JPH0139429B2 - - Google Patents
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- JPH0139429B2 JPH0139429B2 JP17239281A JP17239281A JPH0139429B2 JP H0139429 B2 JPH0139429 B2 JP H0139429B2 JP 17239281 A JP17239281 A JP 17239281A JP 17239281 A JP17239281 A JP 17239281A JP H0139429 B2 JPH0139429 B2 JP H0139429B2
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Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は２―グアニジノ―４―〔２―（ホルム
アミド）エチルチオメチル〕チアゾールの合成法
に関する。
アミド）エチルチオメチル〕チアゾールの合成法
に関する。
２―グアニジノ―４―〔２―（ホルムアミド）
エチルチオメチル〕チアゾール（）はヒスタミ
ンH2受容体に対する拮抗剤として有用である
（米国特許出願第144946号）が、その既存工業的
製法は必ずしも満足すべきものではない。
エチルチオメチル〕チアゾール（）はヒスタミ
ンH2受容体に対する拮抗剤として有用である
（米国特許出願第144946号）が、その既存工業的
製法は必ずしも満足すべきものではない。
本発明の要旨は、
一般式
（式中、ＸおよびＹのいずれか一方はアルコキ
シカルボニル基、他方は水素をそれぞれ表わす。）
で示されるエステルを脱アルコキシカルボニル化
反応に付して２―グアニジノ―４―〔２―（アシ
ルアミド）エチルチオメチル〕チアゾールを得る
点にある。
シカルボニル基、他方は水素をそれぞれ表わす。）
で示されるエステルを脱アルコキシカルボニル化
反応に付して２―グアニジノ―４―〔２―（アシ
ルアミド）エチルチオメチル〕チアゾールを得る
点にある。
本発明方法は次式によつて示される。
（式中、ＸおよびＹは前記と同意義を有する。）
上記定義において、アルコキシカルボニル基と
してはメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニルなどが例示され
る。
してはメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニルなどが例示され
る。
本発明にかかる脱アルコキシカルボニル化反応
はエステルの加水分解と脱炭酸反応が同時に進行
する反応〔Krapcho et al.，J.Org.Chem.，43，
138（1978）〕であつて、アルカリ金属ハライド
（例えば、塩化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ
化カリウム、塩化ナトリウムなど）の存在下含水
溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドなど）中使用する溶媒の沸点程度に
加熱して実施される。
はエステルの加水分解と脱炭酸反応が同時に進行
する反応〔Krapcho et al.，J.Org.Chem.，43，
138（1978）〕であつて、アルカリ金属ハライド
（例えば、塩化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ
化カリウム、塩化ナトリウムなど）の存在下含水
溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドなど）中使用する溶媒の沸点程度に
加熱して実施される。
原料物質として使用されるエステル（）は下
記の反応式により容易に合成され得る。
記の反応式により容易に合成され得る。
ａ（式においてＸ＝水素、Ｙ＝アルコキシ
カルボニル基の場合）： 〔式中、ＺおよびZ′はそれぞれハロゲン（例え
ば、塩素、臭素、ヨウ素など）を表わし、Ｒは前
記と同意義を表わす。〕 ｂ（式においてＸ＝アルコキシカルボニル
