JPH0136444B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

相当な数の徐放テオフイリン製品が文献に記載
され、現在市販されている。それらは、２種の型
のもの、硬質ゼラチンカプセル、並びに錠剤であ
る。硬質ゼラチンカプセルは、きわめて小さいビ
ーズの集合体であり、それが活性成分及び不溶性
の徐放脂質物質の交互の層で被覆されているノン
パレイユペレツトのような摂取可能なしんから構
成されている。種々の薬の放出速度を有する小ビ
ーズの製造技術が開発されている。単一のカプセ
ル中異なつた放出速度を有する小ビーズの種々の
割合を用いることにより、所望の持続性と大きさ
の複合放出速度を得ることができる。この先行技
術は本発明と関係ないが、背景として興味があ
る。それは、シエフアードの1963年３月５日に特
許された米国特許第3080294号、並びにロースガ
ング等の1974年１月１日に特許された米国特許第
3872993号によつて代表される。 放出がコントロールされている錠剤は、前記の
型の小ビーズの集合体を打錠することによつて
か、或いは顆粒で調製しそして種々の放出速度の
遅延放出被覆で個々の顆粒を被覆加工することに
よつて製造されている。バージヤーの1967年９月
26日に特許された米国特許第3344029は、この型
の徐放製品の代表的なものである。脂肪又は他の
不溶性の母体よりなりその中に放出をおそくする
ように薬の物質が埋められている徐放錠剤も知ら
れている。この型を代表するのは、ケイン等、米
国特許第3402240号（1968年９月）、カステロ、米
国特許第3062720号（1962年11月）、並びにホツト
コ等、米国特許第3456049号（1969年７月）であ
る。 これらの型の錠剤及びカプセルは、放出速度を
得るのにかなり大量の担体又は賦形剤を必要とす
るという欠点を有する。テオフイリンのような高
投薬量で又頻繁に投与される薬の場合には、かな
り大きな錠剤又はカプセルが必要であるか、或い
は１回の用量のために複数の錠剤又はカプセルを
必要とする。 A.F.ライドの1966年10月18日に特許された米
国特許第3279995号は、両凹のつばを付けた外形
を有する形をしたペレツトに関するものであり、
それは、溶出の間原形を保ちそして溶出の間を通
して実質的に均一な表面積が得られる。この原理
は、本発明と関係があるが、ライドによつていわ
れている複雑な形に関係がない。 本発明の好適な一実施態様は、ほとんどテオフ
イリンのみよりなる有形の錠剤であるので、出願
人は、放出がコントロールされている市販のテオ
フイリン製品、並びに文献を調査し、担体又は賦
形剤をあまり含有していないテオフイリン製品が
何か前に記載されているか、又は現在使用されて
いるかについて確かめた。出願人は、現在入手し
うる徐テオフイリン錠剤及びカプセル17％〜52％
（重量）の活性成分を含有し、それゆえ、本発明
の好適な製品から明らかに区別されることを見出
した。出願人は、担体又は賦形剤なしの加圧によ
るテオフイリンの錠剤製造の記載を何も知らな
い。 本発明によれは、95％〜99.8％（重量）のテオ
フイリン及び残余量のステアリン酸マグネシウム
から成る錠剤であつて、該錠剤が辺壁によつて合
された１対の平面の対向面及び２〜３mmの厚さを
有する、摂取後12時間までの投薬間隔の間テオフ
イリンの治療用量を持続的に徐々に放出する医薬
用錠剤、が提供される。この錠剤は、事実上非崩
壊性であるので、溶出は全く表面からおこり、好
適な一形態においては95％（重量）を越えるテオ
フイリンを含有する。 テオフイリン（１，３−ジメチルキサンチン）
