JPH0133475B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記式１で表わされる３−クロロセ
フアロスポリン抗生物質およびその製薬的に許容
され得る塩に関する。

〔式中、Ｒはヒドロキシフエニルを表わす。〕 本発明化合物の塩は非経口投与剤型に適してお
り、同製剤の投与後生体内で原抗生物質（後記式
２）に変換される。

ヒドロキシフエニル基は４−ヒドロキシフエニ
ル、３−ヒドロキシフエニルおよび２−ヒドロキ
シフエニルである。

式１で表わされる化合物の具体例には、7β−
〔Ｄ−２，２−ジメチル−５−オキソ−４−（４−
ヒドロキシフエニル）−１−イミダゾリジニル〕−
３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン酸、
7β−〔Ｄ−２，２−ジメチル−５−オキソ−４−
（３−ヒドロキシフエニル）−１−イミダゾリジニ
ル〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン
酸、7β−〔Ｄ−２，２−ジメチル−５−オキソ−
４−（２−ヒドロキシフエニル）−１−イミダゾリ
ジニル〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カル
ボン酸およびその製薬的に許容され得る塩があ
る。

特に好ましい化合物は、下記式で表わされる
7β−〔Ｄ−２，２−ジメチル−５−オキソ−４−
（４−ヒドロキシフエニル）−１−イミダゾリジニ
ル〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン
酸およびその製薬的に許容され得る塩である。

式１で表わされるアセトニド類は、アセトンも
しくはそのケタール誘導体と、下記式２で表わさ
れるフエニルグリシル−置換 ３−クロロ−３−
セフエムとを反応させると得られる。

〔式中、Ｒは前記と同意義を有する。〕 反応は、アセトン中、無水条件下に約20℃乃至
約40℃で実施し得る。また、化合物２をアセトン
のケタール、例えば、２，２−ジメトキシプロパ
ンもしくは２，２−ジエトキシプロパンと反応さ
せてもよい。

この反応は、脱水剤の存在下に、無水アセトン
中で実施するのが好ましい。脱水剤の例として
は、水和物を形成するかあるいは水と反応する以
外は非反応性であり、かつ不溶の無水無機塩（例
えば、硫酸ナトリウムもしくは酸化カルシウム）
を挙げ得る。しかし、好ましい脱水剤は、ジメチ
ルもしくはジエチルケタールのようなアセトンの
ケタールである。

本発明のアセトニド化合物は、アセトンのジメ
チルケタール、即ち、２，２−ジメトキシプロパ
ンを過剰に含むアセトン中で製造するのが好郡合
である。反応を実施するには、式２で表わされる
化合物を過剰量のアセトンに懸濁し、過剰量の
２，２−ジメトキシプロパンを加える。そして、
この懸濁液をほぼ室温で約８〜約16時間撹拌す
る。反応が進んで可容のアセトニドが形成される
と溶液が得られる。この溶液を蒸発に付して濃縮
し、結晶化したアセトニドを取する。懸濁液中
に未反応の出発物質が残つている場合には、これ
を去してから溶液を濃縮する。また、式１で表
わされるアセトニドが濃縮液から結晶化しない場
合には、溶液を蒸発乾固して、残渣をアセトンか
ら結晶化する。

式１で表わされる化合物の製薬的に許容され得
る塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム
もしくはカリウム塩が含まれる。これらの塩は水
系媒質に可溶であつて、本発明化合物の静脈内投
与に有用である。

アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩は、通常
用いられる静注液（例えば、５％デキストロース
あるいは生理食塩水）に溶解して投与し得る。

このアルカリ金属塩は、アセトニドのアセトン
溶液に、ナトリウムもしくはカリウム、２−エチ
ルヘキサノエートを加えて製造される。この溶液
をジエチルエーテルで稀釈するとアセトニドの塩
が沈澱する。

筋肉内投与に適する製薬的に許容され得る塩
は、プロカイン、ジエタノールアミンおよびジベ
ンジルエチレンジアミンのような製薬的に許容さ
れ得るアミン類と形成される塩である。このよう
なアミン類は実質的に水系媒質に不溶であるが、
製薬的に許容され得る稀釈剤を用いて、筋肉投与
に適する懸濁液を調製することが出来る。このよ
うな稀釈液には、例えば、注射用水あるいは長鎖
の脂肪酸エステル（エチルオレエート）のような
油脂が含まれる。

アミン塩は、アセトニド遊離酸のアセトン溶液
に、当量もしくは過剰のアミンを加えて製造す
る。このアミン塩は溶液から結晶化するか、ある
いはジエチルエーテルのような低極性溶媒を加え
て結晶化させる。

さらに、本発明は式１で表わされる化合物もし
くはその製薬的に許容され得る塩と、製薬的に許
容され得る担体もしくは稀釈剤とから成る医薬用
製剤に関する。

本発明のアセトニド化合物の塩は、その誘導体
である７−ヒドロキシフエニルグリシル置換３−
クロロセフアロスポリンの非経口投与に適する。
この投与により、原抗生物質（式２）が生体内で
生成する。

本発明化合物は、原抗生物質、即ち、７−ヒド
ロキシフエニルグリシル置換３−クロロセフアロ
スポリンよりも水系媒質中で著しく高い安定度
（長い半減期）を示す。

本発明化合物は、非経口投与によるH.
influenzae感染症の治療とコントロールに特に有
用である。

以下の実施例は、本発明化合物およびその製造
法をさらに詳述したものである。

実施例 7β−〔Ｄ−２，２−ジメチル−５−オキソ−４
−（４−ヒドロキシフエニル）−１−イミダゾリ
ジニル〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸 ２，２−ジメトキシプロパン10mlを含むアセト
ン400mlに7β−（Ｄ−４−ヒドロキシフエニルグ
リシルアミド）−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボン酸（４−ヒドロキシセフアクロール）
１ｇを懸濁し、室温で約16時間撹拌した。出発物
質0.55ｇを去し、液を減圧下に濃縮した。生
成物が結晶化しない場合には液を蒸発乾固し
た。非結晶性生成物の収量は0.4ｇであり、以下
のNMRシグナルを示した。

NMR（DMSO−d₆、＋CDCl₃）： δ1.24（ｓ、3H、メチル）、1.30（ｓ、3H、メチ
ル）、3.6（ABq、2H、C₂メチレン）、4.4（ｓ、1H、
α−プロトン）、５（ｄ、Ｊ＝1.5、1H、C₆プロト
ン）、5.15（ｄ、Ｊ＝1.5、1H、C₇プロトン）、6.57
（ｄ、Ｊ＝3.0、2H芳香剤）、7.10（ｄ、Ｊ＝3.2、
2H、芳香族）ppm。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式で表わされる化合物またはその製薬的
   に許容され得る塩。 〔式中、Ｒはヒドロキシフエニルを表わす。〕 ２ 7β−〔Ｄ−２，２−ジメチル−５−オキソ−
   ４−（４−ヒドロキシフエニル）−１−イミダゾリ
   ジニル〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カル
   ボン酸である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物またはその製薬的に許容され得る塩。