JPH0133466B2

JPH0133466B2 -

Info

Publication number: JPH0133466B2
Application number: JP55099171A
Authority: JP
Inventors: Hide Ogata; Kenji Yamaguchi
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1980-07-18
Filing date: 1980-07-18
Publication date: 1989-07-13
Also published as: JPS5724366A

Description

[Detailed description of the invention]

本発明は一般式〔式中、Ｒはアルケニル、アルコキシカルボニ
ル、ベンゾイル、チアゾリル、ナフチルまたは置
換基を有してもよいフエニル（置換基はアルキ
ル、アルコキシおよびハロゲンから選ばれた１も
しくは２個の置換基である。）； R′は１−ベンズイミダゾリルまたは置換基を
有してもよい１−イミダゾリル（置換基はアルキ
ルである。）；Ｘはアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはア
ルコキカルボニル；ｎは０〜３の整数をそれぞれ表わす。点線は互
変異性体が存在してもよいことを示す。〕で示される化合物に関する。この種の１−イミダゾリルアミジン類は、特開
昭50−13533；特開昭53−124266；西独公開
2549899などに開示されているが、上記化合物
（）はまだ知られていない。上記の定義で使用される用語について具体的に
説明すると、アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチルなど；アルケニルとしてはビニル、アリル、ブテニ
ル、ペンテニルなど；アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシなど；アルコキシカルボニルとしては、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、、ブトキシカルボニル、、ペンチルオキシカ
ルボニルなど；ハロゲンとしては塩素、臭素、フツ素、ヨウ素
などが挙げられる。目的物質（）は一般式（式中、Ｒ、Ｘおよびｎは前記と同意義を有す
る。）で示される化合物にＮ，N′−チオニルジイ
ミダゾールを反応させて得られる。本反応は不活
性溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、
ベンゼン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン）中室温下及至溶媒の沸点程
度に加熱下に実施される。目的物質（）は優れた制癌作用を示し、制癌
剤として有用である。例えば、Ｎ−（４−エトキ
シカルボニルフエニル）−N′−（２−チアゾリル）
−１−（１−イミダゾリル）ホルムアミジンは、
マウスの白血病P388を使用する制癌試験におい
て延命率（ILS）37％を示した。他の化合物も同
様の生物活性を示した。化合物Ｉのヒトの成人に
対する投与量は１日当り経口投与で約1.0〜40
mg／Kgである。これらは製薬上通常使用される希
釈剤、賦型剤、崩壊剤、溶剤その他の添加剤とと
もに固型または液体の剤型に製剤化して使用され
る。以下に本発明の実施例を示す。実施例１イミダゾール12.56ｇと塩化メチレン63mlとか
らなる溶液に氷水冷却下撹拌しつつ塩化チオニル
5.49ｇを加える。数分後に１−（４−クロルフエ
ニル）−３−（４−メトキシフエニル）チオ尿素
3.0ｇを加え、室温下に１時間撹拌する。反応液
に氷水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
し、塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗し、
無水芒硝で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲル
てクロマトグラフイーに付し、３％メタノールー
塩化メチレンにて溶出する。溶出液を濃縮し、残
渣をイソプロピルエーテルから結晶化し、Ｎ−
（４−クロルフエニル）−N′−（４−メトキフエニ
ル）−１−（１−イミダゾリル）ホルムアミジン
3.0を得る。融点126−127℃（酢酸エチル／イソ
プロピルエーテルから再結晶）。元素分析 C₁₇H₁₅ON₄Cl 計算値Ｃ、62.48；Ｈ、4.63；Ｎ、17.15； Cl、10.85（％）実験値Ｃ、62.57；Ｈ、4.81；Ｎ、17.24； Cl、10.93（％）実施例２−29 下記の原料物質（）を使用し、実施例１と同
様に反応を行い、対応する目的物質（）を得
る： The present invention is based on the general formula [In the formula, R is alkenyl, alkoxycarbonyl, benzoyl, thiazolyl, naphthyl, or phenyl which may have a substituent (the substituent is one or two substituents selected from alkyl, alkoxy, and halogen). ; R' is 1-benzimidazolyl or 1-imidazolyl which may have a substituent (the substituent is alkyl); X is alkyl, alkoxy, halogen or alkoxycarbonyl; n is an integer of 0 to 3; Represent each. Dotted lines indicate that tautomers may exist. ] Regarding the compound represented by. This type of 1-imidazolylamidine is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 50-13533; Japanese Patent Application Publication No. 53-124266;
2549899, etc., but the above compound () is not yet known. To specifically explain the terms used in the above definitions, alkyl includes methyl, ethyl, propyl,
Isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, etc.; Alkenyl such as vinyl, allyl, butenyl, pentenyl, etc.; Alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, pentyloxy, etc.; Alkoxycarbonyl Examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, and pentyloxycarbonyl; examples of halogen include chlorine, bromine, fluorine, and iodine. Target substance () is general formula It is obtained by reacting the compound represented by the formula (wherein R, X and n have the same meanings as defined above) with N,N'-thionyldiimidazole. This reaction is carried out in an inert solvent (e.g. methylene chloride, chloroform,
benzene, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane) under heating at room temperature to the boiling point of the solvent. The target substance () exhibits excellent anticancer activity and is useful as an anticancer agent. For example, N-(4-ethoxycarbonylphenyl)-N'-(2-thiazolyl)
-1-(1-imidazolyl)formamidine is
In an anticancer test using mouse leukemia P388, it showed a 37% survival rate (ILS). Other compounds showed similar biological activity. The dosage of Compound I for adult human beings is approximately 1.0 to 40 per day by oral administration.
mg/Kg. These are formulated into a solid or liquid dosage form together with diluents, excipients, disintegrants, solvents, and other additives commonly used in pharmaceuticals. Examples of the present invention are shown below. Example 1 Thionyl chloride was added to a solution consisting of 12.56 g of imidazole and 63 ml of methylene chloride while stirring under cooling with ice water.
Add 5.49g. After a few minutes, 1-(4-chlorophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)thiourea
Add 3.0g and stir at room temperature for 1 hour. Add ice water to the reaction solution, neutralize with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extract with methylene chloride. Wash the organic layer with water,
Dry with anhydrous sodium sulfate and concentrate. The residue was chromatographed on silica gel and eluted with 3% methanol-methylene chloride. The eluate was concentrated and the residue was crystallized from isopropyl ether and N-
(4-Chlorphenyl)-N'-(4-methoxyphenyl)-1-(1-imidazolyl)formamidine
Get 3.0. Melting point 126-127°C (recrystallized from ethyl acetate/isopropyl ether). Elemental analysis C ₁₇ H ₁₅ ON ₄ Cl Calculated value C, 62.48; H, 4.63; N, 17.15; Cl, 10.85 (%) Experimental value C, 62.57; H, 4.81; N, 17.24; Cl, 10.93 (%) Implemented Example 2-29 Using the following raw materials (), conduct the reaction in the same manner as in Example 1 to obtain the corresponding target substance ():

【表】【table】

【表】実施例 30−31 前記実施例１と同様に反応を行い、下記の目的
物質を得る：[Table] Examples 30-31 A reaction is carried out in the same manner as in Example 1 above to obtain the following target substance:

【table】

Claims

[Claims] 1. General formula [Wherein, R is alkenyl, alkoxycarbonyl, benzoyl, thiazolyl, naphthyl, or phenyl which may have a substituent (the substituents are one or two substituents selected from alkyl, alkoxy, and halogen). ; ^R1 is 1-benzimidazolyl or 1-imidazolyl which may have a substituent (the substituent is alkyl); X is alkyl, alkoxy, halogen or alkoxycarbonyl; n is an integer of 0 to 3, respectively represent Dotted lines indicate that tautomers may exist. ] A compound represented by: