JPH0135823B2 - - Google Patents
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- JPH0135823B2 JPH0135823B2 JP55152151A JP15215180A JPH0135823B2 JP H0135823 B2 JPH0135823 B2 JP H0135823B2 JP 55152151 A JP55152151 A JP 55152151A JP 15215180 A JP15215180 A JP 15215180A JP H0135823 B2 JPH0135823 B2 JP H0135823B2
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/04—Alpha- or beta- amino acids
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本発明は２―アゼチジノン誘導体の新規な合成
法に関する。 ２―アゼチジノン誘導体は、抗菌性物質として
現在最も注目されているβ―ラクタム系抗生物質
の基本骨格をなす化合物である。例えば、抗生物
質として現在中心的位置を占めているペニシリン
系抗生物質やセフアロスポリン系抗生物質、並び
に次の世代をになう抗生物質といわれているチエ
ナマイシンやノカルジシン等はいずれも下記式 で示される２―アゼチジノン骨格を含んでいるこ
とはよく知られているところである。 このような２―アゼチジノン骨格を含む化合
物、すなわち、２―アゼチジノン誘導体を合成す
るための方法は従来からいくつか提案されてお
り、例えば、β―アラニンのエステルからグリニ
ヤー反応により２―アゼチジノンを得る方法〔J.
Am.Chem.Soc.、71、2124（1949）；Chem.＆
Ind.、1964、2097等参照〕、Ｎ―置換β―アラニ
ンを塩化チオニル―第三級アミンにより縮合させ
て２―アゼチジノンを得る方法〔J.Org.Chem.、
23、1102（1958）等参照〕、β―アミノ酸誘導体を
ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理して２―
アゼチジノン誘導体を得る方法〔Tetrahedron
Letters、21、2783（1980）；J.Am.Chem.Soc.、
102、2060（1980）等参照〕などが報告されてい
る。しかし、これら従来提案されている方法は、
しばしば基質の構造に左右されたり、高価な試薬
を用いる必要があつたり、収率が不十分であつた
りする等の不利があり、到底工業的に有効な方法
であるとは言い難い。 しかしながら、β―ラクタム環を有する物質が
工業的に安価な出発原料及び試薬から容易に製造
することが可能となれば、現在注目されているチ
エナマイシン、ノカルジシン、オリバニツクアシ
ツド等のβ―ラクタム系抗生物質の全合成が可能
となり、その工業的価値は絶大なものとなること
は明白である。 そこで、本発明者らはβ―アミノ酸化合物を出
発原料とし、これをβ―ラクタム化合物、すなわ
ち２―アゼチジノン誘導体に変える方法につき鋭
意研究を行なつた結果、アルキルニトリルの存在
下に縮合閉環試薬としてトリフエニルホスフイン
及び複素環ジスルフイド化合物からなる、いわゆ
る酸化還元試薬を使用すれば、β―アミノ酸化合
物を極めて簡単に好収率で対応する２―アゼチジ
ノン誘導体に変えうることを見い出し、本発明を
完成するに至つた。 しかして、本発明に従えば、アミノ基がモノ置
換されていてもよいβ―アミノ酸化合物をアルキ
ルニトリルの存在下にトリフエニルホスフイン及
び複素環ジスルフイド化合物で処理することを特
徴とする２―アゼチジノン誘導体の製造方法が提
供される。 本発明の方法は、アミノ基がモノ置換されてい
てもよいβ―アミノ酸化合物に対して広く適用す
ることができる利点があり、２―アゼチジノン誘
導体の一般的合成法を提供するものである。 しかして、本発明の方法において出発原料とし
て使用されるアミノ基がモノ置換されていてもよ
いβ―アミノ酸化合物は、具体的には、下記一般
式 式中、R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子、
アミノ基、置換アミノ基、アルコキシ基又は反応
に関与しない置換基を有していてもよい一価の炭
化水素基を表わし、R3及びR4はそれぞれ独立に
水素原子又は反応に関与しない置換基を有してい
てもよい一価の炭化水素基を表わし、R5は水素
原子又は一価の炭化水素基を表わし、或いはR4
とR5とは一緒になつてβ―ラクタム系抗生物質
からβ―ラクタム環を除いた後に残る環員を表わ
してもよい、 で示される化合物を包含する。 上記式（）において、R1及び／又はR2によ
つて表わされる「置換アミノ基」としては、例え
ば、ベンジルアミノ、トリフエニルメチルアミノ
基等のアラルキルアミノ基；ベンジルオキシカル
ボニルアミノ、tert―ブトキシカルボニルアミノ
基等のアラルキル（又はアルキル）オキシカルボ
ニルアミノ基；アセチルアミノ基等のアルカノイ
ルアミノ基；フエニルアセチルアミノ、フエノキ
シアセチルアミノ、α―ヒドロキシフエニルアセ
チルアミノ、α―スルホフエニルアセチルアミノ
基等のアラルカノイルアミノ基；２―チエニルア
セチルアミノ、１―（1H）―テトラゾリルアセ
チルアミノ、（４―ピリジルチオ）アセチルアミ
ノ、（２―アミノ―４―チアゾリル）アセチルア
ミノ基等へのヘテロアラルカノイルアミノ基；シ
アノアセチルアミノ基、α―メトキシイミノ―２
―フリルアセチルアミノ基等が挙げられ、また、
「アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、
エトキシ、ｎ−もしくはiso―プロポキシ、ｎ―、
iso―、sec―もしくはtert―ブトキシ基等の低級
アルコキシ基が好適である。 R1〜R5によつて表わされる「一価の炭化水素
基」は鎖状、環状（芳香環状又は脂環式のいずれ
かであつてもよい）及びこれらの組合わせのいず
れかであつてもよく、一般に10個以下の炭素原子
を含有するものが好適であり、特には飽和してい
るものが望ましい。かかる一価の炭化水素基の具
