JPH0140009B2 - - Google Patents
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- JPH0140009B2 JPH0140009B2 JP54162879A JP16287979A JPH0140009B2 JP H0140009 B2 JPH0140009 B2 JP H0140009B2 JP 54162879 A JP54162879 A JP 54162879A JP 16287979 A JP16287979 A JP 16287979A JP H0140009 B2 JPH0140009 B2 JP H0140009B2
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は鎮痛剤を製造するための改善された方
法および組成物に関する。 医薬の長く懸念になつている主目的の一つは、
痛みの軽減である。軽減は、最も一般的には、感
覚の感知を減少させ、痛みのしきい値を増大させ
る状態をつくり出す鎮痛剤の投与によつて追求さ
れている。 殆ど全ての、効力のある鎮痛剤は、痛みの軽減
以外の反作用をもひき起す。反作用のいくつかの
ものは、胃腸障害、嘔気、便秘および嘔吐であ
る。更に重大な副作用のうちで、また鎮痛剤にし
ばしば見られるものは、呼吸抑鬱である。従つ
て、主に鎮痛剤を使用する場合は、主たる効果
（鎮痛）以外の考慮の必要があり、最小の副作用
しか伴わず最大の鎮痛効果を有する、痛みを軽減
するための薬剤が求められている。一般に、効力
のある鎮痛剤は重大な副作用を伴い、一方、少し
しか副作用を有さない薬剤または全く副作用を有
さない薬剤は、一般に、鎮痛剤として効果が低い
ので、単一の化学物質でこれらの要求を満たすこ
とは困難である。 従つて、それによつて薬剤の全量を減らすこと
ができ、且つ僅かの副作用しか有さず或いは全く
副作用を有さず最大の鎮痛効果を上げるような比
率で使用することができる、２種または多種の薬
剤の組み合せが、続けて探究されている。１方ま
たは両方の組み合せ成分が痛みを軽減する性質を
有することが公知であり、しかしそれらのものの
性質が何層倍にも増大される場合は、この組み合
せの正味の効果を普通「相乗作用」と呼ぶ。 アセトアミノフエン（ｐ―アセトアミノフエノ
ール）は有効で安全な抗有害受容器性を有する鎮
痛剤として知られている。しかし、或る事例で
は、痛みを有効に抑えるには高服用量を用いなけ
ればならない。次の薬剤は、ＡからＧでそれぞれ
表わすが、鎮痛特性を有する： Ａ ２―〔（２，６―ジクロロフエニル）アミノ〕
ベンゼン酢酸は「ジクロフエナツク」という属
名で抗炎症剤として使用し得ることが公知であ
り、また、これは鎮痛特性を多少有する。この
ものは下記式 で表わされる。 Ｂ （Ｚ）―５―フルオロ―２―メチル―１―
｛〔４―（メチルスルフイニル）フエニル〕―メ
チレン｝―1H―インデン―３―酢酸は、「サリ
ンダツク」という属名で、抗炎症剤として使用
し得ることが公知であり、また、このものは鎮
痛特性を有する。このものは下記式 で表わされる。 Ｃ ３―（４―ビフエニリルカルボニル）―プロ
ピオン酸は、「フエンビユフエン」という属名
で、抗炎症剤としての使用が公知であり、ま
た、このものは、鎮痛特性を多小有する。この
ものは下記式 で表わされる。 Ｄ ６―メトキシ―α―メチル―２―ナフタレン
酢酸は、「ナプロキセン」という属名で、抗炎
症剤、鎮痛剤または解熱剤としての使用が公知
である。このものは下記式 で表わされる。 Ｅ ｍ―ベンゾイルヒドロアトロパ酸は、「ケト
プロフエン」という属名で、抗炎症剤としての
使用が公知であり、また、このものは鎮痛特性
をも多少有する。このものは下記式 で表わされる。 Ｆ ４―（１，３―ジヒドロ―１―オキソ―2H
―イソインドール―２―イル）―α―メチルベ
ンゼン酢酸は、「インドプロフエン」という属
名で、抗炎症剤としておよび鎮痛剤としての使
用が公知である。このこのは下記式 で表わされる。 Ｇ α―メチル―３―フエノキシベンゼン酢酸
は、「フエノプロフエン」という属名で、抗炎
症剤および鎮痛剤としての使用が公知である。
このものは下記式 で表わされる。 しかしながら、アセトアミノフエノンおよび薬
剤Ａ乃至Ｇの何れか一つの組み合せが鎮痛特性に
及ぼす効果は、出願者らの研究以前には知られて
いなかつた。 本発明は、鎮痛剤を製造するための、薬剤Ａ乃
至Ｇの何れか一つまたはその塩の鎮痛特性または
抗有害受容器特性の相乗作用が特定の比率でアセ
トアミノフエンと一緒に投与することによつて得
られるという発見により可能となつた、改善され
た方法に関する。痛みの抑制にこの組み合せを用
いる効果は、成分の可成的な効果から単に生起す
ると思われるよりも、予想以上に遥かに大きい。 この新規で且つ予想以上の優れた鎮痛特性は、
(1)アセトアミノフエンおよび(2)上記の化合物Ａ乃
至Ｇの１つ、または治療学的に受け容れられるこ
れらのものの塩の、同時または逐次経口投与によ
つて達成し得る。この治療学的に受け容れられる
塩は、適当な有機または無機の塩基から得られる
ものである。好ましい塩はカリウム塩等が含まれ
る。 新規な組み合せの抗有害受容器特性を現出する
有効性は、Collierらの〔Brit.J.Pharmacol.