は、気管支拡張剤として確立された役割を有し、
又他の治療作用を有する。この薬は、胃腸管から
迅速に吸収され、容易に代謝されそして血中から
除かれる。クリアランスの速度は、個人の間でか
なり変動する。その結果、常用の即時放出投薬形
態を使用する通常すすめられている１日４回の投
薬法による患者は、血中テオフイリン濃度の最大
値及び最小値の間に広い変動を示し、それが治療
効果並びに副作用の発現のふれとなることがあ
る。 平滑筋に対する効果の外に、テオフイリンは、
中枢神経系の刺戟を惹起し神経過敏及び急発作を
生じ、腎臓に作用して利尿を生じ、心筋を刺戟し
て収縮の速度及び力を増大させ、又血管を拡張さ
せる。これらの作用は、一般に副作用の原因と考
えられ、副作用には、頭痛、めまい、神経過敏、
嘔気、並びに嘔吐を含むことがあり、患者のある
者に対しては、投薬量を注意深く張節しない限り
薬の使用を不利にする。 テオフイリンの血清濃度が20mcｇ／mlを超え
る時には、心血系及び中枢神経系を含む重篤な副
作用がおこることがある。テオフイリンの薬物動
態には広い個々の変動がある。正常人においては
薬の排出半減期は、普通３〜13時間の範囲であ
る。個人の間で肝酸素の変動にテオフイリンクリ
アランス速度の変動が帰せられることがある。こ
の変動性のゆえに、すべての患者の維持治療に対
してすすめることができる単一の投薬法はなく、
血清のテオフイリンベルの監視が時には用量を正
確に個別に示すために必要である。 結晶性のくずれやすい形態のテオフイリンは、
常用の医薬用担体又は打錠用助剤を使用すること
なしに加圧して医薬用錠剤にすることができるこ
とが見出された。然し、連続した打錠機の操作を
行なう時には、0.1％〜0.6％（重量）の量のステ
アリン酸マグネシウムが打錠用滑剤として好適で
ある。本発明の錠剤は、溶出の間原形を保ち、そ
のゆえに、溶解性の媒体に曝露されると崩壊する
錠剤では通常であるきわめて短時間ではなく、か
なり長時間に亘つて溶解する特性を有する。溶出
の間表面積があまり変化しない外形のこのような
非崩壊性加圧処理された錠剤を提供することによ
り、徐放効果が得られる。このような外形の一つ
は、断面がきわめてうすく、辺壁の面積に比べて
大きい面積の実質的に平面の対向面を有する。こ
のような錠剤の投与の場合には、摂取後６〜12時
間の間に100〜500mgのテオフイリンの治療用量の
送り出しが可能であることも見出されている。崩
壊性の錠剤の場合におこるようなその用量のダン
ピング又は即時放出はおこらない。そのゆえに、
本発明の錠剤は、テオフイリンの処置を必要とす
る患者において比較的一定した治療範囲内のテオ
フイリンの血清レベルを維持させるために12時間
までの適当な間隔で反復投与することができる。
即時放出テオフイリン投薬形態の特徴である最小
及び最大血中濃度の両極端は避けられる。 第１及び第２図はそれぞれ、上面にロゴのマー
クとして底面に錠剤を２分割するための割線を有
する、本発明の円板形の錠剤の上面図及び側面図
を例示する。 第３図は、割線又はロゴを有しない、本発明の
円板形の錠剤の遠近図である。 第４，５及び６図はそれぞれ、本発明の長方形
の錠剤の上面図、底面図、並びに末端図である。
第４図は、ロゴ及び錠剤を３分割するための２本
の割線を有する錠剤の上面を例示する。第５図
は、２分割のための１本の割線を有する同じ錠剤
の下面を例示する。 第７図は、上面にロゴが存在しないことを除い
て、第４図に例示されているのと同様の錠剤の遠
近図である。 本発明の加圧処理した医薬用錠剤は、少なくと
も95％（重量）のテオフイリン及び５％（重量）
までのステアリン酸マグネシウムを含有する好適
な一形態においては、錠剤は99％以上、好適には