体例としては、具体的には、アルキル基、例えば
メチル、エチル、ｎ―もしくはiso―プロピル、
ｎ―、iso―、sec―もしくはtert―ブチル基等の
低級アルキル基；アリル基等のアルケニル基；エ
チニル基等のアルキニル基；シクロヘキシル、シ
クロヘプチル基等のシクロアルキル基；フエニ
ル、ナフチル基等のアリール基；ベンジル、フエ
ネチル、フエニルプロピル基等のアラルキル基等
が挙げられる。 また、これら一価の炭化水素基上に存在しうる
「反応に関与しない置換基」としては、例えば、
水酸基、低級アルコキシカルボニル基、アルコキ
シ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、カルボ
ニル基等が挙げられる。 しかして、「反応に関与しない置換基を有する
一価の炭化水素基」としては、例えば、１―ヒド
ロキシエチル、２―ヒドロキシエチル、ヒドロキ
シメチル、１―ヒドロキシ―２―メチルエチル、
１―ヒドロキシ―３―フエニルプロピル、アセチ
ル、プロピオニル、３―オキソブチル、メトキシ
カルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、
エトキシカルボニルメチル、tert―ブトキシカル
ボニルメチル、メトキシエチル、アセトキシエチ
ル、２―アセトキシプロピル、テトラヒドロピラ
ニルオキシエチル基等が挙げられる。 さらにR4とR5とが一緒になつて表わすことの
ある「β―ラクタム系抗生物質からβ―ラクタム
環を除いた後に残る環員」としては、例えば、
法に関する。 ２―アゼチジノン誘導体は、抗菌性物質として
現在最も注目されているβ―ラクタム系抗生物質
の基本骨格をなす化合物である。例えば、抗生物
質として現在中心的位置を占めているペニシリン
系抗生物質やセフアロスポリン系抗生物質、並び
に次の世代をになう抗生物質といわれているチエ
ナマイシンやノカルジシン等はいずれも下記式 で示される２―アゼチジノン骨格を含んでいるこ
とはよく知られているところである。 このような２―アゼチジノン骨格を含む化合
物、すなわち、２―アゼチジノン誘導体を合成す
るための方法は従来からいくつか提案されてお
り、例えば、β―アラニンのエステルからグリニ
ヤー反応により２―アゼチジノンを得る方法〔J.
Am.Chem.Soc.、71、2124（1949）；Chem.＆
Ind.、1964、2097等参照〕、Ｎ―置換β―アラニ
ンを塩化チオニル―第三級アミンにより縮合させ
て２―アゼチジノンを得る方法〔J.Org.Chem.、
23、1102（1958）等参照〕、β―アミノ酸誘導体を
ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理して２―
アゼチジノン誘導体を得る方法〔Tetrahedron
Letters、21、2783（1980）；J.Am.Chem.Soc.、
102、2060（1980）等参照〕などが報告されてい
る。しかし、これら従来提案されている方法は、
しばしば基質の構造に左右されたり、高価な試薬
を用いる必要があつたり、収率が不十分であつた
りする等の不利があり、到底工業的に有効な方法
であるとは言い難い。 しかしながら、β―ラクタム環を有する物質が
工業的に安価な出発原料及び試薬から容易に製造
することが可能となれば、現在注目されているチ
エナマイシン、ノカルジシン、オリバニツクアシ
ツド等のβ―ラクタム系抗生物質の全合成が可能
となり、その工業的価値は絶大なものとなること
は明白である。 そこで、本発明者らはβ―アミノ酸化合物を出
発原料とし、これをβ―ラクタム化合物、すなわ
ち２―アゼチジノン誘導体に変える方法につき鋭
意研究を行なつた結果、アルキルニトリルの存在
下に縮合閉環試薬としてトリフエニルホスフイン
及び複素環ジスルフイド化合物からなる、いわゆ
る酸化還元試薬を使用すれば、β―アミノ酸化合
物を極めて簡単に好収率で対応する２―アゼチジ
ノン誘導体に変えうることを見い出し、本発明を
完成するに至つた。 しかして、本発明に従えば、アミノ基がモノ置
換されていてもよいβ―アミノ酸化合物をアルキ
ルニトリルの存在下にトリフエニルホスフイン及
び複素環ジスルフイド化合物で処理することを特
徴とする２―アゼチジノン誘導体の製造方法が提
供される。 本発明の方法は、アミノ基がモノ置換されてい
てもよいβ―アミノ酸化合物に対して広く適用す
ることができる利点があり、２―アゼチジノン誘
導体の一般的合成法を提供するものである。 しかして、本発明の方法において出発原料とし
て使用されるアミノ基がモノ置換されていてもよ
いβ―アミノ酸化合物は、具体的には、下記一般
式 式中、R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子、
アミノ基、置換アミノ基、アルコキシ基又は反応
に関与しない置換基を有していてもよい一価の炭
化水素基を表わし、R3及びR4はそれぞれ独立に
水素原子又は反応に関与しない置換基を有してい
てもよい一価の炭化水素基を表わし、R5は水素
原子又は一価の炭化水素基を表わし、或いはR4
とR5とは一緒になつてβ―ラクタム系抗生物質
からβ―ラクタム環を除いた後に残る環員を表わ
してもよい、 で示される化合物を包含する。 上記式（）において、R1及び／又はR2によ
つて表わされる「置換アミノ基」としては、例え
ば、ベンジルアミノ、トリフエニルメチルアミノ
基等のアラルキルアミノ基；ベンジルオキシカル
ボニルアミノ、tert―ブトキシカルボニルアミノ
基等のアラルキル（又はアルキル）オキシカルボ
ニルアミノ基；アセチルアミノ基等のアルカノイ
ルアミノ基；フエニルアセチルアミノ、フエノキ
シアセチルアミノ、α―ヒドロキシフエニルアセ
チルアミノ、α―スルホフエニルアセチルアミノ
基等のアラルカノイルアミノ基；２―チエニルア
セチルアミノ、１―（1H）―テトラゾリルアセ
チルアミノ、（４―ピリジルチオ）アセチルアミ
ノ、（２―アミノ―４―チアゾリル）アセチルア
ミノ基等へのヘテロアラルカノイルアミノ基；シ
アノアセチルアミノ基、α―メトキシイミノ―２
―フリルアセチルアミノ基等が挙げられ、また、
「アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、