Chemotherap.32，295―310（1968）〕時々「マウ
スライジングテスト（ねずみのたうち試験）」と
呼ばれるアセチルコリンブロマイド腹部収縮分析
で殊によく見られる。この試験では、マウスに試
験薬剤の組み合せを服用させ然る後アセチルコリ
ンブロマイドを腹膜を通して注入し、腹部収縮反
応または腹部収縮反応の妨害を観測し、照査標準
の操作と比較する。 更に特定的には、Collierおよび共同研究者に
より記載された如くに実質上行なう操作に於いて
は、18〜24ｇの重さの断食させていない白ねずみ
に、選定した固定服用量の１つの試験薬剤を、各
固定服用量に対し種々の服用量の第２の試験薬剤
と組み合せて服用させた。これらのものを、 (a) 組み合せて使用した同じ服用量の第一の試験
薬剤、但し第二の薬剤のかわりに生理食塩水を
使用、 (b) 組み合せて使用した服用量の第二の試験薬
剤、但し第一の薬剤のかわりに生理食塩水を使
用、および (c) 薬剤を含まない生理食塩水の照査標準を服用
させた動物と比較した。各薬剤は、ばらばらに
使用した場合は、アセチルコリンブロマイド腹
部収縮試験では試験の服用水準では不活性であ
ることが判つた。 試験を行なう際は、薬剤を有するものも有さな
いものも両方、試験組成物および照査標準組成物
を、試験のマウスに経口的に投与した。約30分後
マウスにアセチルコリンブロマイドを腹膜を通し
て注入し腹部収縮反応を比較した（必要に応じて
生理食塩水の反応に対して補正した）。結果は妨
害の％として表記される。 固定服用量を用いて観測された腹部収縮の妨害
の％が５％またはそれ以上の時は、各組み合せ服
用水準を用いて観測された妨害の％を、自然の死
亡率に対するAbbottの式を用いて、固定服用量
の薬剤を用いて観測された妨害の％に関して補正
を行なつた。 同様に生理食塩水の照査標準群のアセチルコリ
ンブロマイドに対する反応が95％またはそれ以下
の時は、ED50測定で使用した種々の各服用水準
を用いて観測された反応を、同様に、自然の死亡
率に対するAbbottの式を用いて補正した。ED50
および95％信頼限界はFinneyのプロビツト分析
法（Finney，D.J.1964，Probit Analysis，第２
版、University Press，Cambridge）に従つて計
算した。ある与えられた比較に対するED50は、
全て、平行現象の試験に従う共通の傾きを用いて
計算した。全ての対になつた投薬反応曲線は平行
であることが判つた。 化合物 Ａ 上記の手順を用いて、２―〔（２，６―ジクロ
ロフエニル）アミノ〕―ベンゼン酢酸化合物（こ
の後時々「ジクロフエナツク化合物」と呼ぶ）の
鎮痛特性のアセトアミノフエンによる相乗作用を
例示し得る。特性はジクロフエナツクのナトリウ
ム塩を用いて例示するが、それだけに限定される
ものではないことは理解されたい。 18―24ｇの断食させていないオスの白ねずみ
に、最初、第ａおよびｂ表に示す如く種々の
服用量のジクロフエナツクナトリウムおよび生理
食塩水を、そして15分後にはアセトアミノフエン
25mg／Kgまたは50mg／Kgを、経口的に服用させ
た。試験薬剤および生理食塩水の照査標準の全服
用水準は、経口で与えまた経口で表示した。各服
用水準に対し20匹のマウスを用いた。照査標準と
しては、同様の数のマウスに(a)アセトアミノフエ
ン（25mg／Kg）および生理食塩水（５ml／Kg）ま
たはアセトアミノフエン（50mg／Kg）および生理
食塩水（５ml／Kg）および(b)生理食塩水（５ml／
Kg）２回服用分を服用させた。ジクロフエナツク
ナトリウムは水溶液として投与した。アセトアミ
ノフエンは水性懸濁液として投与した。 ジクロフエナツクナトリウムを投与して30分後
（アセトアミノフエノンを投与して15分後）、マウ
スにアセチルコリンブロマイド5.5mg／Kgを腹膜
を通して注入し、腹部収縮反応の存否を観察し
た。ED50の値は、観測された値から、前に議論
した適切な補正をそこに適用して、決定した。 すなわち、下記式 Ｃ＝Ａ＋Ｎ（100−Ａ） ここで、Ｃは、アセトアミノフエンと非ステロ
イド系抗炎症剤の組合せについて、問題になつて
いる効果、すなわち、痛みの抑制の度合を示す実
際に観察される効果の大きさであり；Ａはアセト
アミノフエンのみの投与による効果の大きさであ
り；そしてＮは同様にアセトアミノフエンと非ス
テロイド系抗炎症剤の組合せについて、非ステロ
イド系抗炎症剤が寄与する効果の大きさである、 で表わされるアボツトの式が用いられる。効果Ａ
が判明すれば、効果Ａと実際に観察される効果Ｃ
と、上記アボツトの式によつて、効果Ｎすなわち
組合せ投与における非ステロイド系抗炎症剤の効
果の大きさが求まることになる。それ故、この効
果Ｎの大きさを、非ステロイド系抗炎症剤のみを
投与した場合の効果と比較して効果Ｎの方が大き
ければ、相剰効果の存在が明らかとなる。 以下の第１―ａ表以降の実施例では、このた
め、いずれも４セツトの実験を行つた。 １ 生理食塩水のみによる処理 ２ アセトアミノフエンの固定投与量と生理食塩
水とによる処理、 ３ 非ステロイド系抗炎症剤の幾つかの投与量と
生理食塩水との各組合せによる処理、および ４ 非ステロイド系抗炎症剤の幾つかの投与量と
上記２）と同じ固定投与量のアセトアミノフエ
ンとの各組合せによる処理、 上記４）で得られた結果(C)について、アボツト
の式を用いて上記２）で得られた結果(A)を補正
し、また同様に上記３）で得られた結果について
アボツトの式を用いて上記１）で得られた結果を
補正し、それぞれ組合せ投与における非ステロイ
ド系抗炎症剤の効果と単独投与における非ステロ
イド系抗炎症剤の効果を求めた。第―ａ表以降
の全ての表中には、これらの補正した効果の大き
さをカツコ書きで示した。 第―ａ表の結果を例にとつて説明すれば、ジ
クロフエナツク単独投与の場合のED50の値（カ
ツコ内の値）よりも、組合せ投与の場合のジクロ
フエナツクの寄与によるED50の値（カツコ内の
値）が95％信頼限界において明らかに小さいか
ら、組合せ投与による相剰効果の存在がわかる。 結果は第ａおよびｂ表に示す。 （「mg／Kg」または「ml／Kg」が用いられてい
る場合は、「Kg」は体重にあたるものである。）
法および組成物に関する。 医薬の長く懸念になつている主目的の一つは、
痛みの軽減である。軽減は、最も一般的には、感
覚の感知を減少させ、痛みのしきい値を増大させ
る状態をつくり出す鎮痛剤の投与によつて追求さ
れている。 殆ど全ての、効力のある鎮痛剤は、痛みの軽減
以外の反作用をもひき起す。反作用のいくつかの
ものは、胃腸障害、嘔気、便秘および嘔吐であ
る。更に重大な副作用のうちで、また鎮痛剤にし
ばしば見られるものは、呼吸抑鬱である。従つ
て、主に鎮痛剤を使用する場合は、主たる効果
（鎮痛）以外の考慮の必要があり、最小の副作用
しか伴わず最大の鎮痛効果を有する、痛みを軽減
するための薬剤が求められている。一般に、効力
のある鎮痛剤は重大な副作用を伴い、一方、少し
しか副作用を有さない薬剤または全く副作用を有
さない薬剤は、一般に、鎮痛剤として効果が低い
ので、単一の化学物質でこれらの要求を満たすこ
とは困難である。 従つて、それによつて薬剤の全量を減らすこと
ができ、且つ僅かの副作用しか有さず或いは全く
副作用を有さず最大の鎮痛効果を上げるような比
率で使用することができる、２種または多種の薬
剤の組み合せが、続けて探究されている。１方ま
たは両方の組み合せ成分が痛みを軽減する性質を
有することが公知であり、しかしそれらのものの
性質が何層倍にも増大される場合は、この組み合
せの正味の効果を普通「相乗作用」と呼ぶ。 アセトアミノフエン（ｐ―アセトアミノフエノ
ール）は有効で安全な抗有害受容器性を有する鎮
痛剤として知られている。しかし、或る事例で
は、痛みを有効に抑えるには高服用量を用いなけ
ればならない。次の薬剤は、ＡからＧでそれぞれ
表わすが、鎮痛特性を有する： Ａ ２―〔（２，６―ジクロロフエニル）アミノ〕
ベンゼン酢酸は「ジクロフエナツク」という属
名で抗炎症剤として使用し得ることが公知であ
り、また、これは鎮痛特性を多少有する。この
ものは下記式 で表わされる。 Ｂ （Ｚ）―５―フルオロ―２―メチル―１―
｛〔４―（メチルスルフイニル）フエニル〕―メ
チレン｝―1H―インデン―３―酢酸は、「サリ
ンダツク」という属名で、抗炎症剤として使用
し得ることが公知であり、また、このものは鎮
痛特性を有する。このものは下記式 で表わされる。 Ｃ ３―（４―ビフエニリルカルボニル）―プロ
ピオン酸は、「フエンビユフエン」という属名
で、抗炎症剤としての使用が公知であり、ま
た、このものは、鎮痛特性を多小有する。この
ものは下記式 で表わされる。 Ｄ ６―メトキシ―α―メチル―２―ナフタレン
酢酸は、「ナプロキセン」という属名で、抗炎
症剤、鎮痛剤または解熱剤としての使用が公知
である。このものは下記式 で表わされる。 Ｅ ｍ―ベンゾイルヒドロアトロパ酸は、「ケト
プロフエン」という属名で、抗炎症剤としての
使用が公知であり、また、このものは鎮痛特性
をも多少有する。このものは下記式 で表わされる。 Ｆ ４―（１，３―ジヒドロ―１―オキソ―2H
―イソインドール―２―イル）―α―メチルベ
ンゼン酢酸は、「インドプロフエン」という属
名で、抗炎症剤としておよび鎮痛剤としての使
用が公知である。このこのは下記式 で表わされる。 Ｇ α―メチル―３―フエノキシベンゼン酢酸
は、「フエノプロフエン」という属名で、抗炎
症剤および鎮痛剤としての使用が公知である。
このものは下記式 で表わされる。 しかしながら、アセトアミノフエノンおよび薬
剤Ａ乃至Ｇの何れか一つの組み合せが鎮痛特性に
及ぼす効果は、出願者らの研究以前には知られて
いなかつた。 本発明は、鎮痛剤を製造するための、薬剤Ａ乃
至Ｇの何れか一つまたはその塩の鎮痛特性または
抗有害受容器特性の相乗作用が特定の比率でアセ
トアミノフエンと一緒に投与することによつて得
られるという発見により可能となつた、改善され
た方法に関する。痛みの抑制にこの組み合せを用
いる効果は、成分の可成的な効果から単に生起す
ると思われるよりも、予想以上に遥かに大きい。 この新規で且つ予想以上の優れた鎮痛特性は、
(1)アセトアミノフエンおよび(2)上記の化合物Ａ乃
至Ｇの１つ、または治療学的に受け容れられるこ
れらのものの塩の、同時または逐次経口投与によ
つて達成し得る。この治療学的に受け容れられる
塩は、適当な有機または無機の塩基から得られる
ものである。好ましい塩はカリウム塩等が含まれ
る。 新規な組み合せの抗有害受容器特性を現出する
有効性は、Collierらの〔Brit.J.Pharmacol.
