JPH0133473B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0133473B2 JPH0133473B2 JP55046694A JP4669480A JPH0133473B2 JP H0133473 B2 JPH0133473 B2 JP H0133473B2 JP 55046694 A JP55046694 A JP 55046694A JP 4669480 A JP4669480 A JP 4669480A JP H0133473 B2 JPH0133473 B2 JP H0133473B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- leucovorin
- acid ester
- manufacturing
- formic acid
- pyridine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は５−ホルミル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ葉酸（以下、ロイコボリンという）の新
規な製法に関する。
ラヒドロ葉酸（以下、ロイコボリンという）の新
規な製法に関する。
ロイコボリンは抗葉酸拮抗剤、ビタミン欠乏性
貧血の治療薬として用いられているほか、ガンや
メタノール中毒の治療に有効であることが知られ
ている。
貧血の治療薬として用いられているほか、ガンや
メタノール中毒の治療に有効であることが知られ
ている。
ロイコボリンの製法は種々あり、葉酸から出発
し、メチル基の導入と還元を同時に行なつて５，
10−メテニル−テトラヒドロ葉酸を中間体として
経由する方法とまず葉酸を還元して５，６，７，
８−テトラヒドロ葉酸（以下、THFという）を
生成した後、ホルミル化する方法が知られている
が、前者の方法は工程が複雑であり収率も低い。
し、メチル基の導入と還元を同時に行なつて５，
10−メテニル−テトラヒドロ葉酸を中間体として
経由する方法とまず葉酸を還元して５，６，７，
８−テトラヒドロ葉酸（以下、THFという）を
生成した後、ホルミル化する方法が知られている
が、前者の方法は工程が複雑であり収率も低い。
後者の方法としては、たとえばビー．ロス
（B.Roth）らがJACS、74巻、3247頁（1952年）
に、THF、蟻酸エチルおよびナトリウムメチラ
ートを封管中、150℃に加熱して４時間反応せし
めてロイコボリンをうる方法を開示している。そ
の報告の中でロスらは、えられた生成物は0.073
mg／mgのロイコボリン活性を示し、また蟻酸エチ
ルに代えて蟻酸グリコールを用いたばあいには、
0.096mg／mgのロイコボリン活性を示したと述べ
ている。
（B.Roth）らがJACS、74巻、3247頁（1952年）
に、THF、蟻酸エチルおよびナトリウムメチラ
ートを封管中、150℃に加熱して４時間反応せし
めてロイコボリンをうる方法を開示している。そ
の報告の中でロスらは、えられた生成物は0.073
mg／mgのロイコボリン活性を示し、また蟻酸エチ
ルに代えて蟻酸グリコールを用いたばあいには、
0.096mg／mgのロイコボリン活性を示したと述べ
ている。
しかし、ロスらの方法は前記のごとくかなり苛
酷な条件下で行なわなければならず、またその収
率も低い。
酷な条件下で行なわなければならず、またその収
率も低い。
本発明者らは、穏やかな条件下でしかも高収率
でロイコボリンをうるべく鋭意研究を重ねた結
果、THFと蟻酸エステルを特定溶媒中で反応せ
しめることによつて前記の目的を達成しうること
を見出し、本発明を完成した。
でロイコボリンをうるべく鋭意研究を重ねた結
果、THFと蟻酸エステルを特定溶媒中で反応せ
しめることによつて前記の目的を達成しうること
を見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、THFと蟻酸エステルを、
ジメチルスルホキシドとピリジンの混合溶媒中で
反応せしめることを特徴とするロイコボリンの製
法に関する。
ジメチルスルホキシドとピリジンの混合溶媒中で
反応せしめることを特徴とするロイコボリンの製
法に関する。
本発明における反応は比較的低温で行なうこと
ができ、室温でも充分反応が進行する。
ができ、室温でも充分反応が進行する。
本発明に用いるホルミル化試薬としての蟻酸エ
ステルとしては、炭素数１〜３個のアルキル基を
有する蟻酸エステルが好ましく、たとえば、蟻酸
メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸イソプ
ロピルなどがあげられ、なかんづく蟻酸メチルが
好ましい。
ステルとしては、炭素数１〜３個のアルキル基を
有する蟻酸エステルが好ましく、たとえば、蟻酸
メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸イソプ
ロピルなどがあげられ、なかんづく蟻酸メチルが
好ましい。
そのばあい、ジメチルスルホキシドとピリジン
との容量混合比は９〜11：３〜１が好ましい。
との容量混合比は９〜11：３〜１が好ましい。
THFの製造は通常の方法を用いて行なうこと
ができる。たとえば葉酸をNaBH4によつて還元
する方法やPtで接触還元する方法などによつて
容易にうることができる。
ができる。たとえば葉酸をNaBH4によつて還元
する方法やPtで接触還元する方法などによつて
容易にうることができる。
本発明の製法によると、ロイコボリンの粗生成
物を約80〜85％の高収率でうることができ、非常
に効率がよい。該粗生成物は若干の不純物を含有
しているので医薬として用いるためには精製を行
なう必要がある。精製方法としてはロイコボリン
の精製に用いられている通常の方法、たとえばカ
ラムクロマトグラフイーを採用することができ
る。
物を約80〜85％の高収率でうることができ、非常
に効率がよい。該粗生成物は若干の不純物を含有
しているので医薬として用いるためには精製を行
なう必要がある。精製方法としてはロイコボリン
の精製に用いられている通常の方法、たとえばカ
ラムクロマトグラフイーを採用することができ
る。
つぎに本発明のロイコボリンの製法を実施例に
基づいて説明する。
基づいて説明する。
実施例
（反応）
THF1.2ｇ（2.6ミリモル）をジメチルスルホキ
シド10mlとピリジン２mlとの混合溶媒に溶解し、
えられた溶液に蟻酸メチル10mlを加え室温で反応
させた。24時間と48時間後にそれぞれ蟻酸メチル
６mlを加えさらに室温で反応を続けた。反応開始