エトキシ、ｎ−もしくはiso―プロポキシ、ｎ―、
iso―、sec―もしくはtert―ブトキシ基等の低級
アルコキシ基が好適である。 R1〜R5によつて表わされる「一価の炭化水素
基」は鎖状、環状（芳香環状又は脂環式のいずれ
かであつてもよい）及びこれらの組合わせのいず
れかであつてもよく、一般に10個以下の炭素原子
を含有するものが好適であり、特には飽和してい
るものが望ましい。かかる一価の炭化水素基の具
体例としては、具体的には、アルキル基、例えば
メチル、エチル、ｎ―もしくはiso―プロピル、
ｎ―、iso―、sec―もしくはtert―ブチル基等の
低級アルキル基；アリル基等のアルケニル基；エ
チニル基等のアルキニル基；シクロヘキシル、シ
クロヘプチル基等のシクロアルキル基；フエニ
ル、ナフチル基等のアリール基；ベンジル、フエ
ネチル、フエニルプロピル基等のアラルキル基等
が挙げられる。 また、これら一価の炭化水素基上に存在しうる
「反応に関与しない置換基」としては、例えば、
水酸基、低級アルコキシカルボニル基、アルコキ
シ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、カルボ
ニル基等が挙げられる。 しかして、「反応に関与しない置換基を有する
一価の炭化水素基」としては、例えば、１―ヒド
ロキシエチル、２―ヒドロキシエチル、ヒドロキ
シメチル、１―ヒドロキシ―２―メチルエチル、
１―ヒドロキシ―３―フエニルプロピル、アセチ
ル、プロピオニル、３―オキソブチル、メトキシ
カルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、
エトキシカルボニルメチル、tert―ブトキシカル
ボニルメチル、メトキシエチル、アセトキシエチ
ル、２―アセトキシプロピル、テトラヒドロピラ
ニルオキシエチル基等が挙げられる。 さらにR4とR5とが一緒になつて表わすことの
ある「β―ラクタム系抗生物質からβ―ラクタム
環を除いた後に残る環員」としては、例えば、
【式】
【式】
【式】等を挙げる
ことができる。
ここで、「低級」なる語はこの語が付された基
又は化合物が６個以下、好ましくは４個以下の炭
素原子を有することを意味する。 本発明の方法において出発原料として使用しう
る前記式（）の化合物の代表例を列挙すれば次
のとおりである。 β―アラニン、α―メトキシ―β―アラニン、
α―アミノ―β―アラニン、α―（１―ヒドロキ
シエチル）―β―アラニン、α―エチル―β―ア
ラニン、α―アミノ―β―（２―ヒドロキシエチ
ル）―β―アラニン、β―（２―ヒドロキシエチ
ル）―β―アラニン、β―（２―アセトキシエチ
ル）―β―アラニン、β―フエニル―β―アラニ
ン、Ｎ―ベンジル―β―アラニン、β―アミノグ
ルタル酸モノメチルエステル、β―アミノグルタ
ル酸モノエチルエステル、β―アミノグルタル酸
モノ―tert―ブチルエステル等。 本発明の方法は、上記した如きβ―アミノ酸化
合物を、アルキルニトリルの存在下にトリフエニ
ルホスフイン及び複素環ジスルフイド化合物を縮
合剤として用いて閉環させて対応する下記一般式
（）で示される２―アゼチジノン誘導体を形成
する反応である。 上記閉環反応において縮合剤としてトリフエニ
ルホスフインと組合わせて使用される複素環ジス
ルフイド化合物としては、例えば、２，2′―ジピ
リジルジスルフイド、２，2′―ベンゾチアゾリル
ジスルフイド、２，2′―ジベンズイミダゾリルジ
スルフイド、４，4′―ジピリジルジスルフイド等
が挙げられる。また、縮合剤として用いるトリフ
エニルホスフイン及び複素環ジスルフイド化合物
の使用量は臨界的ではなく、用いる出発原料の種
類や反応条件等により広く変えることができる
が、一般には用いるβ―アミノ酸化合物１モルに
対して少なくとも1.0モル、好ましくは1.0〜1.3モ
ルの範囲で使用することが望ましい。また、トリ
フエニルホスフインと複素環ジスルフイド化合物
は一般に等モル比で使用される。 このトリフエニルホスフインと複素環ジスルフ
イド化合物との組合わせ試薬を使用する上記の閉
環反応は、これら試薬を用いる場合のそれ自体公
知の反応手段〔例えば、Tetrahedron Letters、
1970、1901参照〕に準じて行なうことができる。 また、本発明によれば、上記閉環反応はニトリ
ル化合物、殊にアルキルニトリルの存在下に実施
するときには、非常に円滑に且つ高収率で進行す
ることが見い出された。使用しうるアルキルニト
リルとしては、例えばアセトニトリル、プロピオ
ニトリル等が挙げられ、中でもアセトニトリルが
最適である。 これらアルキルニトリルの使用量には特に制限
はなく、用いる出発原料の種類や反応条件等に応
じて広範に変えることができるが、一般には用い
るβ―アミノ酸化合物１モルに対して少なくとも
１モル、好ましくは10モル以上の量で使用するこ
とが望ましい。殊に、アルキルニトリルは大過剰
用いることによりそれ自身溶媒としての役割を果
させるようにすることが好ましい。しかし勿論、
その他の溶媒を併用することも可能であり、使用
しうる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン等
のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；
ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；
酢酸エチル等のエステル類；ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類；水；メタノール、エタノ
ール等のアルコール類、シクロヘキサン等のシク
ロアルカン類；アセトン等のケトン類等を挙げる
ことができる。 上記閉環反応の温度は臨界的ではなく広範に変
えることができるが、一般には常温乃至反応混合
物の沸点間の温度、殊に還流温度が好適であり、
また、上記反応は常圧、減圧、加圧のいずれの条
件下で行なうことも可能である。 なお、上記β―ラクタム環の形成（閉環）反応
は、反応系中の出発原料、すなわちβ―アミノ酸
化合物の濃度により影響を受け、一般に濃度が高
すぎると目的とする２―アゼチジノン誘導体の収
率が低下する傾向があることが判明した。しかし