Chemotherap.32，295―310（1968）〕時々「マウ
スライジングテスト（ねずみのたうち試験）」と
呼ばれるアセチルコリンブロマイド腹部収縮分析
で殊によく見られる。この試験では、マウスに試
験薬剤の組み合せを服用させ然る後アセチルコリ
ンブロマイドを腹膜を通して注入し、腹部収縮反
応または腹部収縮反応の妨害を観測し、照査標準
の操作と比較する。 更に特定的には、Collierおよび共同研究者に
より記載された如くに実質上行なう操作に於いて
は、18〜24ｇの重さの断食させていない白ねずみ
に、選定した固定服用量の１つの試験薬剤を、各
固定服用量に対し種々の服用量の第２の試験薬剤
と組み合せて服用させた。これらのものを、 (a) 組み合せて使用した同じ服用量の第一の試験
薬剤、但し第二の薬剤のかわりに生理食塩水を
使用、 (b) 組み合せて使用した服用量の第二の試験薬
剤、但し第一の薬剤のかわりに生理食塩水を使
用、および (c) 薬剤を含まない生理食塩水の照査標準を服用
させた動物と比較した。各薬剤は、ばらばらに
使用した場合は、アセチルコリンブロマイド腹
部収縮試験では試験の服用水準では不活性であ
ることが判つた。 試験を行なう際は、薬剤を有するものも有さな
いものも両方、試験組成物および照査標準組成物
を、試験のマウスに経口的に投与した。約30分後
マウスにアセチルコリンブロマイドを腹膜を通し
て注入し腹部収縮反応を比較した（必要に応じて
生理食塩水の反応に対して補正した）。結果は妨
害の％として表記される。 固定服用量を用いて観測された腹部収縮の妨害
の％が５％またはそれ以上の時は、各組み合せ服
用水準を用いて観測された妨害の％を、自然の死
亡率に対するAbbottの式を用いて、固定服用量
の薬剤を用いて観測された妨害の％に関して補正
を行なつた。 同様に生理食塩水の照査標準群のアセチルコリ
ンブロマイドに対する反応が95％またはそれ以下
の時は、ED50測定で使用した種々の各服用水準
を用いて観測された反応を、同様に、自然の死亡
率に対するAbbottの式を用いて補正した。ED50
および95％信頼限界はFinneyのプロビツト分析
法（Finney，D.J.1964，Probit Analysis，第２
版、University Press，Cambridge）に従つて計
算した。ある与えられた比較に対するED50は、
全て、平行現象の試験に従う共通の傾きを用いて
計算した。全ての対になつた投薬反応曲線は平行
であることが判つた。 化合物 Ａ 上記の手順を用いて、２―〔（２，６―ジクロ
ロフエニル）アミノ〕―ベンゼン酢酸化合物（こ
の後時々「ジクロフエナツク化合物」と呼ぶ）の
鎮痛特性のアセトアミノフエンによる相乗作用を
例示し得る。特性はジクロフエナツクのナトリウ
ム塩を用いて例示するが、それだけに限定される
ものではないことは理解されたい。 18―24ｇの断食させていないオスの白ねずみ
に、最初、第ａおよびｂ表に示す如く種々の
服用量のジクロフエナツクナトリウムおよび生理
食塩水を、そして15分後にはアセトアミノフエン
25mg／Kgまたは50mg／Kgを、経口的に服用させ
た。試験薬剤および生理食塩水の照査標準の全服
用水準は、経口で与えまた経口で表示した。各服
用水準に対し20匹のマウスを用いた。照査標準と
しては、同様の数のマウスに(a)アセトアミノフエ
ン（25mg／Kg）および生理食塩水（５ml／Kg）ま
たはアセトアミノフエン（50mg／Kg）および生理
食塩水（５ml／Kg）および(b)生理食塩水（５ml／
Kg）２回服用分を服用させた。ジクロフエナツク
ナトリウムは水溶液として投与した。アセトアミ
ノフエンは水性懸濁液として投与した。 ジクロフエナツクナトリウムを投与して30分後
（アセトアミノフエノンを投与して15分後）、マウ
スにアセチルコリンブロマイド5.5mg／Kgを腹膜
を通して注入し、腹部収縮反応の存否を観察し
た。ED50の値は、観測された値から、前に議論
した適切な補正をそこに適用して、決定した。 すなわち、下記式 Ｃ＝Ａ＋Ｎ（100−Ａ） ここで、Ｃは、アセトアミノフエンと非ステロ
イド系抗炎症剤の組合せについて、問題になつて
いる効果、すなわち、痛みの抑制の度合を示す実
際に観察される効果の大きさであり；Ａはアセト
アミノフエンのみの投与による効果の大きさであ
り；そしてＮは同様にアセトアミノフエンと非ス
テロイド系抗炎症剤の組合せについて、非ステロ
イド系抗炎症剤が寄与する効果の大きさである、 で表わされるアボツトの式が用いられる。効果Ａ
が判明すれば、効果Ａと実際に観察される効果Ｃ
と、上記アボツトの式によつて、効果Ｎすなわち
組合せ投与における非ステロイド系抗炎症剤の効
果の大きさが求まることになる。それ故、この効
果Ｎの大きさを、非ステロイド系抗炎症剤のみを
投与した場合の効果と比較して効果Ｎの方が大き
ければ、相剰効果の存在が明らかとなる。 以下の第１―ａ表以降の実施例では、このた
め、いずれも４セツトの実験を行つた。 １ 生理食塩水のみによる処理 ２ アセトアミノフエンの固定投与量と生理食塩
水とによる処理、 ３ 非ステロイド系抗炎症剤の幾つかの投与量と
生理食塩水との各組合せによる処理、および ４ 非ステロイド系抗炎症剤の幾つかの投与量と
上記２）と同じ固定投与量のアセトアミノフエ
ンとの各組合せによる処理、 上記４）で得られた結果(C)について、アボツト
の式を用いて上記２）で得られた結果(A)を補正
し、また同様に上記３）で得られた結果について
アボツトの式を用いて上記１）で得られた結果を
補正し、それぞれ組合せ投与における非ステロイ
ド系抗炎症剤の効果と単独投与における非ステロ
イド系抗炎症剤の効果を求めた。第―ａ表以降
の全ての表中には、これらの補正した効果の大き
さをカツコ書きで示した。 第―ａ表の結果を例にとつて説明すれば、ジ