99.4％〜99.8％（重量）のテオフイリン及び0.1％
〜0.6％（重量）の量のステアリン酸マグネシウ
ムを含有する。最も好適な組成物は、99.6％（重
量）のテオフイリン及び0.4％（重量）のステア
リン酸マグネシウムから成る。 本発明の錠剤は、水又は胃腸液のような溶解性
媒体に曝露する時非崩壊性であるという特性を有
する。即ち、それらは、溶出時原形を保ち、溶出
時いかなる時でも溶出速度は、錠剤の表面積に比
例する。このことの結果として、錠剤が溶解する
に従つて全表面積があまり変化しない錠剤が選択
される時薬の比較的定常的な溶出が得られる。例
えば、球の面積は、半径の自乗に比例し、従つて
溶出の間どの錠剤のうちでも最大の面積を変化を
示す。そのゆえ、球に近い球状又は卵形は本発明
の目的に望ましくない。 本発明の錠剤の最も単純かつ好適な形態は、面
の面積が辺壁の面積に比して大きいように比較的
大きくかつ実質的に平行及び平面な対向面の間の
断面がうすい。製造及び耐久性に都合のよいこ
と、全表面積、並びにえん下の容易さを考慮する
と、最小の錠剤の厚さは２mm（約0.08インチ）で
ある。くり返して投与する時10〜20mcｇ／mlの
血中濃度を持続するような速度で100mg〜500mgの
テオフイリンの用量を送り出すため、このような
錠剤について最大の厚さは３mm（約0.12インチ）
であることが実験的に決定された。３mmの厚さを
有する円板の形態の500mgの錠剤は、約13.5mmの
直径を有する。よりうすい錠剤は、より大きい直
径を有する。このことは、300mgの錠剤のサイズ
が好適である理由の１つである。300mgより軽量
の錠剤の場合、上記の錠剤の厚さの拘束のために
更に小さい幅と長さの錠剤を作らざるをえないこ
とがあるからである。３mmより厚い錠剤は、溶出
が進むに従つて過度に変化する溶出速度を示すこ
とがある。又、比較的厚い錠剤の溶出速度は、
100％の生物学的利用性を得るのに必要なものよ
り小さいことがある。実質的に平行かつ平面の間
の面のうすいことは、非崩壊性と組合わせて、本
発明の錠剤を特徴づける。好適な錠剤の厚さは、
2.3〜2.8mmである。 95％以上のテオフイリンを含有する錠剤の場合
には、錠剤が溶出の間に崩壊しない限り、錠剤硬
度は、溶出特性と関係がないように見える。従つ
て、約８〜22SCUの範囲の、取扱い、製造、貯
蔵、並びに摂取について都合のよい錠剤の硬度は
いずれも用いることができる。SCUは錠剤の硬
度を表わすのに常用されるストロング・コブ単位
（Strong Cobb Unit）である。SCUは通常はス
トロング・コブ・アーナー硬度試験機（米国オハ
イオ州クリーブランドのストロング・コブ・アー
ナー・インコーポレーテツドで製作され市販され
ている）によつて測定される。この硬度試験機は
標準化ゲージに接続された空気圧によつて操作さ
れるピストンを備えており、錠剤を破壊するに要
する空気圧を記録する。一般には１つの試料につ
いて５個の錠剤を使用してこの硬度試験機にか
け、破壊に要する空気圧の読みの合計を錠剤の数
（５）で割つて平均値を出し、これをSCU値とす
る。 本発明による錠剤に含まれる成分は、所望の割
合で種々の成分を含有するテオフイリンの錠剤の
実験バツチの溶出特性を測定し、次に所望の溶出
特性が得られるまで、段階的に組成を成分ごとに
修正することによつて経験的に選択される。錠剤
成分の選択に対するこの経験的アプローチは、後
に更に詳細に説明される。 最終の分析においては、錠剤の組成は、その中
に含有されるテオフイリンの生物学的利用度及び
６〜12時間の間隔で均一な用量の反復投与の際に
与られるその血漿濃度、好適には後者を基にして