から72時間後、えられた反応液をエタノール100
mlで希釈し、活性炭で脱色したのち過した。え
られた母液をエーテル500mlに加えてロイコボリ
ンを沈殿せしめ、ついで過し、クロロホルム、
エーテルで洗浄したのち40℃、0.01mmHgで15時
間乾燥し、若干の５，10−メテニル−テトラハイ
ドロ葉酸を含有するロイコボリンの粗生成物1.07
ｇをえた（収率84％）。なお反応はすべてチツ素
雰囲気下で行なつた。
シド10mlとピリジン２mlとの混合溶媒に溶解し、
えられた溶液に蟻酸メチル10mlを加え室温で反応
させた。24時間と48時間後にそれぞれ蟻酸メチル
６mlを加えさらに室温で反応を続けた。反応開始
から72時間後、えられた反応液をエタノール100
mlで希釈し、活性炭で脱色したのち過した。え
られた母液をエーテル500mlに加えてロイコボリ
ンを沈殿せしめ、ついで過し、クロロホルム、
エーテルで洗浄したのち40℃、0.01mmHgで15時
間乾燥し、若干の５，10−メテニル−テトラハイ
ドロ葉酸を含有するロイコボリンの粗生成物1.07
ｇをえた（収率84％）。なお反応はすべてチツ素
雰囲気下で行なつた。
（精製）
前記粗生成物0.200ｇを0.1規定のNaOH5mlに
溶解せしめてえられたロイコボリン溶液をセルロ
ースCF11カラム〔30cm×3.3cm、ワツトマン
（Whatman）〕にのせ、水で展開し、えられたロ
イコボリンの画分を30℃、12mmHgで蒸発して５
mlに濃縮し、CaCl20.100ｇを加えた。ついでエタ
ノール50mlを加えて白色のロイコボリンのカルシ
ウム塩の沈殿物を加え、これを取し、エタノー
ルで洗浄したのち50℃、0.01mmHgで６時間乾燥
して純粋なロイコボリン0.168ｇをカルシウム塩
としてえた（THFに対する収率85％）。
溶解せしめてえられたロイコボリン溶液をセルロ
ースCF11カラム〔30cm×3.3cm、ワツトマン
（Whatman）〕にのせ、水で展開し、えられたロ
イコボリンの画分を30℃、12mmHgで蒸発して５
mlに濃縮し、CaCl20.100ｇを加えた。ついでエタ
ノール50mlを加えて白色のロイコボリンのカルシ
ウム塩の沈殿物を加え、これを取し、エタノー
ルで洗浄したのち50℃、0.01mmHgで６時間乾燥
して純粋なロイコボリン0.168ｇをカルシウム塩
としてえた（THFに対する収率85％）。
（生物学的活性）
前記の方法によつてえられたロイコボリンは、
「葉酸効力検定培養基（デイフコ）〔Folic Acid
Assay Medium（Difco）〕」においてストレプト
コツカス・フエカリス（Streptococcus
Faecalis）ATCC8043に対してTHFと同様の活
性を示し、また「シトロボルム因子効力検定培養
基（デイフコ）」においてペデイオ−コツカス・
セレビシエ（Pedio−coccus cerevisiae）ATCC
8081に対してロイコボリン標品（Ｋ＋Ｋラボラト
リーズ製）と同様の活性を示した。
「葉酸効力検定培養基（デイフコ）〔Folic Acid
Assay Medium（Difco）〕」においてストレプト
コツカス・フエカリス（Streptococcus
Faecalis）ATCC8043に対してTHFと同様の活
性を示し、また「シトロボルム因子効力検定培養
基（デイフコ）」においてペデイオ−コツカス・
セレビシエ（Pedio−coccus cerevisiae）ATCC
8081に対してロイコボリン標品（Ｋ＋Ｋラボラト
リーズ製）と同様の活性を示した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ テトラヒドロ葉酸と蟻酸エステルを、ジメチ
ルスルホキシドとピリジンの混合溶媒中で反応せ
しめることを特徴とする５−ホルミル−５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸の製法。 ２ 前記蟻酸エステルが炭素数１〜３個のアルキ
ル基を有するものである特許請求の範囲第１項記
載の製法。 ３ 前記蟻酸エステルが蟻酸メチルである特許請
求の範囲第２項記載の製法。 ４ ジメチルスルホキシドとピリジンの容量混合
比が９〜11：３〜１である特許請求の範囲第１項
記載の製法。 ５ 反応を室温で行なう特許請求の範囲第１項記
載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4669480A JPS56145289A (en) | 1980-04-08 | 1980-04-08 | Manufacture of 5-formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4669480A JPS56145289A (en) | 1980-04-08 | 1980-04-08 | Manufacture of 5-formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56145289A JPS56145289A (en) | 1981-11-11 |
| JPH0133473B2 true JPH0133473B2 (ja) | 1989-07-13 |
Family
ID=12754484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4669480A Granted JPS56145289A (en) | 1980-04-08 | 1980-04-08 | Manufacture of 5-formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56145289A (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4148999A (en) * | 1977-08-22 | 1979-04-10 | The Government Of The United States Of America | Preparation and purification of citrovorum factor |
-
1980
- 1980-04-08 JP JP4669480A patent/JPS56145289A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS56145289A (en) | 1981-11-11 |
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