クロフエナツク単独投与の場合のED50の値（カ
ツコ内の値）よりも、組合せ投与の場合のジクロ
フエナツクの寄与によるED50の値（カツコ内の
値）が95％信頼限界において明らかに小さいか
ら、組合せ投与による相剰効果の存在がわかる。 結果は第ａおよびｂ表に示す。 （「mg／Kg」または「ml／Kg」が用いられてい
る場合は、「Kg」は体重にあたるものである。）
【表】
【表】
他の実験を、アセトアミノフエンを50mg／Kg水
準でしか使用しない点以外は先の実施例に記載し
た方法で行なつた。結果を第′表に示す。 （「mg／Kg」または「ml／Kg」が使用されてい
る場合は、「Kg」は体重にあたるものである。）
準でしか使用しない点以外は先の実施例に記載し
た方法で行なつた。結果を第′表に示す。 （「mg／Kg」または「ml／Kg」が使用されてい
る場合は、「Kg」は体重にあたるものである。）
【表】
【表】
上記の結果は、ジクロフエナツク化合物の鎮痛
または抗有害受容器特性のアセトアミノフエンに
よる相乗作用を例示した。 本発明は、即ち鎮痛剤を製造する方法は、痛み
に苦しむ被検体即ちヒトおよび他の温血動物に、
化合物Ａ乃至Ｇの１つおよびアセトアミノフエン
を、抗有害受容器効果を有するに十分な量だけ経
口的に投与することから成る。該試剤は同時にま
たは順々に投与することができ、何れの試剤を先
に投与してもよい。後に提示する如き量の試剤を
投与することによつて、各成分の公知の性質から
は全く予期されなかつた試剤相互間の抗有害受容
相互作用が達せられる。活性試剤は、担体無し或
いは担体とともに投与することができる。投与の
一つの方法は、服用単位の形をした組成物を用い
ることによるもので、これにより便宜的な同時投
与法が提供される。 マウスに係る上記の試験結果および単独に使用
した時のヒトに対して使用する成分の公知の服用
範囲から、化合物Ａの場合は、約0.08乃至0.47
mg／Kgのジクロフエナツク化合物を約1.8乃至7.5
mg／Kgのアセトアミノフエンと一緒に使用するこ
とができ、好ましくは約0.17乃至0.33mg／Kgのジ
クロフエナツク化合物を約2.1乃至7.1mg／Kgのア
セトアミノフエンと一緒に使用することができる
ことが決定される。これらの量は、ヒトに適した
服用量として表わすと、約５乃至28mgのジクロフ
エナツク化合物および約110乃至450mgのアセトア
ミノフエン、好ましくは約10乃至20mgのジクロフ
エナツク化合物および125乃至425mgのアセトアミ
ノフエンという範囲になる。 顕著な特性は、本発明の新規な薬剤組成物を用
いることによつて、有効に利用することができ
る。本発明の薬剤組成物を製造するためには、主
作用剤としての化合物Ａ乃至Ｇの１つおよび相乗
作用剤としてのアセトアミノフエンを、経口投与
に適した薬学的に受容できる担体と密に混和させ
る。経口服用の形の組成物を製造する際は、通常
の薬学媒体なら如何なるものでも使用することが
でき、これには下記のものが含まれる；懸濁剤、
エリキシルおよび溶液の如き経口液体調合物用と
して水、グリコール、油、アルコール等の如き液
体担体；粉剤、カプセル剤および錠剤用として、
潤滑剤、バインダー、膨化剤等として機能する材
料も含めた、デンプン、糖、カオリン、ステアリ
ン酸カルシウム、エチルセルロース等の如き固体
担体。その投与の容易性のため、錠剤およびカプ
セル剤は最も有利な経口服用形であり、これらの
組成物は上記のデンプン、糖、カオリン等の如き
固体の薬学担体を使用しており、一般に、ステア
リン酸カルシウムの如き潤滑剤を含む。投与の容
易さおよび服用量の均一性のために上記の薬学組
成物を服用単位の形にするのが殊に有利である。
明細書および特許請求の範囲に於いてここで用い
ている「服用単位形」なる語は、単位の服用量と
して好適な、物理的に別個の単位を指すものであ
り、各単位は、要求される薬学担体と共同して望
みの治療学的効果を生ずるように計算した、予め
決められた量の活性成分を含有する。そのような
服用単位形の例は、錠剤、カプセル剤、丸薬、包
装散剤、ウエーハー剤、茶匙量、大匙量等および
これらのものの分離多様形である。化合物Ａの場
合は、一つの服用単位は、一般に、主活性成分と
して約５乃至28mgの２―〔（２，６―ジクロロフ
エニル）アミノ〕ベンゼン酢酸化合物を約110乃
至450mgのアセトアミノフエンと一緒に含有する。
好ましい服用単位は（化合物Ａを用いる場合、）
約125乃至425mgのアセトアミノフエンと一緒に、
２―〔（２，６―ジクロロフエニル）アミノ〕ベ
ンゼン酢酸化合物約10乃至20mgである。 化合物 Ｂ 上記の手順を用いて、（Ｚ）―５―フルオロ―
２―メチル―１―｛（４―メチルスルフイニル）
フエニル〕メチレン｝―1H―インデン―３―酢
酸化合物（以後時々「サリンダツク化合物」と呼
ぶ）の鎮痛特性のアセトアミノフエンによる相乗
作用を例示することができる。この性質はサリン
ダツク（酸の形）を用いることによつて例示され
るが、それだけに限定されるものではないことは
理解されたい。 18―24ｇの断食させていないオスの白ねずみ
に、最初、第2aおよび第2b表に示す如く、種々
の服用量のサリンダツクおよび生理食塩水を、そ
して15分後にはアセトアミノフエン25mg／Kgまた
は50mg／Kgを、経口的に服用させた。試験薬剤お
よび生理食塩水の照査標準の全服用水準は、経口
で与えまた経口で表示した。各服用水準に対し20
匹のマウスを用いた。照査標準としては、同様の
数のマウスに、(a)アセトアミノフエン（25mg／
Kg）および生理食塩水（５ml／Kg）またはアセト
アミノフエン（50mg／Kg）および生理食塩水（５
ml／Kg）および(b)生理食塩水（５ml／Kg）２回服
用分を服用させた。サリンダツクは水性懸濁剤と
して投与した。アセトアミノフエンは水性懸濁剤