基、Ｙ＝水素の場合）： 〔式中、Ｒ，ＺおよびZ′はそれぞれ前記と同意
義を有する。〕 本発明方法は好収率で進行し、出発物質として
工業的に安価なジケテンが利用できるので、目的
物質（）の工業的製造法として好適である。
カルボニル基の場合）： 〔式中、ＺおよびZ′はそれぞれハロゲン（例え
ば、塩素、臭素、ヨウ素など）を表わし、Ｒは前
記と同意義を表わす。〕 ｂ（式においてＸ＝アルコキシカルボニル
基、Ｙ＝水素の場合）： 〔式中、Ｒ，ＺおよびZ′はそれぞれ前記と同意
義を有する。〕 本発明方法は好収率で進行し、出発物質として
工業的に安価なジケテンが利用できるので、目的
物質（）の工業的製造法として好適である。
以下に本発明方法の実施例および参考例を示
す。
す。
実施例 １
２―グアニジノ―４―〔２―（ホルムアミド）
エチルチオメチル〕―５―エトキシカルボニルチ
アゾール650mg、塩化リチウム214mg、ジメチルス
ルホキシド５mlおよび水0.7mlからなる懸濁液を
190〜195℃にて12時間撹拌下に還流する。反応液
に水10mlを加え、アンバーライトIRC―50（Ｈ型）
を用いてイオン交換クロマトグラフイーに付し、
５％アンモニア水で溶出し、溶出液を濃縮して油
状物を得る。これをシリカゲルによるカラムクロ
マトグラフイーに付し、酢酸エチル／メタノール
（４：１、ｖ／ｖ）で溶出し、溶出液を濃縮し、
油状物として２―グアニジノ―４―〔２―（ホル
ムアミド）エチルチオメチル〕チアゾール245mg
を得る。収率48.1％。モノマレイン酸塩は融点
146〜148℃を示す。
エチルチオメチル〕―５―エトキシカルボニルチ
アゾール650mg、塩化リチウム214mg、ジメチルス
ルホキシド５mlおよび水0.7mlからなる懸濁液を
190〜195℃にて12時間撹拌下に還流する。反応液
に水10mlを加え、アンバーライトIRC―50（Ｈ型）
を用いてイオン交換クロマトグラフイーに付し、
５％アンモニア水で溶出し、溶出液を濃縮して油
状物を得る。これをシリカゲルによるカラムクロ
マトグラフイーに付し、酢酸エチル／メタノール
（４：１、ｖ／ｖ）で溶出し、溶出液を濃縮し、
油状物として２―グアニジノ―４―〔２―（ホル
ムアミド）エチルチオメチル〕チアゾール245mg
を得る。収率48.1％。モノマレイン酸塩は融点
146〜148℃を示す。
実施例 ２
２―グアニジノ―４―〔（２―（ホルムアミド）
エチルチオ）（１―メトキシカルボニル）メチル〕
チアゾール340mg、ヨウ化リチウム500mgおよびジ
メチルホルムアミド2.5mlからなる混合液を150℃
で１時間撹拌する。反応液から溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルにてカラムクロマトグラフ
イーに付し、酢酸エチル／メタノール（４：１、
ｖ／ｖ）で溶出する。溶出液を濃縮し、油状物と
して２―グアニジノ―４―〔２―（ホルムアミ
ド）エチルチオメチル〕チアゾール135mgを得る。
収率48.6％。
エチルチオ）（１―メトキシカルボニル）メチル〕
チアゾール340mg、ヨウ化リチウム500mgおよびジ
メチルホルムアミド2.5mlからなる混合液を150℃
で１時間撹拌する。反応液から溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルにてカラムクロマトグラフ
イーに付し、酢酸エチル／メタノール（４：１、
ｖ／ｖ）で溶出する。溶出液を濃縮し、油状物と
して２―グアニジノ―４―〔２―（ホルムアミ
ド）エチルチオメチル〕チアゾール135mgを得る。
収率48.6％。
実施例 ３
原料として２―グアニジノ―４―〔２―（ホル
ムアミド）エチルチオメチル〕―５―メトキシカ
ルボニルチアゾール（融点167〜172℃（分解））
を使用して、実施例１の反応を行い、同様の収率
で２―グアニジノ―４―〔２―（ホルムアミド）
エチルチオメチル〕チアゾールを得る。
ムアミド）エチルチオメチル〕―５―メトキシカ
ルボニルチアゾール（融点167〜172℃（分解））
を使用して、実施例１の反応を行い、同様の収率
で２―グアニジノ―４―〔２―（ホルムアミド）
エチルチオメチル〕チアゾールを得る。