選ばれる。目標値は、摂取後24時間以内に個々の
錠剤中に含有されるテオフイリンの90％以上の吸
収、並びに６〜12時間の間隔で反復投薬の際治療
の範囲内のテオフイリンの血清濃度の維持であ
る。気管支拡張剤の用途の場合には、受け入れら
れる治療血清濃度範囲は約10〜20mcｇ／mlであ
る。１回当り約100mg〜約500mgの範囲内の適当な
サイズの用量が、約12時間の投薬間隔を基にして
気管支拡張剤の用途のために選択され、所要の場
合には、より短かい間隔に調節して所望の血清濃
度を得る。 好適な外形は、同じサイズの２又は３個のサブ
単位を得るために２分割及び３分割の刻み目を有
する長方形の錠剤中300mgのテオフイリンを含有
する。このことは、このゆえに１個の錠剤が100、
150、200又、300mgのテオフイリン又はその倍数
の投薬単位を与えることができ、投薬サイズの調
節に都合がよいという点で独特である。その徐放
特性は、原錠剤サイズの1/3、或いは1/2のサブ単
位として投与することによつて変らず、１日２回
のスケジユール（12時間ごと）で適当な量が投与
される時10〜20mcｇ／mlの一般にすすめられて
いる治療範囲で定常状態のテオフイリン血清濃度
が得られる。 本発明の錠剤は長時間の処置の間テオフイリン
治療を必要とする患者に反復経口投与することに
よつてテオフイリンの治療有効血清濃度を維持す
るために使用される。所要の治療有効血清濃度
は、処置される特定の疾病条件に関して当該技術
における実施を参照することによつて最初に確め
られる。気管支拡張剤の用途の場合には、治療有
効血中濃度は、一般に10〜20mcｇ／mlと見なさ
れるが、若干の患者に対してはテオフイリンの５
〜10mcｇ／mlの範囲内で治療効果が達成される。 個人についてテオフイリンクリアランスの速度
及びテオフイリンに関して血漿半減値を決定する
実験法が利用できる。クリアランスの速度及び血
漿半減値から患者のあるテオフイリン血中濃度を
確保するのに必要な投薬サイズを計算する方法も
利用できる。血清中テオフイリンの半減期は、個
人間で変動し、広に範囲が実証されている。代表
的な値を次の表に示す。

【表】 テオフイリンによる治療は、通常、患者の条件
によつて３又は４日から数周間又は月まで長時間
行なわれる。喘息の処置においては場合によつて
は、投与は、症状が発現すると開始され、次に症
状が消失して後３又は４日間継続される。他の場
合には、症状の悪化が普通である時季節に応じて
何時間か何ケ月間の投薬になることがある。 本発明の錠剤を用いると、９才以下の小児に対
する初期用量は、12時間ごとにテオフイリン100
mg、例えば割線入り300mg錠の３分割部分１個で
ある。９〜12才の小児に対しては、本発明のテオ
フイリン錠の初期用量は、12時間ごとにテオフイ
リン150mgである。12〜16才の思春期に対しては、
平均用量は12時間ごとに200mgであり、成人に対
しては、12時間ごとにテオフイリン300mgである。
６〜12才の小児又は喫煙者のような、早いテオフ
イリンの代謝を示す患者に対しては、投薬間隔
は、例えば８時間まで、短かくすることがある。
至適の投薬サイズ及び量は、通常、達成された治
療効果、並びに遭遇した副作用について決定する
ことができ、或いは血清テオフイリン分析を行な
つてよい。 本発明によつて提供される独特の徐放錠を用い
る本発明によるテオフイリン治療は、長期の処理
の間必要とされる投薬間隔が通常２倍であるとい
う事実により、先行技術の常用の即時放出テオフ
イリン錠を用いる治療から区別される。即時放出
錠剤を用いる通常の方法は、６時間ごとの処置を
必要とし、これは不便でありかつ患者の協力に障