て、該β―アミノ酸化合物は、一般に反応系中約
0.001〜約1M、好ましくは約0.01〜約0.1Mの範囲
内の濃度で存在せしめることが有利である。従つ
て、本発明の方法を実施するに際しては、該β―
アミノ酸化合物を滴下することにより反応系中に
おける該化合物の濃度を調節しながら反応を行な
うことも可能である。 反応終了後の反応混合物中からの目的とする前
記式（）の２―アゼチジノン誘導体の分離及び
精製はそれ自体公知の手段、例えば、抽出、クロ
マトグラフイー、再結晶等により行なうことがで
きる。 本発明の方法によれば、前記式（）の２―ア
ゼチジノン誘導体が好収率で得られ、この目的生
成物は、前述したように、β―ラクタム系抗生物
質の合成中間体として極めて有用である。例え
ば、本発明の方法によつて製造される下記式（
―ａ）の４―低級アルコキシカルボニルメチル―
２―アゼチジノンからチエナマイシンを合成する
経路を反応式で示せば次のとおりである。 以上に述べた本発明の方法において出発原料と
して使用する前記式（）のβ―アミノ酸化合物
は大部分は既知であるが、一部は新規なものも含
まれており、例えば、前記一般式（）におい
て、R1、R2、R3及びR5が共に水素原子を表わし
且つR4が低級アルコキシカルボニルメチル基を
表わす化合物、すなわち下記式 式中、Ｒは低級アルキル基を表わす、 で示される化合物は文献未載の新規化合物であ
り、このものは例えば、アミノ基がベンジルオキ
シカルボニル基で保護されていてもよいβ―アミ
ノグルタン酸ジ（低級アルキル）エステルをカル
ボン酸エステル加水分解酵素による加水分解に付
し、２個のアルキルエステル基のうちの１個のみ
を選択的に加水分解することにより製造すること
ができる。この場合、アミノ基が遊離のβ―アミ
ノグルタル酸ジ（低級アルキル）エステルを使用
すれば光学活性β―（Ｒ）―アミノグルタル酸モ
ノ（低級アルキル）エステルが得られ、他方、ア
ミノ基がベンジルオキシカルボニル基で保護され
たβ―アミノグルタル酸ジ（低級アルキル）エス
テルを使用すれば光学活性β―（Ｓ）―アミノグ
ルタル酸モノ（低級アルキル）エステルが得られ
る。 このようにして製造される上記式（−ａ）の
化合物に対して本発明の方法を適用することによ
つて得られる下記式 式中、Ｒは前記の意味を有する、 で示される化合物もまた新規な化合物であり、用
いた式（−ａ）の化合物の立体配置に対応し、
下記の２つの立体配置をとりうる。
又は化合物が６個以下、好ましくは４個以下の炭
素原子を有することを意味する。 本発明の方法において出発原料として使用しう
る前記式（）の化合物の代表例を列挙すれば次
のとおりである。 β―アラニン、α―メトキシ―β―アラニン、
α―アミノ―β―アラニン、α―（１―ヒドロキ
シエチル）―β―アラニン、α―エチル―β―ア
ラニン、α―アミノ―β―（２―ヒドロキシエチ
ル）―β―アラニン、β―（２―ヒドロキシエチ
ル）―β―アラニン、β―（２―アセトキシエチ
ル）―β―アラニン、β―フエニル―β―アラニ
ン、Ｎ―ベンジル―β―アラニン、β―アミノグ
ルタル酸モノメチルエステル、β―アミノグルタ
ル酸モノエチルエステル、β―アミノグルタル酸
モノ―tert―ブチルエステル等。 本発明の方法は、上記した如きβ―アミノ酸化
合物を、アルキルニトリルの存在下にトリフエニ
ルホスフイン及び複素環ジスルフイド化合物を縮
合剤として用いて閉環させて対応する下記一般式
（）で示される２―アゼチジノン誘導体を形成
する反応である。 上記閉環反応において縮合剤としてトリフエニ
ルホスフインと組合わせて使用される複素環ジス
ルフイド化合物としては、例えば、２，2′―ジピ
リジルジスルフイド、２，2′―ベンゾチアゾリル
ジスルフイド、２，2′―ジベンズイミダゾリルジ
スルフイド、４，4′―ジピリジルジスルフイド等
が挙げられる。また、縮合剤として用いるトリフ
エニルホスフイン及び複素環ジスルフイド化合物
の使用量は臨界的ではなく、用いる出発原料の種
類や反応条件等により広く変えることができる
が、一般には用いるβ―アミノ酸化合物１モルに
対して少なくとも1.0モル、好ましくは1.0〜1.3モ
ルの範囲で使用することが望ましい。また、トリ
フエニルホスフインと複素環ジスルフイド化合物
は一般に等モル比で使用される。 このトリフエニルホスフインと複素環ジスルフ
イド化合物との組合わせ試薬を使用する上記の閉
環反応は、これら試薬を用いる場合のそれ自体公
知の反応手段〔例えば、Tetrahedron Letters、
1970、1901参照〕に準じて行なうことができる。 また、本発明によれば、上記閉環反応はニトリ
ル化合物、殊にアルキルニトリルの存在下に実施
するときには、非常に円滑に且つ高収率で進行す
ることが見い出された。使用しうるアルキルニト
リルとしては、例えばアセトニトリル、プロピオ
ニトリル等が挙げられ、中でもアセトニトリルが
最適である。 これらアルキルニトリルの使用量には特に制限
はなく、用いる出発原料の種類や反応条件等に応
じて広範に変えることができるが、一般には用い
るβ―アミノ酸化合物１モルに対して少なくとも
１モル、好ましくは10モル以上の量で使用するこ
とが望ましい。殊に、アルキルニトリルは大過剰
用いることによりそれ自身溶媒としての役割を果
させるようにすることが好ましい。しかし勿論、
その他の溶媒を併用することも可能であり、使用
しうる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン等
のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；
ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；
酢酸エチル等のエステル類；ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類；水；メタノール、エタノ
ール等のアルコール類、シクロヘキサン等のシク
ロアルカン類；アセトン等のケトン類等を挙げる
ことができる。 上記閉環反応の温度は臨界的ではなく広範に変
えることができるが、一般には常温乃至反応混合
物の沸点間の温度、殊に還流温度が好適であり、
また、上記反応は常圧、減圧、加圧のいずれの条