実施例 ４
原料として２―グアニジノ―４―〔（２―（ホ
ルムアミド）エチルチオ）（１―エトキシカルボ
ニル）メチル〕チアゾール・マレイン酸塩（融点
160〜162℃（分解））を使用して、実施例２の反
応を行い、同様の収率で２―グアニジノ―４―
〔２―（ホルムアミド）エチルチオメチル〕チア
ゾールを得る。
ルムアミド）エチルチオ）（１―エトキシカルボ
ニル）メチル〕チアゾール・マレイン酸塩（融点
160〜162℃（分解））を使用して、実施例２の反
応を行い、同様の収率で２―グアニジノ―４―
〔２―（ホルムアミド）エチルチオメチル〕チア
ゾールを得る。
参考例 １
グアニルチオ尿素8.9ｇおよびアセトン150mlか
らなる溶液に２，４―ジクロルアセト酢酸エチル
〔Chem.Abstr.，74，3229v（1971）〕15.0ｇを加
え、室温下に２時間撹拌する。反応液を減圧濃縮
し、残渣にエタノール150mlを加え、２時間還流
する。反応液を約1/3容量まで減圧濃縮し、析出
する結晶を取し、エタノールで洗浄し、融点
230〜237℃（分解）の結晶として２―グアニジノ
―４―クロルメチル―５―エトキシカルボニルチ
アゾール塩酸塩15.1PHを得る。収率64.4％。
らなる溶液に２，４―ジクロルアセト酢酸エチル
〔Chem.Abstr.，74，3229v（1971）〕15.0ｇを加
え、室温下に２時間撹拌する。反応液を減圧濃縮
し、残渣にエタノール150mlを加え、２時間還流
する。反応液を約1/3容量まで減圧濃縮し、析出
する結晶を取し、エタノールで洗浄し、融点
230〜237℃（分解）の結晶として２―グアニジノ
―４―クロルメチル―５―エトキシカルボニルチ
アゾール塩酸塩15.1PHを得る。収率64.4％。
50％水素化ナトリウム102mgおよび乾燥ジメチ
ルホルムアミド２mlからなる溶液に−10〜−５℃
にてＮ―ホルミルシステアミン111mgおよび乾燥
ジメチルホルムアミド２mlからなる懸濁液を滴下
し、同温度下に30分間撹拌する。これに２―グア
ニジノ―４―クロルメチル―５―エトキシカルボ
ニルチアゾール329mgを−４〜０℃にて少量ずつ
加え、約１時間で室温に戻し、室温下に２時間撹
拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
によるカラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エ
チル／メタノール（４：１，ｖ／ｖ）で溶出す
る。溶出液を濃縮し、得られる油状物をエーテル
で洗浄して結晶化する。結晶に含水メタノール20
mlを加え、１時間還流し、溶媒を留去する。得ら
れる結晶をエーテルで洗浄し、２―グアニジノ―
４―〔２―（ホルムアミド）エチルチオメチル〕
―５―エトキシカルボニルチアゾール305mgを得
る。収率86.7％。融点145〜147℃（分解）。
ルホルムアミド２mlからなる溶液に−10〜−５℃
にてＮ―ホルミルシステアミン111mgおよび乾燥
ジメチルホルムアミド２mlからなる懸濁液を滴下
し、同温度下に30分間撹拌する。これに２―グア
ニジノ―４―クロルメチル―５―エトキシカルボ
ニルチアゾール329mgを−４〜０℃にて少量ずつ
加え、約１時間で室温に戻し、室温下に２時間撹
拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
によるカラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エ
チル／メタノール（４：１，ｖ／ｖ）で溶出す
る。溶出液を濃縮し、得られる油状物をエーテル
で洗浄して結晶化する。結晶に含水メタノール20
mlを加え、１時間還流し、溶媒を留去する。得ら
れる結晶をエーテルで洗浄し、２―グアニジノ―
４―〔２―（ホルムアミド）エチルチオメチル〕
―５―エトキシカルボニルチアゾール305mgを得
る。収率86.7％。融点145〜147℃（分解）。
元素分析 C11H17N5O3S2として
計算値 Ｃ，39.86；Ｈ，5.17；Ｎ，21.13；Ｓ，
19.35（％） 実験値 Ｃ，39.85；Ｈ，5.12；Ｎ，20.80；Ｓ，