として投与した。 サリンダツクを投与して30分後（アセトアミノ
フエンを投与して15分後）、マウスにアセチルコ
リンブロマイド5.5mg／Kgを腹膜を通して注入し、
腹部収縮反応の存否を観察した。ED50の値は、
観測された値から、前に議論した適切な補正をそ
こに適用して決定した。結果は第2aおよび第2b
表に示す。 （「mg／Kg」または「ml／Kg」が用いられてい
る場合は、「Kg」は体重にあたるものである。）
または抗有害受容器特性のアセトアミノフエンに
よる相乗作用を例示した。 本発明は、即ち鎮痛剤を製造する方法は、痛み
に苦しむ被検体即ちヒトおよび他の温血動物に、
化合物Ａ乃至Ｇの１つおよびアセトアミノフエン
を、抗有害受容器効果を有するに十分な量だけ経
口的に投与することから成る。該試剤は同時にま
たは順々に投与することができ、何れの試剤を先
に投与してもよい。後に提示する如き量の試剤を
投与することによつて、各成分の公知の性質から
は全く予期されなかつた試剤相互間の抗有害受容
相互作用が達せられる。活性試剤は、担体無し或
いは担体とともに投与することができる。投与の
一つの方法は、服用単位の形をした組成物を用い
ることによるもので、これにより便宜的な同時投
与法が提供される。 マウスに係る上記の試験結果および単独に使用
した時のヒトに対して使用する成分の公知の服用
範囲から、化合物Ａの場合は、約0.08乃至0.47
mg／Kgのジクロフエナツク化合物を約1.8乃至7.5
mg／Kgのアセトアミノフエンと一緒に使用するこ
とができ、好ましくは約0.17乃至0.33mg／Kgのジ
クロフエナツク化合物を約2.1乃至7.1mg／Kgのア
セトアミノフエンと一緒に使用することができる
ことが決定される。これらの量は、ヒトに適した
服用量として表わすと、約５乃至28mgのジクロフ
エナツク化合物および約110乃至450mgのアセトア
ミノフエン、好ましくは約10乃至20mgのジクロフ
エナツク化合物および125乃至425mgのアセトアミ
ノフエンという範囲になる。 顕著な特性は、本発明の新規な薬剤組成物を用
いることによつて、有効に利用することができ
る。本発明の薬剤組成物を製造するためには、主
作用剤としての化合物Ａ乃至Ｇの１つおよび相乗
作用剤としてのアセトアミノフエンを、経口投与
に適した薬学的に受容できる担体と密に混和させ
る。経口服用の形の組成物を製造する際は、通常
の薬学媒体なら如何なるものでも使用することが
でき、これには下記のものが含まれる；懸濁剤、
エリキシルおよび溶液の如き経口液体調合物用と
して水、グリコール、油、アルコール等の如き液
体担体；粉剤、カプセル剤および錠剤用として、
潤滑剤、バインダー、膨化剤等として機能する材
料も含めた、デンプン、糖、カオリン、ステアリ
ン酸カルシウム、エチルセルロース等の如き固体
担体。その投与の容易性のため、錠剤およびカプ
セル剤は最も有利な経口服用形であり、これらの
組成物は上記のデンプン、糖、カオリン等の如き
固体の薬学担体を使用しており、一般に、ステア
リン酸カルシウムの如き潤滑剤を含む。投与の容
易さおよび服用量の均一性のために上記の薬学組
成物を服用単位の形にするのが殊に有利である。
明細書および特許請求の範囲に於いてここで用い
ている「服用単位形」なる語は、単位の服用量と
して好適な、物理的に別個の単位を指すものであ
り、各単位は、要求される薬学担体と共同して望
みの治療学的効果を生ずるように計算した、予め
決められた量の活性成分を含有する。そのような
服用単位形の例は、錠剤、カプセル剤、丸薬、包
装散剤、ウエーハー剤、茶匙量、大匙量等および
これらのものの分離多様形である。化合物Ａの場
合は、一つの服用単位は、一般に、主活性成分と
して約５乃至28mgの２―〔（２，６―ジクロロフ
エニル）アミノ〕ベンゼン酢酸化合物を約110乃
至450mgのアセトアミノフエンと一緒に含有する。
好ましい服用単位は（化合物Ａを用いる場合、）
約125乃至425mgのアセトアミノフエンと一緒に、
２―〔（２，６―ジクロロフエニル）アミノ〕ベ
ンゼン酢酸化合物約10乃至20mgである。 化合物 Ｂ 上記の手順を用いて、（Ｚ）―５―フルオロ―
２―メチル―１―｛（４―メチルスルフイニル）
フエニル〕メチレン｝―1H―インデン―３―酢
酸化合物（以後時々「サリンダツク化合物」と呼
ぶ）の鎮痛特性のアセトアミノフエンによる相乗
作用を例示することができる。この性質はサリン
ダツク（酸の形）を用いることによつて例示され
るが、それだけに限定されるものではないことは
理解されたい。 18―24ｇの断食させていないオスの白ねずみ
に、最初、第2aおよび第2b表に示す如く、種々
の服用量のサリンダツクおよび生理食塩水を、そ
して15分後にはアセトアミノフエン25mg／Kgまた
は50mg／Kgを、経口的に服用させた。試験薬剤お
よび生理食塩水の照査標準の全服用水準は、経口
で与えまた経口で表示した。各服用水準に対し20
匹のマウスを用いた。照査標準としては、同様の
数のマウスに、(a)アセトアミノフエン（25mg／
Kg）および生理食塩水（５ml／Kg）またはアセト
アミノフエン（50mg／Kg）および生理食塩水（５
ml／Kg）および(b)生理食塩水（５ml／Kg）２回服
用分を服用させた。サリンダツクは水性懸濁剤と
して投与した。アセトアミノフエンは水性懸濁剤
として投与した。 サリンダツクを投与して30分後（アセトアミノ
フエンを投与して15分後）、マウスにアセチルコ
リンブロマイド5.5mg／Kgを腹膜を通して注入し、
腹部収縮反応の存否を観察した。ED50の値は、
観測された値から、前に議論した適切な補正をそ
こに適用して決定した。結果は第2aおよび第2b
表に示す。 （「mg／Kg」または「ml／Kg」が用いられてい
る場合は、「Kg」は体重にあたるものである。）
