JPH0137367B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規な且つ有用なデイスペンサー（分
与器）に関する。特に、本発明は、(a)内部区画ま
たは(b)内部に設けられたカプセル、の少なくとも
一部を囲む半透壁から成り、(a)または(b)のいずれ
かに感熱性の有益な薬剤配合物と膨張性の駆動部
材を内蔵するデイスペンサーに関する。デイスペ
ンサーを構成する部材は、有益な薬剤を制御され
た速度で使用環境に長時間に亘つて放出するため
に完全に一致して働く。

発明の背景 有益な薬剤を使用環境に放出するためのデイス
ペンサーは調剤技術分野では公知である。例え
ば、特許権者シーユウス（Theeuws）に発行さ
れた米国特許第3760984号は、外側表面に浸透性
の溶質を担持する熱収縮性容器と流体に対して透
過性のポリマーの離れた層から成るデイスペンサ
ーを開示している。このデイスペンサーは容器を
充填するための栓を有する。そのデイスペンサー
はその中に吸込まれる流体によつて動力を供給さ
れるが、その際流体が溶質を溶解し、それによつ
て生じた溶液が収縮性の容器に対して圧力を及ぼ
し、容器を収縮させて、薬剤をデイスペンサーか
ら放出する。特許権者ハルトプ（Hartop）は米
国特許第3865108号に、膨潤性の材料で作られた
基底部材中に配置され、医薬を入れた内側のつぶ
れる管から成るデイスペンサーを開示している。
このデイスペンサーは、その底部および他の部分
が環境から流体を吸収し、それによつて膨張し
て、そのつぶれる管をしぼり出し、医薬を管から
追い出すことによつて、医薬を放出する。特許権
者ウイツチヤール（Wichterle）は米国特許第
3971376号に、流体中で膨潤性の架橋化ゲルから
形成された単位の器壁を有するカプセルから成る
デイスペンサーを開示している。その材料が流体
を吸収してデイスペンサーに動力を与える際に示
す、その材料に伴う貧弱な機械的特性によつて起
る問題を、強度を与えることにより最小にするた
め、材料中に織物が埋めこまれる。特許権者エケ
ンホフら（Eckenhoff，et al.）は米国特許第
3987790号において、デイスペンサー中の袋を満
たすための導管から成る浸透性のデイスペンサー
における改良を開示している。このデイスペンサ
ーは浸透効果のある溶質が流体をデイスペンサー
中に吸い込むことによつて動力を与えられ、そし
て吸い込まれた流体が袋に対して及ぼされる水圧
を発生し、袋を内側にしぼつて薬剤をデイスペン
サーから追い出す。米国特許第3995631号におい
て、特許権者ヒグチら（Higuchi，et al.）は外
側表面に浸透性溶質を担持した袋と、流体に対す
る透過性を一部抑制された材料で形成された離れ
た器壁を開示している。作動の際には、溶質の溶
液が作られると、その溶液が袋をしぼり、それに
よつて袋から薬剤の放出を起させる。米国特許第
4320758号において特許権者エケンホフらは、柔
軟な袋、可溶性ポリマー中に浸透効果のある溶質
を分散したもので作られたスリーブ、および流体
に透過性の外壁から成るデイスペンサーを開示し
ている。このデイスペンサーは、スリーブが水を
外壁と袋の間の空間に吸い込み、それによつて水
圧を袋にかけると、その圧が袋をしぼらせて、袋
から薬品を放出する。米国特許第4350271号はあ
る液体デイスペンサーを開示している。このデイ
スペンサーは、ある組成物中に水を吸収し、組成
物が膨張してある親油性流体に圧をかけ、その流
体が出口を径由して放出されることによつて働
く。

上記のデイスペンサーは多数の薬剤を使用環境
へ送り出すために有用であるが、またデイスペン
サーは調剤技術における商業的進歩を表わすもの
であるが、当業者は発明的新規な改良によつて作
られるデイスペンサーも広い商業的使用と調剤技
術における応用を享受し得ることを認めるであろ
う。例えば、もしデイスペンサーが、そのデイス
ペンサーの製造を容易になし且つ低いコストでよ
り効果的にする最初の内部カプセル配置を持つて
提供されるなら、またもしデイスペンサーが柔軟
な袋を用いずそして織物部材も使用することなく
作られ、それによつてデイスペンサーの製造に必
要な工程と部品の数を減少させる結果、デイスペ
ンサーにおける改良をもたらすならば、そのよう
なデイスペンサーは直ちに採用されるであろう
し、また当技術分野における大きな進歩を表わす
ことにもなろう。同様に、もし従来技術のデイス
ペンサーが薬剤を溶液かけん濁液の形でのみ送り
出しという限界を克服するデイスペンサーが提供
され、そのデイスペンサーにより流体に可溶また
は不溶であつて、半固体などの形である薬剤を送
り出すことができるならば、そのようなデイスペ
ンサーは直ちに高く評価され、また科学、医学お
よび商業における価値ある貢献となるであろう。

発明の目的 従つて、本発明の直接の目的は、有効な薬剤を
すべての有用な形において使用環境に送り出すた
めのデイスペンサー、すなわちデイスペンサー技
術における１つの改良を表わす新規なデイスペン
サーを提供することである。

本発明の他の１つの目的は、自給自足の、自動
始動の、そして流体環境中で動力自給のデイスペ
ンサーであり、且つ製造が容易であり、有効な薬
剤を人間を含む諸動物およびその他の生物学的並
びに非生物学的使用環境へ投薬するために使用で
きるデイスペンサーを提供することである。

本発明の他の１つの目的は、不溶性乃至可溶性
の薬品から成る感熱性の疎水性組成物を内蔵する
ことのできるデイスペンサーを提供することであ
り、そしてその感熱性組成物は生物学的環境の温
度に感応してその形態を変え、流体、半固体など
になり、デイスペンサーからの送り出しを好都合
にする。

さらに本発明の他の１つの目的は、低コストで
デイスペンサーを製造することを容易になし、そ
れによつてデイスペンサーの実用性を増すように
最初の内部カプセル配置を有するデイスペンサー
を提供することである。

さらに本発明の他の１つの目的は、感熱性組成
物および感熱性組成物と平行に配置された膨脹性
部材を内蔵する内腔、その組成物と部材をカプセ
ルの内腔に内蔵する内部カプセル、カプセルの少
なくとも一部を囲む外側の半造壁、および送り出
し通路からなるデイスペンサーを提供することで
ある。そしてそのデイスペンサーは、その組成物
が融解して流体乃至半固体などになることと、組
成物が膨張性部材との界面において互いに混合し
ない境界を維持すること、および膨張性部材が組
成物によつて占められた空間内に膨潤してゆき相
当量の組成物をデイスペンサーから追いたてるな
どの物理化学作用の組合せによつて、組成物を送
り出す。

さらに発本明の他の１つの目的は、高温で液化
する固体組成物を充填されるまでは空であるデイ
スペンサーであつて、充填されると一定の期間に
完全な薬の投与規制に従つて液化する組成物を投
薬し、デイスペンサーの使用は投与規制の初めと
終りにのみ介入を必要とする、そのようなデイス
ペンサーを提供することである。

さらに本発明の他の１つの目的は、感熱性且つ
親油性の薬学上許容し得る担体中に含まれる有益
な薬剤を送り出すことのできるデイスペンサーを
提供することであり、その担体は生物学的使用環
境から吸収される熱エネルギーの存在で融解して
無害な投与し得る組成物となり、それによつて実
質的に哺乳動物の組織を刺激することおよび哺乳
動物の蛋白組織との相互作用を避ける。