件下で行なうことも可能である。 なお、上記β―ラクタム環の形成（閉環）反応
は、反応系中の出発原料、すなわちβ―アミノ酸
化合物の濃度により影響を受け、一般に濃度が高
すぎると目的とする２―アゼチジノン誘導体の収
率が低下する傾向があることが判明した。しかし
て、該β―アミノ酸化合物は、一般に反応系中約
0.001〜約1M、好ましくは約0.01〜約0.1Mの範囲
内の濃度で存在せしめることが有利である。従つ
て、本発明の方法を実施するに際しては、該β―
アミノ酸化合物を滴下することにより反応系中に
おける該化合物の濃度を調節しながら反応を行な
うことも可能である。 反応終了後の反応混合物中からの目的とする前
記式（）の２―アゼチジノン誘導体の分離及び
精製はそれ自体公知の手段、例えば、抽出、クロ
マトグラフイー、再結晶等により行なうことがで
きる。 本発明の方法によれば、前記式（）の２―ア
ゼチジノン誘導体が好収率で得られ、この目的生
成物は、前述したように、β―ラクタム系抗生物
質の合成中間体として極めて有用である。例え
ば、本発明の方法によつて製造される下記式（
―ａ）の４―低級アルコキシカルボニルメチル―
２―アゼチジノンからチエナマイシンを合成する
経路を反応式で示せば次のとおりである。 以上に述べた本発明の方法において出発原料と
して使用する前記式（）のβ―アミノ酸化合物
は大部分は既知であるが、一部は新規なものも含
まれており、例えば、前記一般式（）におい
て、R1、R2、R3及びR5が共に水素原子を表わし
且つR4が低級アルコキシカルボニルメチル基を
表わす化合物、すなわち下記式 式中、Ｒは低級アルキル基を表わす、 で示される化合物は文献未載の新規化合物であ
り、このものは例えば、アミノ基がベンジルオキ
シカルボニル基で保護されていてもよいβ―アミ
ノグルタン酸ジ（低級アルキル）エステルをカル
ボン酸エステル加水分解酵素による加水分解に付
し、２個のアルキルエステル基のうちの１個のみ
を選択的に加水分解することにより製造すること
ができる。この場合、アミノ基が遊離のβ―アミ
ノグルタル酸ジ（低級アルキル）エステルを使用
すれば光学活性β―（Ｒ）―アミノグルタル酸モ
ノ（低級アルキル）エステルが得られ、他方、ア
ミノ基がベンジルオキシカルボニル基で保護され
たβ―アミノグルタル酸ジ（低級アルキル）エス
テルを使用すれば光学活性β―（Ｓ）―アミノグ
ルタル酸モノ（低級アルキル）エステルが得られ
る。 このようにして製造される上記式（−ａ）の
化合物に対して本発明の方法を適用することによ
つて得られる下記式 式中、Ｒは前記の意味を有する、 で示される化合物もまた新規な化合物であり、用
いた式（−ａ）の化合物の立体配置に対応し、
下記の２つの立体配置をとりうる。
【式】
【式】
これらのうち式（―ａ―１）のＳ―異性体は
前述した合成経路を経てチエナマイシンを製造す
るために殊に有用である。 以下、実施例を掲げて本発明をさらに説明す
る。 実施例 １ β―（Ｓ）―アミノグルタル酸モノメチルエス
テル165mg（1.02ミリモル）をアセトニトリル20
mlに懸濁し、トリフエニルホスフイン315mg
（1.20ミリモル）と、ジピリジルジスルフイド264
mg（1.20ミリモル）とを加えたのち撹拌しつつ12
時間55−60℃に加温する。反応が進むにつれて溶
液は黄色に着色してくる。 反応後溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル40
ｇのカラムに負荷し、エーテル―塩化メチレン
（１：１）で溶出する。目的物を含むフラクシヨ
ンをシリカゲル20ｇで再びクロマトグラフイーに
かけて、目的の４―（Ｓ）―メトキシカルボニル
メチル―２―アゼチジノン123mg（収率84％）を
結晶として得る。 上記生成物の赤外吸収スペクトル、核磁気共鳴
スペクトル、マススペクトル及び旋光度は次の通
りである。 IR：3420、1765（β―ラクタム）、1740cm-1。 NMR：2.4〜2.9（ｍ、3H、CH2COOCH3とC3―
Ｈ）、3.16（ddd（Ｊ＝２、５、15Hz）、1H、C3―
Ｈ）37.2（ｓ、3H、COOCH3）、3.95（ｍ、1H、C4
―Ｈ）、6.15（br、1H、Ｎ―Ｈ）。 〔α〕25 D：65.34゜（ｃ＝1.11、CHCl3） M+＋１＝144 上記方法において出発原料として用いたβ―
（Ｓ）―アミノグルタル酸モノメチルエステルは
次のようにして製造した。 イ） β―アミノグルタル酸ジメチルエステル 4.68ｇ（26.7ミリモル）のジオキサン溶液（40
ml）に、ベンジルオキシカルボニルクロリド5.47
ｇ（32.1ミリモル）のジオキサン溶液（20ml）と
トリエチルアミン3.25ｇ（32.1ミリモル）のジオ
キサン溶液（20ml）を滴下し、室温で２時間撹拌
する。析出した結晶を別し、液を濃縮しシリ
カゲルカラムクロマトグラフイで精製すると、β
―ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジ
メチルエステル7.41ｇ（収率90％）を油状物とし
て得る。 ロ） β―ベンジルオキシカルボニルアミノグ
ルタル酸ジメチルエステル465mg（1.5ミリモル）
をアセトン1.5mlに溶かし、pH8.0リン酸緩衝液45
mlを加える。豚の肝臓から得られたエステラーゼ
（酵素番号：EC3.1.1.1.；シグマ社、Ｅ―3128）を
蛋白量として2.7mgを加え、25℃で６時間、時々
撹拌しながら放置する。2N塩酸2.5mlを加え、溶
液のpHを約１に調節し、塩化メチレンで抽出す
る。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮すると粗
結晶419mgを得る。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで精製すると光学活性のβ―（Ｓ）―ベ
ンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノメ
チルエステル410mg（収率93％）を結晶として得
る。 融点（エーテルから再結晶）：97〜97.5℃IR
（KBr）：3330、2840〜2960、1740、1725、1700