【表】
＊＊ この列の妨害％はアセトアミノフエン＋
生理食塩水の反応に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
生理食塩水の反応に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
【表】
＊＊ この列の妨害％はアセトアミノフエン＋
生理食塩水の反応に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
マウスに係る上記の試験結果および単独に使用
した時のヒトに対して使用する成分の服用範囲か
ら、一般に、約0.1乃至1.7mg／Kgのサリンダツク
化合物を約1.0乃至7.5mg／Kgのアセトアミノフエ
ンと一緒に使用することができ、好ましくは、約
0.17乃至1.5mgのサリンダツク化合物を約1.7乃至
7.1mg／Kgのアセトアミノフエンと一緒に使用し
得ると、決定される。これらの量は、ヒトに適し
た服用量として表わすと、約６乃至100mgのサリ
ンダツク化合物および約65乃至450mgのアセトア
ミノフエン、好ましくは約10乃至90mgのサリンダ
ツク化合物および約100乃至425mgのアセトアミノ
フエンという範囲になる。 服用単位の形の例は、錠剤、カプセル剤、丸
薬、包装散剤、ウエーハー剤、茶匙量、大匙量等
およびこれらのものの分離多様形である。一つの
服用単位は、一般に、主活性成分として約６乃至
100mgのサリンダツク化合物を、約65乃至450mgの
アセトアミノフエンと一緒に含有する。好ましい
服用単位は、約100乃至425mgのアセトアミノフエ
ンと一緒に、サリンダツク化合物約10乃至90mgで
ある。 化合物 Ｃ 上記の手順を用いて、３―（４―ビフエニリル
カルボニル）―プロピオン酸化合物（以後時々
「フエンビユヘン化合物」とよぶ）の鎮痛特性の
アセトアミノフエンによる相乗作用を例示するこ
とができる。この性質はフエンビユヘン（酸の
形）を用いることによつて例示されるが、それだ
けに限定されるものではないことは理解された
い。 18―24ｇの断食させていないオスの白ねずみ
に、最初、第3aおよび第3b表に示す如く、種々
の服用量のフエンビユヘンおよび塩を、そして15
分後にはアセトアミノフエン25mg／Kgまたは50
mg／Kgを、経口的に服用させた。試験薬剤および
生理食塩水の照査標準の全服用水準は、経口で与
えまた経口で表示した。各服用水準に対して20匹
のマウスを用いた。照査標準として、同様の数の
マウスに、(a)アセトアミノフエン（25mg／Kg）お
よび生理食塩水（５ml／Kg）またはアセトアミノ
フエン（50mg／Kg）および生理食塩水（５ml／
Kg）および(b)生理食塩水（５ml／Kg）２回服用分
を服用させた。フエンビユヘンは水性懸濁剤とし
て投与した。アセトアミノフエンは水性懸濁剤と
して投与した。 フエンビユヘンを投与して30分後（アセトアミ
ノフエンを投与して15分後）、マウスにアセチル
コリンブロマイド5.5mg／Kgを腹膜を通して注入
し、腹部収縮反応の存否を観察した。ED50の値
は、観測された値から、前に議論した適切な補正
をそこに適用して決定した。結果は第3aおよび
第3b表に示す。 （「mg／Kg」または「ml／Kg」が用いられてい
る場合は、「Kg」は体重にあたるものである。）
生理食塩水の反応に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
マウスに係る上記の試験結果および単独に使用
した時のヒトに対して使用する成分の服用範囲か
ら、一般に、約0.1乃至1.7mg／Kgのサリンダツク
化合物を約1.0乃至7.5mg／Kgのアセトアミノフエ
ンと一緒に使用することができ、好ましくは、約
0.17乃至1.5mgのサリンダツク化合物を約1.7乃至
7.1mg／Kgのアセトアミノフエンと一緒に使用し
得ると、決定される。これらの量は、ヒトに適し
た服用量として表わすと、約６乃至100mgのサリ
ンダツク化合物および約65乃至450mgのアセトア
ミノフエン、好ましくは約10乃至90mgのサリンダ
ツク化合物および約100乃至425mgのアセトアミノ
フエンという範囲になる。 服用単位の形の例は、錠剤、カプセル剤、丸
薬、包装散剤、ウエーハー剤、茶匙量、大匙量等
およびこれらのものの分離多様形である。一つの
服用単位は、一般に、主活性成分として約６乃至
100mgのサリンダツク化合物を、約65乃至450mgの
アセトアミノフエンと一緒に含有する。好ましい
服用単位は、約100乃至425mgのアセトアミノフエ
ンと一緒に、サリンダツク化合物約10乃至90mgで
ある。 化合物 Ｃ 上記の手順を用いて、３―（４―ビフエニリル
カルボニル）―プロピオン酸化合物（以後時々
「フエンビユヘン化合物」とよぶ）の鎮痛特性の
アセトアミノフエンによる相乗作用を例示するこ
とができる。この性質はフエンビユヘン（酸の
形）を用いることによつて例示されるが、それだ
けに限定されるものではないことは理解された
い。 18―24ｇの断食させていないオスの白ねずみ
に、最初、第3aおよび第3b表に示す如く、種々
の服用量のフエンビユヘンおよび塩を、そして15
分後にはアセトアミノフエン25mg／Kgまたは50
mg／Kgを、経口的に服用させた。試験薬剤および
生理食塩水の照査標準の全服用水準は、経口で与
えまた経口で表示した。各服用水準に対して20匹
のマウスを用いた。照査標準として、同様の数の
マウスに、(a)アセトアミノフエン（25mg／Kg）お
よび生理食塩水（５ml／Kg）またはアセトアミノ
フエン（50mg／Kg）および生理食塩水（５ml／
Kg）および(b)生理食塩水（５ml／Kg）２回服用分
を服用させた。フエンビユヘンは水性懸濁剤とし