さらに本発明の他の１つの目的は、少なくとも
２種の成分と少なくとも１種の薬品とから形成さ
れる共融混合物を内蔵する浸透性デイスペンサー
を提供することであり、その共融混合物は温血動
物の温度とほぼ同じ融点を有しており、前記の温
度で動物にデイスペンサーから投与される。

さらに本発明の他の１つの目的は、不溶乃至可
溶性の薬品を含む感熱性の疎水性組成物を内蔵す
る、内部に配置されたカプセルから成るデイスペ
ンサーを提供することであり、そしてその感熱性
組成物は生物学的使用環境に存在するエネルギー
入力に感応してその形態を変えて、デイスペンサ
ーからの送り出し作用に対して投与可能になる。

さらに本発明の他の１つの目的は、熱可塑性組
成物と膨張性成分を包含する内部カプセルから成
るデイスペンサーを提供することであり、そして
その組成物は、水性の環境において化学的に不安
定であるので非水性投薬担体中に入れてデイスペ
ンサー内に内蔵することのできる有益な薬剤を含
み、その薬剤はデイスペンサーからの送り出しの
間非水性担体に保護されている。

さらに本発明の他の１つの目的は、活性な薬剤
を含有する感熱性組成物を内蔵する区画の少なく
とも一部を囲む半透壁、およびその区画とデイス
ペンサーの外部とを連絡する通路を通して組成物
を追い出す媒体とから成るデイスペンサーを提供
することである。

本発明のその他の目的、特徴および利点は次の
明細書の詳細な説明から、また図面と前記の特許
請求の範囲と結び合せて、調剤技術関係の当業者
にはより一層明瞭になるであろう。

図面の詳細な説明 さて図面の各図を詳細に見ると、これらの図は
有益な薬剤を投与するための新しく且つ有用なデ
イスペンサーの例であり、そしてそれらの例は限
定するものと解釈されるべきではない。デイスペ
ンサーの１例が第１図に数字１０をつけて描かれ
ている。第１図においてデイスペンサー１０は、
内側の内腔または空間（第１図では見えない）を
囲み且つ境界を定めている器壁１２から形成され
る本体１１および破線で示された通路１８から成
る。

第２図は第１図のデイスペンサー１０の断面図
である。第２図のデイスペンサー１０は本体１１
と器壁１２から成る。器壁１２は半透性ポリマー
壁形成組成物から形成され、外側の流体の通過に
対しては実質的に透過性であり、そしてデイスペ
ンサー１０に内蔵されている有益な薬剤およびそ
の他の成分の通過に対しては実質的に不透過性で
ある。器壁１２は非毒性であり、その物理的およ
び化学的完全性を維持する、すなわち、投薬期間
中に浸食されない。デイスペンサー１０は単独の
単位カプセル１３を含む最終製品に仕上げられ
る。すなわち、カプセル１３は容易に部分に分離
することができない。カプセル１３およびカプセ
ルという用語の今後の使用はここに具現されたよ
うな構造の硬軟いずれをも意味する。さらに、第
２図において、カプセル１３は内側の内腔または
空間１４を囲んでいる。内腔１４は有益な薬剤１
５（点によつて示されている）、感熱性組成物１
６（波線で示されている）、および組成物１６の
表面と層になつて接触している駆動部材１７を内
蔵している。好ましい態様における駆動部材１７
はカプセル壁１３と区画１４の内側の形に相当す
る形を有する膨張性部材１７である。膨張性部材
１７は層状をなし、架橋化されないかあるいは任
意に架橋化されているヒドロゲル組成物から作ら
れており、そして浸透性を有する。例えば半透壁
１２を通して外側の流体を吸い込み、デイスペン
サー１０の外側の流体に対して半透壁１２を横切
る浸透圧勾配を示す能力を有する。他の態様にお
いては、駆動部材１７は、半透壁１２を通して流
体を吸い込む固体の浸透効果のある溶質であり得
る。デイスペンサー１０には半透壁１２の中およ
びカプセル１３を通る通路１８が作られている。
通路１８はデイスペンサー１０から有益な薬剤１
５を送り出すために区画１４とデイスペンサーの
外部とを連絡している。

第２図において、熱に感応する、すなわち感熱
性の組成物１６は有益な薬剤１５を送り出す媒体
であり且つ輸送担体である。有益な薬剤１５は区
画１４の中に内蔵され、デイスペンサー１０によ
つて送り出されるが、水性流体と親油性媒体のい
ずれにも不溶乃至易溶性である薬剤を含む。

感熱性組成物１６はその中に薬剤１５を均一ま
たは不均一に分散または溶解して含有しており、
本発明の好ましい態様においては無水の、感熱性
の、疎水性の物質から形成されている。その物質
は21℃の室温およびその付近２〜３℃以内の温度
では固体状の性質を示し、そして哺乳動物の体温
の37℃に近い温度およびその付近２〜３℃以内の
温度に融点を示す。本発明において使用される用
語「融点」、「軟化点」、または「液化する」は
夫々感熱性組成物が融解する温度、溶解される温
度、または溶解してデイスペンサー１０から薬剤
１５を送り出すために使用し得るような投薬用担
体を形成することを示す。

第３図は第１図および第２図のデイスペンサー
が働いて有益な薬剤１５を使用環境の流体へ送り
出している様子を描いている。37℃およびその２
〜３℃以内の温度の使用環境の中で作動する際
に、デイスペンサー１０は熱力学的活動力と動力
学的活動力の組合せによつて薬剤１５を送り出
す。すなわち、作動に際して感熱性組成物１６は
融解して、流体、半固体または類似の送り出せる
相を形成して、薬剤１５を通路１８を通して送り
出す。組成物１６が融解するに従い、親水性部材
１７は浸透平衡へ向う傾向で半透壁１２を通して
流体を吸い込み、連続して膨潤し、すなわち膨張
しまたは充満し、部材１７の容積を増大させ、そ
して同時に部材１７は区画１４内で膨張するが、
界面における混合しない境界は実質上変化なく維
持される。外部の流体が半透壁１２を通してデイ
スペンサー１０に吸い込まれるに従い、流体に可
溶性の材料で形成されたカプセル壁１３は徐々に
溶解して、デイスペンサーの内側を潤滑すること
により、部材１７が支障なく膨張するのを助け、
その結果組成物１６を連続的に放出する。それに
付随して、容積を増す部材１７がその容積を増加
するに従い、組成物１６に対して圧力をかけて組
成物の容積を減じさせようとする。部材１７の膨
張、区画１４の収縮、および組成物１６の融解が
同時に起ると、薬剤１５を含有する組成物１６は
通路１８を通つてデイスペンサー１０の外側へ送
り出される。第２図と第３図を共に見ると、デイ
スペンサー１０が働いて薬剤１５を送り出す例が
示されている。第２図は薬剤放出期間の初めにお
けるデイスペンサー１０を描いており、そして第
３図は薬剤放出期間の終りに近いデイスペンサー
１０を描いている。組成物１６の融解、組成物１
６の部材１７との非混合性および媒体１７の膨
潤、充満、および膨張、それに伴なう第３図に見
られるような容積の増加、並びに第３図に見られ
るような同時に起る区画４の容積の相当する減少
は共に、制御された速度で且つ連続的に長期間の
薬剤１５の送り出しを確保する。

第４図は２つの部分から成るデイスペンサー２
０を例示しており、本体部材２１とキヤツプ部材
２２が単位のデイスペンサーに製作されている。
デイスペンサー２０は便利なように２つの部分に
作られ、１つの部分２２が他の部分２１に滑つて
はまり、キヤツプをかぶせる。部分２１と２２は
内側の内腔（第４図では見られない）を完全に包
んでカプセルに封入している。デイスペンサー２
０はまた通路３０（破線で示される）を含む。

