように、塩型は任意のアミノグリコ
シド抗生物質に対する硫酸塩、塩酸塩及び硫酸塩
の群から選ぶことができる。このようにそれぞれ
の塩を調製するときには、適当な酸、塩酸及び硝
酸が使用される。

【図面の簡単な説明】

第１図はゲンタマイシンサルフエート水性濃縮
物の濃度に対する瀘過速度の変化を表すグラフで
ある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a) アミノグリコシド抗生物質の400mg／ml
   から溶解度の限度までの固形物濃度にその水溶
   液を濃縮して濃縮水溶液を得、そうして (b) この濃縮水溶液を、４〜10容量のアルコー
   ル／１容量の水溶液の割合で、かきまぜた、水
   と混和しうる低級脂肪族アルコールに添加して
   アミノグリコシド抗生物質塩の無定形沈殿物を
   得る、 ことからなる、アミノグリコシド抗生物質塩を含
   む水溶液から無定形のアミノグリコシド抗生物質
   塩を沈殿させその粒径及び沈殿速度を増大させる
   方法。 ２ 上記アミノグリコシド抗生物質塩が、ゲンタ
   ミシン硫酸塩である特許請求の範囲題１項による
   方法。 ３ 上記アミノグリコシド抗生物質塩が、ネオマ
   イシン硫酸塩である特許請求の範囲第１項による
   方法。 ４ 上記アミノグリコシド抗生物質塩が、シソミ
   シン硫酸塩である特許請求の範囲第１項による方
   法。 ５ 上記混和しうる低級脂肪族アルコールが、メ
   タノールである特許請求の範囲第１項による方
   法。 ６ (a) 400mg／mlから960mg／mlの固形物濃度に
   水溶液を濃縮してゲンタミシン硫酸塩の濃縮水
   溶液を得、そうして (b) 上記濃縮水溶液を、４〜10容量のアルコー
   ル／１容量の水溶液の割合で、かきまぜた水と
   混和しうる低級脂肪族アルコールに添加してゲ
   ンタミシン硫酸塩の無定形沈殿物を得る、 ことからなる、ゲンタミシン硫酸塩を含有する水
   溶液から無定形のゲンタミシン硫酸塩を沈殿させ
   る特許請求の範囲第２項による方法。 ７ 上記アルコールがメタノールである、特許請
   求の範囲第６項による方法。 ８ 上記メタノールが、濃縮水溶液１容量に対し
   ５容量の割合で使用される特許請求の範囲第７項
   による方法。 ９ 上記固形物濃度が600mg／mlであり、上記ア
   ルコールが濃縮水溶液１容量に対し５容量の割合
   のタメノールである特許請求の範囲第６項による
   方法。