19.65（％） NBR（DMSO）， δ 4.03（ｓ，2H） 7.97（ｓ，1H） 参考例 ２ ジケテン29.5ｇおよび四塩化炭素80mlからなる
溶液を−20℃に冷却し、これに塩素24.9ｇおよび
四塩化炭素100ｇからなる溶液を内温０℃以下に
て滴下する。得られる４―クロルアセトアセチル
クロリドを含む反応液を−15℃以下に冷却しなが
ら、これにメタノール11.2ｇ、ピリジン38.0mlお
よび塩化メチレン160mlからなる混合液を−40℃
に冷却して滴下する。反応液に水を加え、有機層
を分取し、水洗し、乾燥し、減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルにてカラムクロマトグラフイーに付
し、エーテル：ｎ―ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）
で溶出する。溶出液を減圧濃縮し、残渣を蒸留し
て沸点90〜97℃／13mmＨｇの油状物として４―ク
ロルアセト酢酸メチル21.5ｇを得る。
19.35（％） 実験値 Ｃ，39.85；Ｈ，5.12；Ｎ，20.80；Ｓ，
19.65（％） NBR（DMSO）， δ 4.03（ｓ，2H） 7.97（ｓ，1H） 参考例 ２ ジケテン29.5ｇおよび四塩化炭素80mlからなる
溶液を−20℃に冷却し、これに塩素24.9ｇおよび
四塩化炭素100ｇからなる溶液を内温０℃以下に
て滴下する。得られる４―クロルアセトアセチル
クロリドを含む反応液を−15℃以下に冷却しなが
ら、これにメタノール11.2ｇ、ピリジン38.0mlお
よび塩化メチレン160mlからなる混合液を−40℃
に冷却して滴下する。反応液に水を加え、有機層
を分取し、水洗し、乾燥し、減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルにてカラムクロマトグラフイーに付
し、エーテル：ｎ―ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）
で溶出する。溶出液を減圧濃縮し、残渣を蒸留し
て沸点90〜97℃／13mmＨｇの油状物として４―ク
ロルアセト酢酸メチル21.5ｇを得る。
４―クロルアセト酢酸メチル21.5ｇおよび塩化
メチレン45mlからなる溶液に−５〜０℃に冷却下
スルフリルクロリド11.5mlおよび塩化メチレン25
mlからなる溶液を滴下し、室温下に４時間撹拌す
る。反応液を減圧濃縮し、残渣を蒸留し、沸点71
〜73℃／２mmＨｇの油状物として２，４―ジクロ
ルアセト酢酸メチル22.9ｇを得る。収率86.8％。
メチレン45mlからなる溶液に−５〜０℃に冷却下
スルフリルクロリド11.5mlおよび塩化メチレン25
mlからなる溶液を滴下し、室温下に４時間撹拌す
る。反応液を減圧濃縮し、残渣を蒸留し、沸点71
〜73℃／２mmＨｇの油状物として２，４―ジクロ
ルアセト酢酸メチル22.9ｇを得る。収率86.8％。
２，４―ジクロルアセト酢酸メチル9.25ｇおよ
び塩化メチレン50mlからなる溶液に撹拌下―５〜
０℃に冷却しながらＮ―ホルミルシステアミン
5.26ｇ、トリエチルアミン5.05ｇおよび塩化メチ
レン50mlからなる溶液を滴下し、−５〜５℃にて
1.5時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に
酢酸エチルを加え、不溶物を去する。液をシ
リカゲルによるカラムクロマトグラフイーに付
し、酢酸エチルで溶出する。溶出液を濃縮し、油
状物を得る。これをエーテルで洗浄して結晶化さ
せ、４―クロル―２―〔２―（ホルムアミド）エ
チルチオ〕アセト酢酸メチル7.60PH得る。収率
56.6％。
び塩化メチレン50mlからなる溶液に撹拌下―５〜
０℃に冷却しながらＮ―ホルミルシステアミン
5.26ｇ、トリエチルアミン5.05ｇおよび塩化メチ
レン50mlからなる溶液を滴下し、−５〜５℃にて
1.5時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に
酢酸エチルを加え、不溶物を去する。液をシ
リカゲルによるカラムクロマトグラフイーに付
し、酢酸エチルで溶出する。溶出液を濃縮し、油