cm-1。 NMR（CDCl3）：2.69（bd、4H、CH2、Ｊ＝
6Hz）、3.65（ｓ、3H、CO2CH3）、4.17〜4.53（ｍ、
1H、CH）、5.07（ｓ、2H、CH2Ph）、5.63（bd、
1H、NH）、7.30（ｓ、5H、Ph）。 〔α〕25 D＋0.71゜（ｃ＝7.45、CHCl3） このβ―（Ｓ）―ベンジルオキシカルボニルア
ミノグルタル酸モノメチルエステル385mg（1.3ミ
リモル）をメタノール20mlに溶かし、10％パラジ
ウム―炭素40mgを加え、水素雰囲気下30分撹拌す
る。反応溶液を過後濃縮するとβ―（Ｓ）―ア
ミノグルタル酸モノメチルエステルの油状物205
mg（収率98％）を得る。IR：3440、2400〜2900、
1730cm-1。 NMR（D2O）：2.59（bd、2H、Ｊ＝6Hz）、2.84
（bd、2H、Ｊ＝6Hz）、3.76（ｓ、3H、CO2CH3）、
3.85〜4.05（ｍ、1H、CH）。 〔α〕25 D―5.52゜（ｃ＝3.26、H2O）。 実施例 ２ β―（Ｒ）β―アミノグルタル酸モノメチルエ
ステル57mg（0.35ミリモル）、トリフエニルホス
フイン110mg（0.42ミリモル）、ジピリジルジスル
フイド93mg（0.42ミリモル）をアセトニトリル４
ml中にて実施例１と同様に反応を行ない、反応混
合物をシリカゲル15ｇのカラムクロマトグラフイ
ーで精製すると、目的の４―（Ｒ）―メトキシカ
ルボニルメチル―２―アゼチジノン37mg（収率73
％）を得る。 IR：3420、1765（β―ラクタム）、1740cm-1。 NMR：2.4〜2.9（ｍ、3H、CH2COOCH3とC3―
Ｈ）、3.16（1H、C3―Ｈ）、3.72（ｓ、3H、―
COOCH3）、3.95（ｍ、1H、C4―Ｈ）、6.15（br、
1H、Ｎ―Ｈ）。 〔α〕25 D―26.03゜（ｃ＝1.26、CHCl3）M+＋１＝
144。 上記の方法において出発原料として用いたβ―
（Ｒ）―アミノグルタル酸モノメチルエステルは
次の様にして製造した。 β―アミノグルタル酸ジメチルエステル346mg
（2.0ミリモル）のpH8.0リン酸緩衝液７ml溶液に
豚の肝臓から得られたエステラーゼ（酵素番号
EC3.1.1.1；シグマ社、Ｅ―3128）2.89mgを加え
る。25℃で1.5時間、時々撹拌しながら放置する。
反応溶液に0.1N塩酸を加えpHを約７に調節し、
20℃以下で濃縮乾固する。生成物をメタノールで
抽出し、濃縮すると粗生成物268mgを得る。これ
をセルロースカラム（ワツトマン社CF―11）で
分離精製すると、油状のβ―（Ｒ）―アミノグル
タル酸モノメチルエステル212mgを得る。 IR：3440、1730、2400〜2900cm-1。 NMR（D2O）：2.59（bd、2H、Ｊ＝6Hz）、2.84
（bd、2H、Ｊ＝6Hz）3.76（ｓ、3H、COOCH3）、
3.85〜405（ｍ、1H、CH）。 〔α〕22 D＋2.36゜（ｃ＝4.23、H2O） 実施例 ３ トリフエニルホスフイン157.4mg（0.6ミリモ
ル）とジピリジルジスルフイド132.2mg（0.6ミリ
モル）をアセトニトリル50mlに溶かし、これにβ
―フエニル―β―アラニン82.6mg（0.5ミリモル）
を加えて還流下撹拌しつつ4.5時間反応する。反
応後減圧濃縮し残渣をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル40ｇ、エーテル―塩化メチレン１：
１で溶出）にかけ、ついでプレパラテイブ薄層ク
ロマトグラフイー（シリカゲル、エーテル、ベン
ゼン２：１で展開）で精製し、目的の４―フエニ
ル―２―アゼチジノン67.2mg（収率91％）を得
る。 IR：3220、1740、1710cm-1。 NMR：2.82（ddd、（Ｊ＝14.9、2.8、0.9Hz）、
1H、C3―Ｈ）、3.40（ddd、（Ｊ＝14.9、5.2、
2.3Hz）、1H、C3―Ｈ）、4.69（dd、（Ｊ＝5.2、
2.6Hz）、1H、C4―Ｈ）、6.66（br、1H、Ｎ―Ｈ）、
7.32（ｓ、5H、C6H5）。 実施例 ４〜９ 前記実施例１〜３と同様の方法に準じ、下記表
に示す出発原料を下記表に示す条件下に反応さ
せ、下記表に示す生成物を下記表に示す収率で得
た。
前述した合成経路を経てチエナマイシンを製造す
るために殊に有用である。 以下、実施例を掲げて本発明をさらに説明す
る。 実施例 １ β―（Ｓ）―アミノグルタル酸モノメチルエス
テル165mg（1.02ミリモル）をアセトニトリル20
mlに懸濁し、トリフエニルホスフイン315mg
（1.20ミリモル）と、ジピリジルジスルフイド264
mg（1.20ミリモル）とを加えたのち撹拌しつつ12
時間55−60℃に加温する。反応が進むにつれて溶
液は黄色に着色してくる。 反応後溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル40
ｇのカラムに負荷し、エーテル―塩化メチレン
（１：１）で溶出する。目的物を含むフラクシヨ
ンをシリカゲル20ｇで再びクロマトグラフイーに
かけて、目的の４―（Ｓ）―メトキシカルボニル
メチル―２―アゼチジノン123mg（収率84％）を
結晶として得る。 上記生成物の赤外吸収スペクトル、核磁気共鳴
スペクトル、マススペクトル及び旋光度は次の通
りである。 IR：3420、1765（β―ラクタム）、1740cm-1。 NMR：2.4〜2.9（ｍ、3H、CH2COOCH3とC3―
Ｈ）、3.16（ddd（Ｊ＝２、５、15Hz）、1H、C3―
Ｈ）37.2（ｓ、3H、COOCH3）、3.95（ｍ、1H、C4
―Ｈ）、6.15（br、1H、Ｎ―Ｈ）。 〔α〕25 D：65.34゜（ｃ＝1.11、CHCl3） M+＋１＝144 上記方法において出発原料として用いたβ―
（Ｓ）―アミノグルタル酸モノメチルエステルは
次のようにして製造した。 イ） β―アミノグルタル酸ジメチルエステル 4.68ｇ（26.7ミリモル）のジオキサン溶液（40
ml）に、ベンジルオキシカルボニルクロリド5.47
ｇ（32.1ミリモル）のジオキサン溶液（20ml）と
トリエチルアミン3.25ｇ（32.1ミリモル）のジオ
キサン溶液（20ml）を滴下し、室温で２時間撹拌
する。析出した結晶を別し、液を濃縮しシリ
カゲルカラムクロマトグラフイで精製すると、β
―ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸ジ
メチルエステル7.41ｇ（収率90％）を油状物とし
て得る。 ロ） β―ベンジルオキシカルボニルアミノグ
ルタル酸ジメチルエステル465mg（1.5ミリモル）
をアセトン1.5mlに溶かし、pH8.0リン酸緩衝液45
mlを加える。豚の肝臓から得られたエステラーゼ
（酵素番号：EC3.1.1.1.；シグマ社、Ｅ―3128）を
蛋白量として2.7mgを加え、25℃で６時間、時々
撹拌しながら放置する。2N塩酸2.5mlを加え、溶
液のpHを約１に調節し、塩化メチレンで抽出す
る。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮すると粗
結晶419mgを得る。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで精製すると光学活性のβ―（Ｓ）―ベ
ンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノメ
チルエステル410mg（収率93％）を結晶として得
る。 融点（エーテルから再結晶）：97〜97.5℃IR
（KBr）：3330、2840〜2960、1740、1725、1700
cm-1。 NMR（CDCl3）：2.69（bd、4H、CH2、Ｊ＝
6Hz）、3.65（ｓ、3H、CO2CH3）、4.17〜4.53（ｍ、
1H、CH）、5.07（ｓ、2H、CH2Ph）、5.63（bd、
1H、NH）、7.30（ｓ、5H、Ph）。 〔α〕25 D＋0.71゜（ｃ＝7.45、CHCl3） このβ―（Ｓ）―ベンジルオキシカルボニルア
ミノグルタル酸モノメチルエステル385mg（1.3ミ
リモル）をメタノール20mlに溶かし、10％パラジ
ウム―炭素40mgを加え、水素雰囲気下30分撹拌す
る。反応溶液を過後濃縮するとβ―（Ｓ）―ア
ミノグルタル酸モノメチルエステルの油状物205
mg（収率98％）を得る。IR：3440、2400〜2900、
1730cm-1。 NMR（D2O）：2.59（bd、2H、Ｊ＝6Hz）、2.84
（bd、2H、Ｊ＝6Hz）、3.76（ｓ、3H、CO2CH3）、
3.85〜4.05（ｍ、1H、CH）。 〔α〕25 D―5.52゜（ｃ＝3.26、H2O）。 実施例 ２ β―（Ｒ）β―アミノグルタル酸モノメチルエ
ステル57mg（0.35ミリモル）、トリフエニルホス
フイン110mg（0.42ミリモル）、ジピリジルジスル
フイド93mg（0.42ミリモル）をアセトニトリル４
ml中にて実施例１と同様に反応を行ない、反応混
合物をシリカゲル15ｇのカラムクロマトグラフイ
ーで精製すると、目的の４―（Ｒ）―メトキシカ
ルボニルメチル―２―アゼチジノン37mg（収率73
％）を得る。 IR：3420、1765（β―ラクタム）、1740cm-1。 NMR：2.4〜2.9（ｍ、3H、CH2COOCH3とC3―
Ｈ）、3.16（1H、C3―Ｈ）、3.72（ｓ、3H、―
COOCH3）、3.95（ｍ、1H、C4―Ｈ）、6.15（br、
1H、Ｎ―Ｈ）。 〔α〕25 D―26.03゜（ｃ＝1.26、CHCl3）M+＋１＝
144。 上記の方法において出発原料として用いたβ―
（Ｒ）―アミノグルタル酸モノメチルエステルは
次の様にして製造した。 β―アミノグルタル酸ジメチルエステル346mg
（2.0ミリモル）のpH8.0リン酸緩衝液７ml溶液に
豚の肝臓から得られたエステラーゼ（酵素番号
EC3.1.1.1；シグマ社、Ｅ―3128）2.89mgを加え
る。25℃で1.5時間、時々撹拌しながら放置する。
反応溶液に0.1N塩酸を加えpHを約７に調節し、
20℃以下で濃縮乾固する。生成物をメタノールで
抽出し、濃縮すると粗生成物268mgを得る。これ
をセルロースカラム（ワツトマン社CF―11）で
分離精製すると、油状のβ―（Ｒ）―アミノグル
タル酸モノメチルエステル212mgを得る。 IR：3440、1730、2400〜2900cm-1。 NMR（D2O）：2.59（bd、2H、Ｊ＝6Hz）、2.84
（bd、2H、Ｊ＝6Hz）3.76（ｓ、3H、COOCH3）、
3.85〜405（ｍ、1H、CH）。 〔α〕22 D＋2.36゜（ｃ＝4.23、H2O） 実施例 ３ トリフエニルホスフイン157.4mg（0.6ミリモ
ル）とジピリジルジスルフイド132.2mg（0.6ミリ
モル）をアセトニトリル50mlに溶かし、これにβ
―フエニル―β―アラニン82.6mg（0.5ミリモル）
を加えて還流下撹拌しつつ4.5時間反応する。反
応後減圧濃縮し残渣をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル40ｇ、エーテル―塩化メチレン１：
１で溶出）にかけ、ついでプレパラテイブ薄層ク
ロマトグラフイー（シリカゲル、エーテル、ベン
ゼン２：１で展開）で精製し、目的の４―フエニ
ル―２―アゼチジノン67.2mg（収率91％）を得
る。 IR：3220、1740、1710cm-1。 NMR：2.82（ddd、（Ｊ＝14.9、2.8、0.9Hz）、
1H、C3―Ｈ）、3.40（ddd、（Ｊ＝14.9、5.2、
2.3Hz）、1H、C3―Ｈ）、4.69（dd、（Ｊ＝5.2、
2.6Hz）、1H、C4―Ｈ）、6.66（br、1H、Ｎ―Ｈ）、
7.32（ｓ、5H、C6H5）。 実施例 ４〜９ 前記実施例１〜３と同様の方法に準じ、下記表
に示す出発原料を下記表に示す条件下に反応さ
せ、下記表に示す生成物を下記表に示す収率で得
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式 式中、R1及びR2はそれぞれ水素原子又はアミ
ノ基を表わし、R3及びR4はそれぞれ水素原子、
フエニル基又は低級アルコキシカルボニルメチル
基を表わし、R5は水素原子又はベンジル基を表
わす、 で表わされるβ―アミノ酸化合物をアルキルニト
リルの存在下にトリフエニルホスフイン及び下記
式 R6―Ｓ―Ｓ―R6 （） 式中、R6はピリジル、ベンゾチアゾリル又は
ベンズイミダゾリル基を表わす、 の複素環ジスルフイド化合物で処理することを特