害であるので、このことは大きな実用上の利点で
ある。本発明によつて提供される方法は、便利で
あるだけではなく、患者の協力を得るのに重要で
もある投薬が可能となる。 実施例 錠剤組成Ａ、テオフイリン99.6％、ステアリン
酸マグネシウム0.4％−ミキサー中無水テオフイ
リン300ｇを水45mlで処理し、次いで水分が１％
以下になるまで強制空気炉中60℃において乾燥す
ることによつて顆粒を調製する。次に顆粒を粉砕
し、ステアリン酸マグネシウム1.2ｇと混和する。
得られるプレンドは、常用の打錠機で打錠して約
７〜9SCDの範囲内の錠剤硬度にするのに適当で
ある。前記のバツチから1000個の300mg錠又は600
個の500mg錠が得られる。 錠剤組成Ｂ、95.4％のテオフイリン、４％打錠
用助剤、0.6％のステアリン酸マグネシウム−水
約75ml中、10ｇのポビドン（米局）と共に、無水
テオフイリン500ｇ及びヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（15cps）のドライブレンドから顆
粒を調製する。次に水分が１％以下になるまで顆
粒を強制空気炉中60℃において乾燥する。乾燥顆
粒を粉砕し、次にステアリン酸アグネシウム３ｇ
と混和する。次にこの混和組成物を常用の打錠ブ
レス中加圧処理して８〜22SCUの硬度を有する
錠剤を得る。このバツチから1000個の500mg錠又
はそれより多数の小型錠が得られる。 試験管内溶出法−米国薬局方XIX、第４補遺
に記載されている溶出試験法は、本発明に従つ
てつくられる錠剤の溶出特性を測定するのに都合
がよい。略述すると、この方法は、50rpmで運転
される水かき型の撹拌器をもつ１リツトルの溶出
ケトル中37℃において水900ml中に１個の錠剤を
入れることを含む。間隔において溶出媒体の部分
試料を取り出し、過し、268nmの波長、並びに
試験液として同様に測定した種々の濃度を有する
純テオフイリンの溶液の吸収の測定によつてつく
つた標準対照曲線を使用して、溶出されたテオフ
イリンを吸光光度法で分析する。 生物学的利用度−12人の正常ボランチアを用い
るオープン、１回投与、交さ式臨床試験を用い、
本発明に従つて製造された種々の錠剤の生物学的
利用度を決定した。市販の即時放出テオフイリン
製品を対照として用いた。試験から除外するため
の基準として次の規定を使用して12人の非喫煙男
子ボランチアを選択した。 ａ 異常処置前血液、尿分析、或いは血液化学 ｂ 150mmHgを超える収縮期血圧及び（又は）
100mmHgを超える拡張期血圧 ｃ 重篤な肉体又は精神疾患 ｄ 胃腸疾患（即ち、胃又は十二指腸漬瘍、大腸
炎、回復性下痢）の証拠 ｅ 肝炎又は肝障害歴 ｆ 糖尿病 ｇ 甲状線疾患 ｈ 発作歴 ｉ 試験期前７日前いずれかの薬、並びに（或い
は）試験期前15日前キサンチン含有の薬の摂取 ｊ 試験日前24時間キサンチン含有の食品（コー
ヒー、茶、チヨコレート、コーラ飲料）の摂取 対象者は、試験日前夜の就床時から４時間の血
液試料の採取の後まで絶食させた。４時間の試料
の後、並びに再び10時間と12時間の試料の採集の
間にコーヒー、茶、チヨコレート、コーラ飲料、
バター又はクリームのない軽食を食べさせた。参
加者は、試験日の前日午後６時に試験ユニツトに
出、次の32時間居住した。 試験期の午前８時対象者に100mlの水と共に試
験錠剤１個を１回投与した。各対象者に対して即
時放出テオフイリン対照標準を用いて交さ試験を
行なつた。血漿５mlを供給するのに十分な血液試
料を、投薬直前及びその後1/4、1/2、１、２、
３、４、５、６、７、８、10、12、16、並びに24
時間に採取した。ウエデリー及びマソン、J.
Pharm.Sci、1976 65：865の高圧液体クロマトグ
ラフ法によつて血漿をテオフイリンについて分析
した。血漿テオフイリン濃度対時間のグラフを作
成した。標準の数学的方法によつて無限まで外挿
したカーブ下面積を決定し、試験錠剤の場合のカ
ーブ下面積を即時放出対照標準のカーブ下面積と
比較することによつて生物学的利用度百分率を計
算するのに使用した。 次の表に示される組成を有する４種の円板形の
錠剤及び１種の長方形の錠剤について前記の方法
に従つて試験管内溶出及び生物学的利用度を決定
し、表に結果が示されている。第２の同様な長方
形の錠剤についての溶出のデータも表中に示され
る。

【表】 3.8mmの厚さを有しているが他の点は本発明に
合致している錠剤N0.051は、常用の即時放出錠
剤の76％の生物学的利用度を有していることが見
出された。錠剤成分として少量のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース及び顆粒成分としてポビド
ンを錠剤N0.111に示すとおり包含させることに
よつてこの錠剤の組成を修飾すると、86％の生物
学的利用度が得られた。錠剤No181、191及び20
は、表に示すとおり同じ組成であるが異なつた形
及び厚さ有していた。各々は、90％を超える生物
学的利用度を示した。これらの錠剤及び錠剤
No202は、本発明の好適な実施態様を構成する。 錠剤No201、辺壁に対向する２分割線そして平
面に対向する３分割線を有する長方形の錠剤が、
原形のままの錠剤、２分割錠剤、或いは３分割錠
剤であるかどうか前記の表に示されるとおり、実
質的に同じ試験管内溶出速度を示したことを見れ
ば有意義かつ撃くべきことである。1979年３月26
日出願したコーペンジングの出願シリアル第
024139号そして現在1980年７月29日特許された米
国特許第4215104号は、手で割つて随意２分割、
或いは３分割するために異なつた面に刻み目があ
る長方形の錠剤を開示しているが、このような設
計が放出がコントロールされた錠剤に適当である
という示唆はその特許にはない。然し、本発明の
せまい限定内では、テオフイリン100〜500mgを含
有し、実質的に平面、並びに0.08〜0.12インチの
厚さを有するテオフイリン錠剤の２分割及び３分
割は、溶出速度に実用上の効果はない。上に引用
した出願シリアル第024139号、並びに関係出願
1980年２月14日に出願されたシリアル第121165号
そして現在1981年３月24日特許された米国特許第
4258027号の全開示を参考文献として本発明に組
入れる。 錠剤成分のスクリーニング−錠剤Ａについて上
述したとおりであるが種々の量のステアリン酸マ
グネシウム；並びに無水テオフイリン250mgを含
有する錠剤を製造した。錠剤は、直径13/32イン
チ及び厚さ0.10インチの円板形であつた。各々に
ついて試験管内溶出値を上述したとおり決定し、
得られた結果を次の表に示す。

【表】 ステアリン酸マグネシウムの割合が増大すると
錠剤の溶出速度を阻止することは明らかである。
0.8％（重量）のステアリン酸マグネシウムを含
有するものを除いて前記の錠剤について得られた
溶出速度は受入れ可能であつたが、0.3％〜0.5％
のステアリン酸マグネシウムの好適な範囲、並び
に0.4％の最も好適な割合が選択された。 得られた錠剤の溶出特性に対するステアリン酸
の効果を評価する前記の方法は、本発明に従つて
製造される錠剤中に包含させることが望ましいこ
とがある他の錠剤成分のスクリーニングに応用す
ることができる。上述した試験を使用して次の溶
出（溶解したパーセント）基準に合致するような
錠剤が得られるような成分が選択される：0.5時
間、35％まで；1.0時間、30〜54％；２時間、55
〜89％；そして４時間、83〜100％。好適な溶出
基準につぎのとおりである：0.5時間、40％ま
で；1.0時間、35〜60％；２時間、少なくとも60
％；そして４時間、少なくとも85％。 実施例 錠剤組成Ａ、テオフイリン99.6％、ステアリン
酸マグネシウム0.4％について上述したとおり製
造した錠剤のバツチは、上に挙げた４時間の目標
値、83〜100％に比べて、４時間の間隔でわずか
に低い溶出速度、79.9％を有することが見出され
た。これらの錠剤の相当数を、適当なミルを通し
て粉砕した。次に粉砕した粉末の錠剤の２区分を
滑剤として添加ステアリン酸マグネシウムを含有
しないテオフイリンで、粉砕した粉末錠剤１重量
部対非滑剤添加テオフイリン１又は２重量部の割
合で希釈した。上述したとおり加圧処理した時こ
れらのブレンドは、それぞれ重量で0.2及び0.13
％のステアリン酸マグネシウムを含有する長方形
の錠剤を生じた。テオフイリンを添加しない粉砕
錠剤の１区分も打錠した。これらの３バツチの錠
剤の溶出特性を次に上に挙げた方法に従つて決定
して次の結果を得た。

【表】 これらの結果は、再打錠非希釈粉砕錠剤が溶出
速度をおくらせたことを示す。粉砕錠剤を非滑剤
添加テオフイリンで希釈し、次いで再打錠すると
溶出の速度を増大させた。ステアリン酸マグネシ
ウム0.13％及び0.2％（重量）を含有する粉砕、
希釈及び再加圧処理した錠剤は、上に挙げた目標
の溶出限界内に十分はいつた。 生物学的利用度、多回投与−前記の表の第一に
挙げた錠剤No.202の組成及び形を有する本発明の
放出がコントロールされた錠剤（この試験につい
て製品Ｂと称する）を、多回投与の際の生物学的
利用度について即時放出市販テオフイリン錠剤
（この試験について製品Ａと称する）と比較した。
多回投与試験を、２期、無作為交さ、オープンラ
ベルデザインに従つて実施し、18人の正常ボラン
チアを用いた。各ボランチアを身体検査、医歴、
完全血液化学（示差血球数及び標準医学分析−12
を含む）について調べた。次の基準を確認したボ
ランチアのみを試験に受け入れた。 ａ 21才と40才との間の非喫煙男子。 ｂ り歴、身体検査、並びに上述した試験を基に
してすぐれた健康。 ｃ 薬又はアルコール乱用歴なし。 ｄ 後述する試験の予備試験投薬相において決定
して2.7リツトル／時より大きいか又は等しい
血漿テオフイリンアランス及び９時間より小さ
いか又は等しい血漿半減期。 ｅ 140と200ポンドの間そして身長に対して正常
体重の±10％以内の体重。 ｆ 試験前15日間テオフイリン含有投薬なくそし
て試験前７日間いかなる種類でも投薬なし。 １回投与後の血漿中のテオフイリンクアランス
速度及び半減期を決定した予備試験投薬相におい
て各対象者について投薬を個別化した。12時間絶
食後製品Ａの１回径口400mg投与を午前８時頃行
なつた。投薬は、100mlの水と共にえん下させ、
試験投薬の前24時間又は後24時間チヨコレート、
茶、コカコーラ又は他のカフエイン含有食品又は
飲料を許さなかつた。対象者を試験投薬後２時間
絶食させ、試験投薬をえん下する直前及び試験投
薬後0.5、１、２、３、４、５、７、９、12及び
24時間に５mlの血液試料を集めた。これらの試料
の各々から血漿テオフイリンレベルを測定し、こ
のデータを使用してクリアランス速度及び血漿半
減値を決定した。次に13mcｇ／mlの平均定常状
態血漿濃度及び15mcｇ／mlのピーク血漿濃度を
与える適当な試験用量を各対象者について計算し
た。次の表は、試験の多回投薬相において使用す
ることに決定した投薬サイズ及び観察された副作
用について記録を含む臨床情報を18人の参加者の
各々について示す。

【表】 次に無作為スケジユールを使用して２つの等サ
イズの群のうち１つに対象者を割りつけた。１群
は、１〜４日に午前８時、午後２時、午後８時及
び午前２時そして５日に午前８時のみ経口で投薬
を受けるという投薬スケジユールで製品Ａを投与
された。製品Ｂを投与されるものは、１〜４日に
午前８時及び午後８時そして５日に午前８時のみ
径口で投薬を受けた。６及び７日には投薬を行な
わず、前の投薬の洗い出しとし、次に各参加者を
他方の試験製品に切り替え、これを適宜前記の６
時間ごと又は12時間ごとにスケジユールに従つて