第５図はキヤツプを除いた第４図のデイスペン
サーの断面図である。第５図において、デイスペ
ンサー２０は本体部材２１から成り、本体部材は
本質的に、本体内部のカプセル２１を、カプセル
２１の口２５を除いて、少なくともその一部を囲
み且つカプセル２１と密着している半透壁から成
る。デイスペンサーを形成するために使用される
カプセルは２つの部分から成り、すなわち、第６
図に見られるような成分を受入れるカプセル本体
部材２１とキヤツプ部材２２から成る。カプセル
２１は、有益な薬剤２７（点で示される）、感熱
性組成物２８（波形線で示される）、および組成
物２８の表面と界面をもつて平行に配置される膨
張、膨潤性のピストン式駆動部材２９を内蔵する
空間２６を囲んでいる。第５図の各部分を構成す
る材料は第１〜３図のために論じられた材料から
形成されており、それらについては後に本明細書
においてさらに論じられる。

第６図は第４図および第５図の断面図である。
第６図はキヤツプ２２をかぶつたデイスペンサー
２０を描いている。第６図において、キヤツプ２
２は、より大きな本体２１が予め選ばれた適当な
薬剤、感熱性組成物および駆動部のすべてによつ
て充填された後にカプセル本体２１にぴつたりと
かぶせられる。第６図において、キヤツプ２２が
本体２１にはめられて後、半透壁が本体部材２１
とキヤツプ２２の外表面上に塗布される。他の製
造法では、カプセル本体２１に各成分を充填して
から、半透壁を口を除いて塗布する。それからキ
ヤツプ２２をかぶせる。その際キヤツプ２２は、
半透壁２３で被覆された本体２１にはめ込まれ
る。いずれの製造法においても通路３０がデイス
ペンサー２０から薬剤２７を送り出すために半透
壁２３とカプセル壁２２を通して穿孔される。第
７図は作動中のデバイス２０を描いている。第７
図において、デイスペンサーは放出期間の終りに
近づいて半透壁２３のみから成るように描かれて
いる。デイスペンサー２０は前記デイスペンサー
１０について説明した仕方で作動する。

第８図はデイスペンサーの製造と有用性を利す
るために提供される他の態様を描いている。第８
図において、好ましい態様における本体部分３１
のような本体、すなわち、カプセルが例示されて
おり、本体部分３１の開口３３に挿入された膨張
性の栓３２を有する。本体部材は半透性材料また
は親水性材料で作ることができる。空間３６に充
填するために本体部分３１中に充填用器具を挿入
するために膨張栓３２から隔たつた位置に通路３
４が本体部分３１の器壁３５を通して穿孔されて
いる。空間が充填された後、本体またはカプセル
は半透壁３９を塗布されて包まれる。半透壁はい
ずれの態様においても膨張性部材３２中へ流体を
吸い込むための媒体を提供し、また開口３３を閉
じ、それによつて栓３２の膨張は空間３６中で通
路３４に向う一方向になるであろう。この製造方
法において、カプセルから薬剤を送り出すために
通路３４がカプセル壁中の通路と一線になる配置
で半透膜を通して穿孔される。他の製造方法にお
いては、半透壁３９がその開口部に栓をはめた空
のカプセル部材の周囲に塗布されて、通路が半透
壁とカプセル壁とを通して穿孔され、それからカ
プセルの空間が有益な薬剤を含む感熱性組成物で
充填される。

第１〜９図は本発明に従つて製造することがで
きる様々なデイスペンサーを例示しているが、こ
れらのデイスペンサーは本発明を限定するものと
解釈されるべきではない。それはデイスペンサー
は広範な種類の形、大きさ、および有益な薬剤を
使用環境へ送り出す形式をとることができるから
である。例えば、デイスペンサーは経口投与用に
作ることができるし、またデイスペンサーは頬
用、埋没用、人工腺用、頚部用、子宮内用、耳
用、鼻用、皮膚用、膣用、肛門と直腸用、反芻胃
用（例えば牛の第二胃）、および皮下用のデイス
ペンサーとしての使用に適合させることができ
る。デイスペンサーはまた様々な形、大きさおよ
び構造をとることができるし、また川、飼育水
槽、野原、工場、貯槽、研究施設、温室、輸送機
関、病院、海軍および陸軍の機関、獣医診療所、
ナーシングホーム、農場、動物園、病室、化学反
応器、およびその他の使用環境において有益な薬
剤を送り出すために適合させることができる。

発明の詳細な説明 本発明の実施において、驚くべきことにデイス
ペンサー１０とデイスペンサー２０は２種の異な
る形態を有するカプセル、すなわち、本発明の目
的によつて分類すると、浸透性硬カプセルおよび
浸透性軟カプセルとなるが、これによつて製造し
得ることが発見された。浸透性硬カプセルは２つ
の部分、キヤツプと本体とから構成され、大きい
方の本体が予め選ばれた適当な薬剤配合物を充填
されて後に２つの部分がはめ合わされる。これは
キヤツプ部分を本部部分の上から滑り込ませるま
たははめ込むことによつて実施され、かくして有
用な薬剤配合物を完全に囲み且つカプセルに封入
する。硬カプセルは型を、カプセル薄層を形成す
る材料の溶液を入れた浴に侵漬して、その材料で
型を被覆する。次に、型を引き出し、冷却してか
ら、空気流中で乾燥する。カプセルを型から剥が
してから、トリミングして内側の内腔を有する薄
層部材に仕上げる。薬剤配合物を受入れる本体に
はめ込み式にかぶせられるかん合キヤツプは同様
にして製造される。次に、閉じて充填された浸透
性カプセルは半透壁または薄層によつて封入され
る。半透壁はカプセル部分が最終のカプセルに結
合される前または後のいずれでもカプセル部品に
塗ることができる。他の態様においては、硬カプ
セルは各部品がぴつたり合う止め輪をそれらの開
いた端に近くつけたものによつて作ることがで
き、その輪は薬剤配合物を充填した後重ねるキヤ
ツプと本体を結合して固定することができる。こ
の態様において、適合した止め輪の一対がキヤツ
プ部分と本体部分の中に形成され、これらの輪は
カプセルをしつかりと結合するための固定手段を
提供している。カプセルは手作業によつて薬剤配
合物を充填することができるし、あるいは機械に
よつて薬剤配合物を充填することもできる。最終
工程において、硬カプセルは、今後説明するよう
に流体の通過に対しては透過性であり且つ有用な
薬剤の通過に対しては実質的に不透過性である半
透性の薄層によつて封入される。

本発明によつて使用されるような浸透性軟カプ
セルは、好ましくはその最終の形において、一体
を構成する。一般に、浸透性軟カプセルはその中
に有用な薬剤配合物を封入している密封された構
造をしている。軟カプセルは種々な方法で製造さ
れるが、その製造方法には平板法、回転ダイ法、
往復ダイ法、および連続法が含まれる。平板法は
一組の型を使用する。準備されたカプセル薄層形
成材料の温かいシートを下の型の上に置き、その
上に薬剤配合物を流し込む。薄層形成材料の第２
のシートを薬剤配合物の上に置き、次いで上の型
を置く。型のセツトをプレス機の下に置して、加
熱または加熱なしで圧をかけて、単位の軟カプセ
ルを形成する。カプセルを溶媒で洗つて、過剰の
薬剤配合物をカプセルの外側から取り除いてか
ら、空気乾燥したカプセルを半透壁材料によつて
封入する。

回転ダイ法はカプセル薄層形成材料の２枚の連
続フイルムを使用し、そのフイルムを一対の回転
ダイとインゼクターくさびの間に集合させる。こ
の方法は２つの部分を合致させる作業によつてカ
プセルを充填且つ封止する。この方法において、
カプセル薄層形成材料のシートはガイドロール上
に供給され、それからくさびインゼクターとダイ
ロールの間に下る。カプセル化される薬剤配合物
は重力によつて容積式ポンプの中に流れ込む。そ
のポンプは薬剤配合物をくさびインゼクターを通
してダイロールの間のシートの中へ計量して送
る。くさびの底部に、ダイロールのダイポケツト
と一列に並んだ小円孔がある。ポンプ送りされる
薬剤配合物の圧力がシートをそのポケツトに押し
付けるとき、カプセルはほぼ半ば封じられ、その
際軟カプセルは同時に充填され、成形され、密封
され、そして薄層形成材料のシートから切り離さ
れる。軟カプセルの封止はダイロール上の機械的
圧力および薄層形成材料のシートのくさびによる
加熱によつて達成される。製造工程の後、薬剤配
合物を充填したカプセルを強制通風の存在で乾燥
してから、今後に説明する方法によつてそれに半
透性の薄層をかぶせて封入する。

往復ダイ法は、１組の垂直のダイの間にカプセ
ル薄層形成材料の２枚のフイルムを導入すること
によつて軟カプセルを製造する。ダイが閉じ、開
きまた閉じるとき、フイルムを横切るポケツトの
列を順次１列づつ形成する連続垂直板としてダイ
が働く。これらのポケツトは薬剤配合物を充填さ
れ、ポケツトがダイを通つて移動するに従つて、
封止され、形づけられ、そして薬剤配合物を充填
したカプセルとして移動するフイルムから切り離
される。半透壁がその上に塗られて、浸透性の軟
カプセルデイスペンサーができる。連続法は、こ
れも回転ダイを使用するが、別の特徴が加わる。
この方法は液体の封入をする以外に、有益な薬剤
を乾燥粉末の形で軟カプセルに都合よく充填する
ことができる。連続法の充填された軟カプセルは
半透性ポリマー材料に封入されて、浸透性軟性カ
プセルになる。

本発明のデイスペンサーは半透性材料から成る
器壁を備えることができる。その半透壁は宿主ま
たは動物に不利な効果を与えず、外部の水性流体
（例えば水および生物学的流体）の通過に対して
は透過性であるが、医薬品を含めて薬剤の通過に
対しては実質的に不透過性に留まり、そして熱互
変性の感熱性組成物の存在においてその完全性を
維持する、すなわち、半透壁はその組成物の存在
において融解も浸食もしない。外壁を形成する選
択的半透性材料は流体に実質上不溶であり、無毒
性であり、そして浸食されない。

半透壁を形成する代表的材料に含まれるのは半
透性のホモポリマー、半透性のコポリマー、およ
びその他類似のものである。ある態様において、
典型的な材料に含まれるのはセルロースエステ
ル、セルロースモノエステル、セルロースジエス
テル、セルローストリエステル、セルロースエー
テル、セルロースエステルエーテル、およびそれ
らの混合物である。これらのセルロース系ポリマ
ーはその無水グルコース単位上の置換度（D.S.）
を０より３まで有している。置換度とは無水グル
コース単位上に元から存在する水酸基が置換基に
取り替えられたもの、または他の基に変換された
ものの平均数を意味する。無水グルコース単位は
部分的または完全に、例えばアシル、アルカノイ
ル、アロイル、アルキル、アルケニル、アルコキ
シ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバ
メート、アルキルカルボネート、アルキルスルホ
ネート、アルキルスルフアメート、および同様な
半透性ポリマーを形成する基によつて置換するこ
とができる。

半透性材料の典型的例に含まれるのは、セルロ
ースアシレート、セルロースジアシレート、セル
ローストリアシレート、セルロースアセテート、
セルロースジアセテート、セルローストリアセテ
ート、モノ―、ジ―およびトリセルロースアルカ
ニレート、モノ―、ジ―およびトリ―アルケニレ
ート、モノ―、ジ―およびトリアロイレートなど
より成る群から選択される１員である。代表的な
ポリマーの例に含まれるのは、1.8〜2.3のD.S.お
よび32〜39.9％のアセチル含量を有するセルロー
スアセテート；１〜２のD.S.および21〜35％のア
セチル含量を有するセルロースジアセテート；２
〜３のD.S.および34〜44.8％のアセチル含量を有
するセルローストリアセテートなどである。さら
により特定のポリマーに含まれるのは、1.8のD.
S.および38.5％のプロピオニル含量を有するセル
ロースプロピオネート；1.5〜７％のアセチル含
量と39〜42％のプロピオニル含量を有するセルロ
ースアセテートプロピオネート；2.5〜３％のア
セチル含量、39.2〜45％の平均プロピオニル含量
および2.8〜5.4％のヒドロキシル含量を有するセ
ルロースアセテートプロピオネート；1.8のD.
S.13〜15％のアセチル含量および34〜39％のブチ
リル含量を有するセルロースアセテートブチレー
ト；２〜29.5％のアセチル含量、17〜53％のブチ
リル含量、および0.5〜4.7％のヒドロキシル含量
を有するセルロースアセテートブチレート；2.9
〜３のD.S.を有するセルローストリアシレート、
例えばセルローストリバレレート、セルロースト
リラウレート、セルローストリパルミテート、セ
ルローストリオクタノエート、およびトリプロピ
オネート；2.2〜2.6のD.S.を有するセルロースジ
エステル、例えばセルロースジサクシネート、セ
ルロースジパルミネート、セルロースジオクタノ
エート、セルロースジカルピレートなど；混合セ
ルロースエステル、例えばセルロースアセテート
バレレート、セルロースアセテートサクシネー
ト、セルロースプロピオネートサクシネート、セ
ルロースアセテートオクタノエート、セルロース
バレレートパルミテート、セルロースアセテート
ヘプトネートなどである。半透性ポリマーは米国
特許第4077407号において公知であり、それらは
エンサイクロペデイア オブ ポリマー サイエ
ンス アンド テクノロジー（Encyclopedia of
Polymer Science and Technology）、第３巻、
325〜354頁、1964年（インターサイエンス パブ
リツシヤーズ インコーポレイテイツド、ニユー
ヨーク（Interscience Publishers，Inc.，New
York）発行）に記載の方法によつて製造するこ
とができる。

半透性ポリマーをさらに補足すると、これに含
まれるのは、アセトアルデヒドジメチルセルロー
スアセテート；セルロースアセテートエチルカル
バメート；セルロースアセテートメチルカルバメ
ート；セルロースジメチルアミノアセテート；半
透性ポリアミド；半透性ポリウレタン；半透性ポ
リスルフアン；半透性スルホン化ポリスチレン；
米国特許第3173876号、第3276586号、第3541005
号、第3541006号、および第3546142号に開示され
たようなポリアニオンとポリカチオンの共沈殿に
よつて形成され、架橋化された選択的半透性ポリ
マー；選択的半透性シリコンゴム；米国特許第
3133132号にロエブとスリラジヤン（Loeb and
Surirajan）によつて開示されたように半透性ポ
リマー；半透性ポリスチレン誘導体；半透性ポリ
（ナトリウムスルホネート）；半透性ポリ（ビニル
ベンジルトリメチル）アンモニウムクロリド；半
透壁の両側の静水圧または浸透圧の差の気圧当り
として表わされた10^-1〜10^-7（cc.mil／cm²hr.atm）
の流体透過度を示す半透性ポリマーなどである。
それらのポリマーは米国特許第3845770号、第
3916899号および第4160020号、およびハンドブツ
ク オブ コモン ポリマーズ（Handbook of
Common Polymers）（スコツト、ジエイ．アー
ル．及びロフ、ダブリユー．ジエイ．（Scott，J.
R.and Roff，W.J）著、1971年、シーアールシ
ー プレス（CRC Press）、クリーブランド、オ
ハイオ（Cleveland，Ohio）発行）において当業
者に公知である。

膨潤性、膨張性の内部部材または層および栓を
形成するために使用される材料は純粋なポリマー
材料および浸透性薬剤と混合したポリマー材料で
あつて、それらの材料は水または生物学的流体と
相互作用し、流体を吸収し、そして平衡状態まで
膨潤または膨張する。そのポリマーは吸収した流
体のかなりの部分をポリマーの分子構造中に保持
する能力を示す。好ましい態様におけるポリマー
は、非常に高度に膨潤または膨張できるゲルポリ
マーで、通常２〜50倍の体積増加を示す。膨潤
性、親水性のポリマーはまた浸透ポリマーとして
も知られ、架橋化されてないかまたは軽度に架橋
化されたものであり得る。流体の存在で膨潤する
性能を有するポリマーにおける架橋は共有結合ま
たはイオン結合であり得るので、架橋されるとポ
リマーは流体に溶解しなくなるであろう。そのポ
リマーは植物、動物または合成に発生するもので
あり得る。本発明の目的に役立つポリマー材料に
含まれるのは、分子量5000〜5000000のポリ（ヒ
ドロキシアルキルメタクリレート）；分子量10000
〜360000のポリ（ビニルピロリドン）；アニオン
性およびカチオン性ヒドロゲル；高分子電解質錯
体；低アセテート残基を有するポリビニルアルコ
ール；寒天とカルボキシメチルセルロースの膨潤
性混合物；僅かに架橋化した寒天と混合したメチ
ルセルロースから成る膨潤性組成物；無水マレイ
ン酸とスチレン、エチレン、プロピレン、または
イソブチレンとの共重合体を微細に分散すること
によつて製造された水膨潤性共重合体、Ｎ−ビニ
ルラクタムの水膨潤性ポリマーなどである。

その他のゲル化性の、流体を吸収し且つ保持す
るポリマーであつて、親水性、膨張性押し出し部
材を形成するために役立つものに含まれるもの
は、30000〜300000の範囲の分子量を有するペク
チン；寒天、アラビヤゴム、カラヤゴム、トラガ
カントゴム、アルギンおよびグアーのような多糖
類；カルボポル（Carbopol ）酸性カルボキシ
ポリマーとその塩誘導体；ポリアクリルアミド；
水膨潤性インデー無水マレイン酸ポリマー；グツ
ドライト（Good−rite ）ポリアクリル酸で
80000〜200000の分子量を有するもの；ポリオク
ス（Polyox ）ポリエチレンオキシドポリマー
で100000〜５，000000およびそれ以上の分子量を
有するもの；澱粉グラフト共重合体；ポリアニオ
ンとポリカチオンの交換ポリマー；澱粉−ポリア
クリロニトリル共重合体；元の自重の約400倍の
水吸収能を有するアクア−キープ（Aqua−Keep
）アクリレートポリマー；ポリグルカンのジエ
ステル；架橋化ポリビニルアルコールとポリ（Ｎ
−ビニル−２−ピロリドン）の混合物；プロラミ
ンとして利用できるゼイン；分子量4000〜100000
のポリエチレングリコール；などである。好まし
い態様においては、膨張性の器壁は熱成形可能な
ポリマーおよびポリマー組成物から形成される。
親水性を有する代表的ポリマーは米国特許第
3865108号、第4002173号、第4207893号、第
4327725号、およびハンドブツク オブ コモン
ポリマーズ（Handbook of Common
Polymers）（スコツト及びロフ（Scoot and
Roff）著、クリーブランド ラバー カンパニ
ー、クリーブランド オハイオ（Cleveland
Rubber Company，Cleveland，Ohio）発行）に
おいて公知である。

押し出し部材を形成するための浸透効果のある
化合物は純粋なものを使用しても良いし、または
膨潤性ポリマーと均一または不均一に混合するこ
ともできるが、膨潤性ポリマー中に吸い込まれる
流体に可溶である浸透効果のある溶質であつて、
外側の流体に対して半透壁を横切る浸透圧勾配を
示す。浸透効果のある化合物は浸透剤
（osmagent）としても知られている。本発明の目
的に役立つ浸透効果のある浸透剤は、硫酸マグネ
シウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩
化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、マ
ンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトー
ル、スクロース、グルコースなどより成る群から
選択される固体の化合物を含む。本発明に適する
浸透剤の気圧（ATM）で表わした浸透圧はゼロ
ATMより大で、一般にゼロATMから500ATM
まで、あるいはそれ以上の高さになるであろう。

膨潤性、膨張性のポリマーは、有益な薬剤をデ
イスペンサーから送り出すための駆動力源を提供
する上に、さらに浸透効果のある溶質を保持する
母材として働く役をつとめる。浸透性溶質はポリ
マーと均一または不均一に混合されて、望みの膨
張性器壁または膨張性ポケツトを作る。本発明に
好ましい態様における組成物は、(a)少なくとも１
種のポリマーと少なくとも１種の浸透性溶質、ま
たは(b)少なくとも１種の固体浸透性溶質、から成
る。一般に、組成物は約20％〜90％（重量）のポ
リマーと80％〜10％（重量）の浸透性溶質から成
り、本発明に好ましい組成物では、35％〜75％
（重量）のポリマーと65％〜25％（重量）の浸透
性溶質から成る。