状物を得る。これをエーテルで洗浄して結晶化さ
せ、４―クロル―２―〔２―（ホルムアミド）エ
チルチオ〕アセト酢酸メチル7.60PH得る。収率
56.6％。
NMR（CDCl3） δ 3.87（ｓ，3H）
4.60（ｓ，2H）
8.07（br.s，1H）
４―クロル―２―〔２―（ホルムアミド）エチ
ルチオ〕アセト酢酸メチル1.03ｇ、グアニルチオ
尿素510mg、ヨウ化カリウム710mgおよびアセトン
10mlからなる懸濁液を室温下25時間撹拌する。反
応液にトリエチルアミン409mgを加え、不溶物を
去し、液を濃縮する。残渣をシリカゲルによ
るカラムクロマトグラフイーに付し、メタノー
ル／酢酸エチル（１：９、ｖ／ｖ）で溶出する。
溶出液を濃縮し、油状物として２―グアニジノ―
４―〔（２―（ホルムアミド）エチルチオ）（１―
メトキシカルボニル）メチル〕チアゾール1.02ｇ
を得る。収率78.5％。
ルチオ〕アセト酢酸メチル1.03ｇ、グアニルチオ
尿素510mg、ヨウ化カリウム710mgおよびアセトン
10mlからなる懸濁液を室温下25時間撹拌する。反
応液にトリエチルアミン409mgを加え、不溶物を
去し、液を濃縮する。残渣をシリカゲルによ
るカラムクロマトグラフイーに付し、メタノー
ル／酢酸エチル（１：９、ｖ／ｖ）で溶出する。
溶出液を濃縮し、油状物として２―グアニジノ―
４―〔（２―（ホルムアミド）エチルチオ）（１―
メトキシカルボニル）メチル〕チアゾール1.02ｇ
を得る。収率78.5％。
NMR（CDCl3） δ 2.6〜2.9（ｍ，2H）
3.5〜3.2（ｍ，2H）
3.60（ｓ，3H）
4.77（ｓ，1H）
6.77（ｓ，1H）
8.07（ｓ，1H）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、ＸおよびＹのいずれか一方はアルコキ
シカルボニル基、他方は水素をそれぞれ表わす。）
で示されるエステルを脱アルコキシカルボニル化
反応に付すことを特徴とする２―グアニジノ―４
―〔２―（ホルムアミド）エチルチオメチル〕チ
アゾールの合成法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17239281A JPS5872572A (ja) | 1981-10-27 | 1981-10-27 | ２−グアニジノ−４−〔２−（ホルムアミド）エチルチオメチル〕チアゾ−ルの合成法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17239281A JPS5872572A (ja) | 1981-10-27 | 1981-10-27 | ２−グアニジノ−４−〔２−（ホルムアミド）エチルチオメチル〕チアゾ−ルの合成法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5872572A JPS5872572A (ja) | 1983-04-30 |
| JPH0139429B2 true JPH0139429B2 (ja) | 1989-08-21 |
Family
ID=15941074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17239281A Granted JPS5872572A (ja) | 1981-10-27 | 1981-10-27 | ２−グアニジノ−４−〔２−（ホルムアミド）エチルチオメチル〕チアゾ−ルの合成法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5872572A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
-
1981
- 1981-10-27 JP JP17239281A patent/JPS5872572A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5872572A (ja) | 1983-04-30 |
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