投与した。すべての投薬は、水100mlと共にえん
下させた。次の表に示すとおり血液を集めた。
各々の場合午前８時、午後２時、並びに午後８時
の試料を投薬の前に取つた。

【表】

【表】 定量によつて血漿テオフイリン濃度を決定し、
次の表に示す結果を計算した。

【表】 製品Ａを１人及び製品Ｂをのんだ他の１人の２
人が頭痛又はまいの理由で試験を中止したので、
18人の対象者のうち16人についてのみデータを用
いた。 12時間ごとに本発明の徐放錠（製品Ｂ）を投与
した結果は、６時間の間隔で市販の即時放出製剤
（製品Ａ）とほぼ同じ定常状態及び最大血漿テオ
フイリン濃度が得られた。製品Ｂの場合の方や大
きな最大と最小の血漿濃度間の差が観察された
が、この差は、臨床効果に影響するほど大きいと
は思われなかつた。各処置について血漿濃度で観
察された血漿濃度対時間カーブ下の面積及び最大
テオフイリン濃度は、有意差がなかつた。この試
験の結果は、本発明の製品Ｂは、12時間の投薬ス
ケジユールで投与される時、製品Ａ、市販の即時
放出製剤について６時間の投薬スケジユールで投
与される時観察されるのと比肩しうる血漿テオフ
イリン濃度が得られることを明らかに示す。達成
される血漿テオフイリン濃度は、10〜20mcｇ／
mlの一般にすすめられている治療範囲内である。
この後の方の点を更に例示するために、本発明の
徐放錠（製品Ｂ）を用いて４及び５日（定常状態
条件）に朝の投与後種々の時間間隔で達成された
平均テオフイリン血漿濃度値を次の表に示す。

【表】 ０時間（午前８時投与前）における比較的高い
値は、体によるテオフイリンの排出の日内変動を
反映すると思われる。

【図面の簡単な説明】

第１及び２図はそれぞれ、上面にロゴのマーク
そして底面に錠剤を２分割するための割線を有す
る、本発明の円板形の錠剤の上面図及び側面図を
例示する。第３図は、割線又はロゴを有しない、
本発明の円板形の錠剤の遠近図である。第４，５
及び６図はそれぞれ、本発明の長方形の錠剤の上
面図、底面図、並びに末端図である。第４図は、
ロゴ及び錠剤を３分割するための２本の割線を有
する錠剤の上面を例示する。第５図は、２分割の
ための１本の割線を有する同じ錠剤の下面を例示
する。第７図は、上面にロゴが存在しないことを
除いて、第４図に例示されているのと同様の錠剤
の遠近図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 95％〜99.8％（重量）のテオフイリン及び残
   余量のステアリン酸マグネシウムから成る錠剤で
   あつて、該錠剤が辺壁によつて合された１対の平
   面の対向面及び２〜３mmの厚さを有する、摂取後
   12時間までの投薬間隔の間テオフイリンの治療用
   量を持続的に徐々に放出する医薬用錠剤。 ２ 連続した12時間の間隔で成人に投与する時、
   該間隔の間10mcg／ml〜20mcg／mlのテオフイリ
   ンの継続した血清濃度が得られる、特許請求の範
   囲第１項記載の医薬用錠剤。 ３ 100mg〜500mgのテオフイリンを含有する、特
   許請求の範囲第１項記載の医薬用錠剤。 ４ 2.3〜2.8mmの厚さを有する、特許請求の範囲
   第１項記載の医薬用錠剤。 ５ 0.2％〜0.6％（重量）のステアリン酸マグネ
   シウムを含有する、特許請求の範囲第１項記載の
   医薬用錠剤。 ６ 0.3％〜0.5％（重量）のステアリン酸マグネ
   シウムを含有する、特許請求の範囲第１項記載の
   医薬用錠剤。 ７ 99.6％（重量）のテオフイリン及び0.4％
   （重量）のステアリン酸マグネシウムを含有する、
   特許請求の範囲第１項記載の医薬用錠剤。 ８ 300mgのテオフイリンを含有する、特許請求
   の範囲第７項記載の医薬用錠剤。 ９ 平面の一方に２分割の割線そして対向平面に
   １対の３分割の割線を有する、特許請求の範囲第
   １項又は第８項記載の医薬用錠剤。 １０ 辺壁が長方形をつくる、特許請求の範囲第
   ９項記載の医薬用錠剤。