本発明の目的に使用されるような用語「感熱
性」は、熱に感応して軟化する、すなわち投与可
能になり、且つ冷却すると再び固化する熱可塑性
組成物を含む。その用語はまたエネルギーを加え
るとだんだんに変化することのできる熱互変性組
成物を含む。これらのものは、エネルギーを加え
たり、取り去つたりすると、それに感応するとい
う点で感熱性である。本発明の目的に使用される
ような用語「感熱性」は好ましい態様において
は、33℃以下の温度では固体または固体類似の性
質を示し、そして32℃から上の温度で、通常32〜
40℃の範囲で、熱によつてかき乱されると、流
体、半固体、または粘稠になる、組成物薬剤担体
の物理化学的特性を表わす。感熱性担体は感熱性
であつて、高温で融解し、溶解し、溶解され、軟
化し、または液化し、それによつて投与可能な組
成物を形成する特性を有するので、それによつて
デイスペンサーが感熱性担体を、その中に均一ま
たは不均一に混合された有益な薬剤と共に送り出
すことを可能にする。感熱性担体は疎水性であ
る。担体の他の１つの重要な特性は、その中に含
まれる薬剤の貯蔵の間および送り出しの間に薬剤
の安定性を維持するその能力である。本発明で用
いる感熱性担体は、ろう、脂、水素添加油、部分
水素添加油、グリセライド、飽和脂肪酸のエステ
ル、ポリエチレングリコール、ブチレンオキシド
とエチレンオキシドのブロツク重合体、プロピレ
ンオキシドとエチレンオキシドのブロツク重合
体、及びポリオキシアルキレンとプロピレングリ
コールのブロツク重合体より成る群から選択され
る。これらの代表的な感熱性組成物及びその関連
組成物とその融点は次の通りである： カカオ脂32−34℃；カカオ脂に２％密ろうを加
えたもの35−37℃；プロピレングリコールモノス
テアレートおよびジステアレート32−35℃；水素
添加油、例えば水素添加植物油36−37.5℃；80％
水素添加植物油と20％ソルビタンモノパルミテー
ト39−39.5℃；80％水素添加植物油と20％ポリソ
ルベート60、36−37℃；77.5％水素添加植物油、
20％ソルビタントリオレエートおよび2.5％密ろ
う35−36℃；72.5％水素添加植物油、20％ソルビ
タントリオレエート、2.5％密ろうおよび5.0％蒸
留水、37−38℃；８〜22個の炭素を有する飽和お
よび不飽和の酸、例えばパルミチン酸、ステアリ
ン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸およ
びアラキドン酸のモノ―、ジ―およびトリグリセ
リド；飽和脂肪機のトリグリセリドとモノ―およ
びジグリセリド34−35.5℃；プロピレングリコー
ルモノ―およびジステアレート33〜34℃；部分水
素添加綿実油35−39℃；ポリオキシ−アルキレン
とプロピレングリコールのブロツク重合体；1.2
−ブチレンオキシドにエチレンオキシドを加えて
成るブロツク重合体；プロピレンオキシドとエチ
レンオキシドのブロツク重合体；硬化脂肪アルコ
ールと脂肪33−36℃；ヘキサジエノールと含水ラ
ノリントリエタノールアミングリセリルモノステ
アレート38℃；モノ―、ジ―およびトリグリセリ
ドの共融混合物35−39℃ウイテプソル
（Witepsol ）＃15、飽和植物性脂肪酸のトリグ
リセリドとモノグリセリド33.5−35.5℃；水酸基
のないウイテプソル（Witepsol ）H32 31−33
℃；鹸化価225−240と融点33.5−35.5℃を有する
ウイテプソル（Witepsol ）W25；鹸化価220−
230および融点37−39℃を有するウイテプソル
（Witepsol ）E75；ポリアルキレングリコール、
例えばポリエチレングリコール1000、エチレンオ
キシドの線状ポリマー、38−41℃；ポリエチレン
グリコール1500、融点38−41℃；ポリエチレング
リコールモノステアレート39−42.5℃；33％ポリ
エチレングリコール1500、47％ポリエチレングリ
コール6000および20％蒸留水39−41℃；30％ポリ
エチレングリコール1500、40％ポリエチレングリ
コール4000および30％ポリエチレングリコール
400、33−38℃；11−17個の炭素原子を有する飽
和脂肪酸のモノ―、ジ―およびトリグリセリドの
混合物、33−35℃、などである。感熱性組成物
は、有益な薬剤を固体組成物内に20−33℃の温度
で貯蔵し、膨潤性組成物との界面において混合し
ない境界を保持し、そして33℃より高い温度、好
ましくは33−40℃の範囲において流動性の組成物
中にある薬剤を投与するための媒体である。感熱
性組成物は生物学的環境に投与されると、容易に
排泄され、代謝され、同化されるなどして、有益
な薬剤の効果的使用に役立つ。

カプセルを形成するための材料はゼラチンを含
む市場で入手できる材料であり、例えば、粘度15
〜30ミリポアズとブルーム強度150ｇ以下を有す
るゼラチン；ブルーム価160〜250を有するゼラチ
ン；ゼラチン、グリセリン、水および二酸化チタ
ンから成る組成物；ゼラチン、エリスロシン、酸
化鉄および二酸化チタンから成る組成物；ゼラチ
ン、グリセリン、ソルビトール、ソルビン酸カリ
ウムおよび二酸化チタン；ゼラチン、アラビアゴ
ム、グリセリンおよび水から成る組成物などであ
る。

ここに使用されるような用語「有益な薬剤」と
は、予定された有益且つ有用な結果を生むために
投与することのできるすべての組成物、配合物、
混合物、または化合物を意味する。有益な薬剤に
含まれるものは、殺藻剤、酸化防止剤、空気清浄
化剤、殺生物剤、触媒、化学反応物、化粧品、医
薬品、消毒剤、殺かび剤、食品、受胎抑制剤、受
脂促進剤、食品補足物、発酵用薬品、殺菌剤、殺
虫剤、微生物弱毒化剤、栄養物、植物成長促進
剤、植物成長抑制剤、防腐剤、界面活性剤、滅菌
剤、不妊剤、ビタミン、および環境、周辺、生息
地および動物に益するその他の組成物である。薬
剤はデイスペンサー中に内蔵される感熱性材料に
不溶性乃至非常に可溶性であり得る。

本明細書並びに添付の特許請求の範囲におい
て、用語「医薬品」とは、動物において局所また
は全身的効果を生ずるあらゆる生理学的または薬
理学的活性物質を含むものであり、そして動物に
は温血動物、人間および霊長類の動物、鳥類、魚
類、家庭用、スポーツ用および農場用動物、実験
室用動物、および動物園の動物が含まれる。ここ
で使用されるような用語「生理学的」とは正常な
水準および機能を生ぜしめるための医薬品の投与
を意味する。用語「薬理学的」とは宿主に投与さ
れる医薬品の量に応じた変化を意味する。ステツ
ドマン医学辞典（Stedman′s Medical
Dictionary，1966，Williams and Wilkins，
Baltimore，MD発行）。投与され得る活性な医薬
品に含まれるものは、無機および有機医薬品、固
体である医薬品、油である医薬品、何らの制限な
く、神経系に作用する医薬品、抑制剤、催眠薬、
鎮静薬、精神興奮薬、精神安定薬、抗痙攣薬、筋
肉弛緩薬、抗パーキンソン症薬、鎮痛薬、抗炎症
薬、抗マラリア薬、ホルモン薬、避妊薬、交感神
経薬、利尿薬、駆虫薬、腫瘍薬、低血糖症薬、眼
薬、電解質、診断薬、および心血管薬などであ
る。デイスペンサー中に存在する薬剤の量は
0.05nｇ〜20ｇまたはそれ以上であつてよい。医
療用には、デイスペンサーは種々な量を含有する
ことができ、例えば、25nｇ，１mg，５mg，125
mg，250mg，500mg，750mg，1.5ｇなどである。デ
イスペンサーは毎日１回、２回または３回使用す
ることができる。デイスペンサーは１週間に２回
使用することなどもできる。

半透壁形成組成物は、カプセルの外側表面に薄
層を作るように一次成形、二次成形、空気吹付
け、浸漬またははけ塗りによつて半透壁形成組成
物を旋工することができる。半透壁を塗るために
使用し得るその他のそして本発明に好ましい技術
は空気浮遊法とパンコーテイング法である。空気
浮遊法は、空気と半透壁形成組成物の流れの中に
カプセルを吊るして回転させ、壁がカプセル部材
を包んで被覆するまで続けることから成る。この
方法はさらに別の半透壁形成組成物を使用して繰
返し行なつて半透性の積層壁を形成することがで
きる。空気浮遊法は米国特許第2799241号；ジヤ
ーナル オブ アメリカン フアーマシユーテイ
カル アソシエーシヨン（J.Am.Pharm
Assoc.）、第48巻、451〜459頁、1979年；同上、
第49巻、82〜84頁、1960年などに記載されてい
る。その他の標準的製造方法はモダン プラスチ
ツクス エンサイクロペデイア（Modern
Plastics Encyclopedia）、第46巻、62〜70頁、
1969年、およびフアーマシユーテイカル サイエ
ンス（Pharmaceutical Sciences），レミントン
（Remington）著、第14版、1626〜1678頁、1970
年（マツク パブリツシング カンパニー、イー
ストン ピーエー（Mack Publishing Co.，
Easton PA）発行）に記載されている。

半透壁を製造するために適する典型的な溶媒
は、諸材料、カプセル壁、有益な薬剤、感熱性組
成物、膨張性部材および最終のデイスペンサーに
不利な害を与えない、不活性の無機および有機の
溶媒を含む。そのような溶媒に広く含まれるの
は、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、
エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂
環式、芳香族、複素環式の溶媒およびそれらの混
合物から成る群より選択される溶媒である。典型
的溶媒に含まれるのはアセトン、ジアセトンアル
コール、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール、ブチルアルコール、メチルアセテー
ト、エチルアセテート、イソプロピルアセテー
ト、ｎ−ブチルアセテート、メチルイソブチルケ
トン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ
−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエー
テル、エチレングリコールモノエチルアセテー
ト、メチレンジクロリド、エチレンジクロリド、
プロピレンジクロリド、四塩化炭素、ニトロエタ
ン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチ
ルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキ
シン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナ
フサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジグライム、水、そよびそれらの混合物、例
えばアセトンと水、アセトンとメタノール、アセ
トンとエチルアルコール、メチレンジクロリドと
メタノールおよびエチレンジクロリドとメタノー
ル、などである。一般に、本発明の目的のために
は、半透壁は感熱性組成物の融点より２，３度低
い温度で塗られる。あるいは、半透壁を塗つた後
にデイスペンサーへ熱可塑性組成物を被覆するこ
ともできる。

ここで使用されるような搾り出し円孔または通
路はデイスペンサーから有益な薬剤配合物を放出
するために適する壁中の手段と方法を構成する。
円孔は機械的またはレーザー穿孔、または例えば
ゼラチンの栓のような壁の中の浸食性構成要素を
浸食させることによつて形成することができる。
円孔は半透壁中に挿入されたポリマーであること
もでき、そのポリマーは多孔質ポリマーで少なく
とも１つの孔を有するものであるか、または微孔
質ポリマーで少なくとも１つの微孔を有するもの
である。円孔の詳細な説明および好ましい円孔の
最大と最小の寸法は米国特許第3845770号および
第3916899号に開示されている。

発明の実施例の説明 次の実施例は本発明を単に例証するものであつ
て、本発明を限定するものとして解釈されてはな
らない。それはこれらの実施例と他のそれらに相
当するものは当業者には本開示、図面および前記
の特許請求の範囲に照して一層明らかになるから
である。

実施例 １ デイスペンサーは次のようにして調製される。
すなわち、先ずツーピースカプセルの本体部分を
その口の上に向け垂直に置き、カプセルの半球形
の端に膨張、膨潤性組成物の層を充填する。その
組成物は30％（重量）の塩化ナトリウムと70％
（重量）の分子量3000000を有するポリ（エチレン
オキシド）から成る。この膨張性組成物を形成す
る成分を商業用混合機中で加熱しながら20分間混
合して均一な組成物を生成させる。この加熱した
組成物をカプセルの半球形の端に注入して、カプ
セルの約1/4を占める層を形成させる。次に、カ
プセルの本体部分にカプセルのキヤツプ部分をか
ぶせてから、組立てられたカプセルの内腔との連
絡のためにキヤツプを通して充填口を穿孔する。
それから、感熱性の医薬品配合物を充填口を通し
てカプセルの内腔へ注入して内腔を充填する。最
後に、半透壁を組立てたカプセルの周囲に塗り、
半透壁を通して出口通路を穿孔して充填口と連絡
させ、デイスペンサーから医薬品配合物を送り出
せるようにする。

実施例 ２ デイスペンサーは次のようにして調製される。
すなわち、先ずツーピースカプセルの本体部分を
その開口を上に向け垂直に置き、カプセルの湾曲
した半球形の端にシアナマー（Cyanamer ）ポ
リアクリルアミド（分子量約200000のヒドロゲ
ル）の500mgの層を充填する。次にカプセルの本
体部分にカプセルのキヤツプ部分をかぶせる。そ
れから、組立てられたカプセルの周囲に半透壁が
形成される。半透壁はアセチル含量39.8％のセル
ロースアセテート85ｇをメチレンクロリド200ml
とメタノール200mlに混合してから、空気浮遊機
中で組立てたカプセルに吹付け塗りして、0.25mm
厚の半透壁がカプセルを包むまで行なうことによ
り形成される。カプセルを乾燥させてから、1.0
mmの通路を半透壁とカプセル壁を通してレーザー
ドリルであけ、カプセルの内腔と連絡させる。次
に、融点35−37℃の中性脂肪77％と、融点52℃の
パラフイン19.5％の感熱性腸溶混合物を加熱して
液化し、それに3.5％のアセチルサリチル酸を加
える。それから、加熱した混合物を約40℃に冷却
し、通路を通してカプセル内腔へ注入してから、
デイスペンサーを室温に冷却させる。

実施例 ３ 温血動物に有益な薬剤を投与するためのデイス
ペンサーが次のようにして調製される。すなわ
ち、カプセル本体の開口と内径に相当する形と相
対的配置を有する型に、エチレングリコールジメ
タクリレート0.12部を含むエチレングリコールモ
ノメタクリレート30部と、硫酸ナトリウムの0.13
％水溶液を含水エタノール中に含む膨張層形成組
成物を充填する。その組成物は30℃で重合し、室
温と平衡になつてから20分後に、その固体層を型
から取り出す。固体の膨張層をそれからカプセル
の口にはめこみ、それによつてカプセルの湾曲し
た半球形の端と膨張性ポリマーの層の内側表面と
の間の空間内に内部薬品区画を形成させる。次
に、半球形の端を通して充填口−出口の穴をあけ
て、カプセルの外部と内部の区画とを連絡する。
その区画はこの時に感熱性薬品組成物で充填でき
るし、あるいは任意に後に充填することもでき
る。

例えば、上記の区画を2.5％フエノバルビター
ル、20.5％グリセルゼラチン、および77％テオブ
ロマ油、ステアリン酸、パルミチン酸およびラウ
リン酸のグリセリドから成る溶融した組成物で充
填し、室温に冷却させると、膨張層と積層する位
置に感熱性組成物を形成することができる。次
に、カプセルの本体をカプセルの口にキヤツプを
滑りかぶせることによつてカプセルキヤツプで閉
じる。

それから、アセチル含量39.8％を有するセルロ
ースアセテートの15重量％の溶液を調製してか
ら、完全に組立てられたカプセルをその溶液中
に、最初は10秒間浸漬、それから毎回浸漬１分間
というようにしても、中間に５分間の乾燥時間を
置いて、15回浸漬することによりカプセルを半透
壁で被覆する。浸漬の後デイスペンサーを72゜F
（約22℃）の室温で10日間乾燥させる。この手順
で約２mmの半透壁が塗られる。通路を半透壁を通
してレーザードリルであけて、デイスペンサーの
外部を充填口−出口および感熱性層と連絡させ
る。

実施例 ４ 有益な薬剤配合物を投与するためのデイスペン
サーが次のようにして製造される。すなわち、先
ずゼラチンカプセルの半球形の端を、30％の塩化
ナトリウムと70％の凝固剤グレードのポリエチレ
ンオキシドから本質的に成る溶融した組成物3.25
ｇで充填する。次に、カプセルのキヤツプを２mm
まで水に浸漬してから、カプセルの口の端に滑り
かぶせて、カプセルの開口した本体部分にふたを
する。前記の水はカプセルのキヤツプと本体部材
を固く結合させる。次に、組立てられたゼラチン
カプセルのキヤツプの端を通して50ミル（1.3mm）
の出口が穿孔される。それから、テオフイリンと
８％カボシル（Cabosil ）無水物のポリエチレ
ングリコール400中15％けん濁液から成る感熱性
薬品配合物9.9ｇを50℃でカプセルの薬品室中に
薬品口を通して注入して、カプセルの半球形の端
にある膨張性の栓と密接して層を形成させる。感
熱性薬品配合物はその上ゼラチンカプセル内壁と
接触する。次に、組立てられた投薬形のカプセル
を、10％ポリエチレングリコール400を含むセル
ロースアセテートブチレートの囲む壁で被覆す
る。半透壁はパンHi−コーター中で塗られる。
壁を形成するために使用される溶媒は本質的にメ
チレンクロリドとメタノール、夫々95重量部対５
重量部から成る。12ミル（0.03mm）の厚さのセル
ロースアセテートブチレートの壁がカプセルの外
壁に塗られる。第１０図は37℃における放出速度
をmcg／時で示す。

本発明の１つの態様は温血動物の膣管へまたは
肛門−直腸管へ制御した速度で有益な薬剤を投与
するための方法に関する。その方法は次の段階か
ら成る。

(A) 次の諸部材から成るデイスペンサーを前記管
内に導入する、 (1) 流体の通過に対して、透過性であり且つ医
薬品の通過に対して実質的に不透過性である
半透性ポリマー組成物から形成される外壁； (2) 上記外壁の囲むカプセルであつて、その区
画内に有益な医薬品配合物が入つており、医
薬品配合物は感熱性担体中に治療プログラム
を実旋するための投与単位量の医薬品を含ん
でおり、前記感熱性担体は体温で融解して、
デイスペンサーから医薬品を輸送する媒体と
なる； (3) カプセル内の膨張性ヒドロゲルの層であつ
て、該層は医薬品配合物の感熱性組成物と接
触して配置されている；および (4) 外壁とカプセル壁を貫通して医薬品配合物
の感熱性組成物と連絡する円孔； (B) 半透壁の透過度と半透壁を横切る浸透圧勾配
によつて決定される速度で半透壁を通して流体
を吸い込み、ヒドロゲルの層を膨張および膨潤
させる； (C) 医薬品配合物を融解させて流動性配合物を形
成する；および (D) 上記の融解した配合物に対して連続的に膨張
する層によつて区画から有益な薬剤配合物を送
り出して、該配合物を医療上有効量において前
記管に制御された速度で円孔を通して投与する
ことによつて、１時間〜数か月、好ましくは１
時間〜24時間、の長期間に亘り望みの治療効果
を生ぜしめる。

デイスペンサーを使用して投与することのでき
る医薬品の代表的例は抱合卵胞ホルモンであつ
て、感熱性基剤中0.875mgの抱合卵胞ホルモンを
含む配合物として投与される。

前述の明細書は本発明の好ましい態様から成る
ものであるので、ここに開示された発明の原理に
従い、本発明の範囲から逸脱することなく変更と
変形が行われ得ることは当然である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ワンピース配置で設計され、温血動
物に有益な薬剤を経口投与するために製造された
デイスペンサーの概観図である。第２図は第１図
のデイスペンサーの垂直の長さを通しての断面図
であり、熱力学的感熱部材と膨張部材を収容し、
デイスペンサーを形成し且つ一体系として製造さ
れた内部区画を例示している。第３図は第１図お
よび第２図のデイスペンサーの断面図であり、第
３図によつて感熱性組成物と駆動部材に満された
区画を囲む半透壁から成るデイスペンサーと駆動
部材が働いて有益な薬剤を分与しているデイスペ
ンサーを描いている。第４図は２つのはめこみ式
の部分から成り、有益な薬剤を長時間に亘つて送
り出すために製造されたデイスペンサーの概観図
である。第５図は第４図の断面図であり、デイス
ペンサーのはめこみ式のキヤツプ部分を除いたデ
イスペンサーの本体部分から成る。第６図は第４
図の断面図であり、かん合キヤツプ部分によつて
はめこみ式にふたをした本体部分と、感熱性の薬
剤を含んだ組成物と膨張性の駆動部材を充填され
たデイスペンサーの内腔を描いている。第７図は
第４図および第６図のデイスペンサーの断面図で
あり、第７図において区画を囲む半透壁から成
り、作動して有益な薬剤を長時間に亘り送り出し
ているデイスペンサーを描いている。第８図は、
カプセルの口に膨張、膨潤性の栓を含むカプセル
の本体部分の断面図である。第９図は第８図と同
じく、薬剤を含む感熱性組成物と平行に配置され
た膨張、膨潤性の栓を含むカプセルの本体部分の
断面図である。第１０図は長期間に亘るデイスペ
ンサーからの薬品配合物の放出パターンを描くグ
ラフである。 １０……デイスペンサー、１１……本体、１２
……器壁、１３……カプセル、１４……内腔、１
５……薬剤、１６……感熱性組成物、１７……駆
動部材、１８……通路、２０……デイスペンサ
ー、２１……本体またはカプセル、２２……キヤ
ツプ、２３……半透壁、２５……開口、２６……
空間、２７……薬剤、２８……感熱性組成物、２
９……駆動部材、３０……通路、３１……本体ま
たはカプセル、３２……膨張性の栓、３３……開
口、３４……通路、３５……器壁、３６……空
間、３７……感熱性組成物、３８……薬剤、３９
……半透壁。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 感熱性の有益な薬剤配合物を制御された速度
   で使用環境に放出するためのデイスペンサーであ
   つて、 (a) 内腔を有するワンピースもしくはツーピース
   ゼラチンカプセル、 (b) カプセルの内腔中において31℃− 42.5℃の温度で融解する感熱性の有益な薬剤
   疎水性配合物であつて、ろう、脂、水素添加
   油、部分水素添加油、グリセライド、飽和脂肪
   酸のエステル、ポリエチレングリコール、ブチ
   レンオキシドとエチレンオキシドのブロツク重
   合体、プロピレオキシドとエチレンオキシドの
   ブロツク重合体、及びポリオキシアルキレンと
   プロピレングリコールのブロツク重合体より成
   る群から選択される一種のものから成る薬剤配
   合物、 (c) 内腔中で流体を吸収して膨潤するための媒体
   であり、感熱性薬剤配合物と接触する位置にあ
   る親水性組成物、 (d) カプセルを囲む器壁であつて、それは少なく
   ともその一部を、流体の通過に対しては透過性
   があり且つ有益な薬剤の通過に対しては実質的
   に不透過性である半透性組成物から形成されて
   いる器壁、および (e) 薬剤をデイスペンサーから長時間に亘つて放
   出するために感熱性の有益な薬剤と連絡する器
   壁を通る通路、 から成ることを特徴とするデイスペンサー。 ２ カプセルが本体とはめこみ式に結合された適
   合するキヤツプから成り内腔の境界を画定してい
   る、特許請求の範囲第１項に記載のデイスペンサ
   ー。 ３ カプセルが内部区画を有する一体のカプセル
   （ワンピースカプセル）である、特許請求の範囲
   第１項に記載のデイスペンサー。 ４ 親水性組成物がヒドロゲルと浸透効果のある
   溶質とから成る、特許請求の範囲第１項に記載の
   デイスペンサー。 ５ 親水性組成物がポリエチレンオキシド、ポリ
   アクリル酸とその塩、ポリエチレングリコールお
   よび、任意に、浸透効果のある溶質から成る、特
   許請求の範囲第１項に記載のデイスペンサー。 ６ 半透性器壁組成物が、セルロースエステル、
   セルロースジエステル、セルロースエーテル、セ
   ルロースエステルエーテル、セルロースアシレー
   ト、セルロースジアシレート、セルローストリア
   シレート、セルロースアセテート、セルロースジ
   アセテート、セルローストリアセテート、および
   セルロースアセテートブチレートより成る群から
   選択される一種のものから形成される、特許請求
   の範囲第１項に記載のデイスペンサー。 ７ 内腔が感熱性の有益な薬剤配合物の層を内蔵
   している、特許請求の範囲第１項に記載のデイス
   ペンサー。 ８ 内腔が親水性組成物の層を内蔵している、特
   許請求の範囲第１項に記載のデイスペンサー。