徴とする下記式 式中、R1、R2、R3、R4及びR5は前記の意味を
有する、 で表わされる２―アゼチジノン誘導体の製造方
法。 ２ 該アルキルニトリルがアセトニトリルである
特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 該処理を常温乃至反応混合物の沸点間の温度
で行なう特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 該β―アミノ酸化合物を反応系中0.001〜1M
の濃度で用いる特許請求の範囲第１項記載の方
法。
Priority Applications (4)
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|---|---|---|---|
| JP55152151A JPS5777670A (en) | 1980-10-31 | 1980-10-31 | Preparation of 2-azetidinone derivative |
| EP81108875A EP0051234B1 (en) | 1980-10-31 | 1981-10-24 | A process for the production of a 2-azetidinone derivative |
| DE8181108875T DE3169283D1 (en) | 1980-10-31 | 1981-10-24 | A process for the production of a 2-azetidinone derivative |
| AT81108875T ATE12104T1 (de) | 1980-10-31 | 1981-10-24 | Verfahren zur herstellung von 2-azetidinonderivaten. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55152151A JPS5777670A (en) | 1980-10-31 | 1980-10-31 | Preparation of 2-azetidinone derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5777670A JPS5777670A (en) | 1982-05-15 |
| JPH0135823B2 true JPH0135823B2 (ja) | 1989-07-27 |
Family
ID=15534136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55152151A Granted JPS5777670A (en) | 1980-10-31 | 1980-10-31 | Preparation of 2-azetidinone derivative |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0051234B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5777670A (ja) |
| AT (1) | ATE12104T1 (ja) |
| DE (1) | DE3169283D1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5037974A (en) * | 1988-05-23 | 1991-08-06 | Merck & Co., Inc. | Cyclization process for synthesis of a beta-lactam carbapenem intermediate |
| JP2640986B2 (ja) * | 1990-11-08 | 1997-08-13 | 高砂香料工業株式会社 | （１′ｒ，３ｓ）―３―（１′―ヒドロキシエチル）―アゼチジン―２―オン又はその誘導体の製造法 |
| JP3726121B2 (ja) * | 2000-12-21 | 2005-12-14 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | β―ラクタムの合成方法 |
| EP2163239A1 (de) | 2008-05-27 | 2010-03-17 | Qiagen GmbH | Produkte, die Biopartikel enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP2264184A1 (de) | 2009-06-22 | 2010-12-22 | Qiagen GmbH | Verfahren zur Amplifikation von DNA unter Verwendung von Tetraethylenglykol, Kit-of-parts dafür und dessen Verwendung |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3119813A (en) * | 1960-05-10 | 1964-01-28 | Calanda Stiftung Instiftung Fu | Azetidine derivatives |
| US4193917A (en) * | 1970-07-31 | 1980-03-18 | Glaxo Laboratories, Limited | Chemical compounds |
| AU516665B2 (en) * | 1975-10-06 | 1981-06-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd | 2-azetidone compounds |
| US4174316A (en) * | 1978-08-14 | 1979-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-Iodomethylazetidin-2-one |
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