て投与した。アセトアミノフエンは水性懸濁剤と
して投与した。 フエンビユヘンを投与して30分後（アセトアミ
ノフエンを投与して15分後）、マウスにアセチル
コリンブロマイド5.5mg／Kgを腹膜を通して注入
し、腹部収縮反応の存否を観察した。ED50の値
は、観測された値から、前に議論した適切な補正
をそこに適用して決定した。結果は第3aおよび
第3b表に示す。 （「mg／Kg」または「ml／Kg」が用いられてい
る場合は、「Kg」は体重にあたるものである。）
【表】
＊＊ 妨害％はアセトアミノフエン＋生理食塩
水の反応に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
水の反応に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
【表】
ml／Kg）
50
8／20 60(56)＊ 34.3(22.0−53.3)
25
11／20 45(39)＊
15
13／20 35(28)＊
10
15／20 25 (6)＊
50
8／20 60(56)＊ 34.3(22.0−53.3)
25
11／20 45(39)＊
15
13／20 35(28)＊
10
15／20 25 (6)＊
【表】
＊＊ 妨害％はアセトアミノフエン＋生理食塩
水の反応に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
マウスに係る上記の試験結果および単独に使用
した時のヒトに対して使用する成分の公知の服用
範囲から、一般に、約2.2乃至7.2mg／Kgのフエン
ビユヘン化合物を約1.9乃至7.5mg／Kgのアセトア
ミノフエンと一緒に使用することができ、好まし
くは、約2.5乃至6.7mgのフエンビユヘン化合物を
約2.1乃至7.1mg／Kgのアセトアミノフエンと一緒
に使用し得る、と決定される。これらの量は、ヒ
トに対して好適な服用量として表わすと、約129
乃至430mgのフエンビユヘン化合物および約113乃
至450mgのアセトアミノフエン、好ましくは約150
乃至400mgのフエンビユヘン化合物および約125乃
至425mgのアセトアミノフエンという範囲になる。 服用単位の例は、錠剤、カプセル剤、丸薬、包
装散剤、ウエーハー剤、茶匙量、大匙量等および
これらのものの分離多様形である。一つの服用単
位は、一般に、主活性成分として約129乃至430mg
の３―（４―ビフエニリルカルボニル）プロピオ
ン酸化合物を、約113乃至450mgのアセトアミノフ
エンと一緒に含有する。好ましい服用単位は、約
125乃至425mgのアセトアミノフエンと一緒に、３
―（４―ビフエニリルカルボニル）プロピオン酸
化合物約150乃至400mgである。 化合物 Ｄ 上記の作順を用いて、６―メトキシ―α―メチ
ル―２―ナフタレン酢酸化合物（以後時々「ナプ
ロキセン化合物」とよぶ）の鎮痛特性のアセトア
ミノフエンによる相乗作用を例示することができ
る。この性質はナプロキセン（酸の形）を用いる
ことによつて例示されるが、それだけに限定され
るものではないことは理解されたい。 18―24ｇの断食させていないオスの白ねずみ
に、最初、第4aおよび第4b表に示す如く、種々
の服用量のナプロキセンおよび生理食塩水を、そ
して15分後にはアセトアミノフエン25mg／Kgまた
は50mg／Kgを、経口的に服用させた。試験薬剤お
よび生理食塩水の照査標準の全服用水準は、経口
で与えまた経口で表示した。各服用水準に対して
20匹のマウスを用いた。照査標準として、同様の
数のマウスに、(a)アセトアミノフエン（25mg／
Kg）および生理食塩水（10ml／Kg）またはアセト
アミノフエン（50mg／Kg）および生理食塩水（10
ml／Kg）および(b)生理食塩水（10ml／Kg）２回服
用分を服用させた。ナプロキセンは水性懸濁剤と
して投与した。アセトアミノフエンは水性懸濁剤
として投与した。 ナプロキセンを投与して30分後（アセトアミノ
フエンを投与して15分後）、マウスにアセチルコ
リンブロマイド5.5mg／Kgを腹膜を通して注入し、
腹部収縮反応の存否を観察した。ED50の値は、
観測された値から、前に議論した適切な補正をそ
こに適用して決定した。結果は第4aおよび第4b
表に示す。 （「mg／Kg」または「ml／Kg」が用いられてい
る場合は、「Kg」は体重にあたるものである。）
水の反応に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
マウスに係る上記の試験結果および単独に使用
した時のヒトに対して使用する成分の公知の服用
範囲から、一般に、約2.2乃至7.2mg／Kgのフエン
ビユヘン化合物を約1.9乃至7.5mg／Kgのアセトア
ミノフエンと一緒に使用することができ、好まし
くは、約2.5乃至6.7mgのフエンビユヘン化合物を
約2.1乃至7.1mg／Kgのアセトアミノフエンと一緒
に使用し得る、と決定される。これらの量は、ヒ
トに対して好適な服用量として表わすと、約129
乃至430mgのフエンビユヘン化合物および約113乃
至450mgのアセトアミノフエン、好ましくは約150
乃至400mgのフエンビユヘン化合物および約125乃
至425mgのアセトアミノフエンという範囲になる。 服用単位の例は、錠剤、カプセル剤、丸薬、包
装散剤、ウエーハー剤、茶匙量、大匙量等および
これらのものの分離多様形である。一つの服用単
位は、一般に、主活性成分として約129乃至430mg
の３―（４―ビフエニリルカルボニル）プロピオ
ン酸化合物を、約113乃至450mgのアセトアミノフ
エンと一緒に含有する。好ましい服用単位は、約
125乃至425mgのアセトアミノフエンと一緒に、３
―（４―ビフエニリルカルボニル）プロピオン酸
化合物約150乃至400mgである。 化合物 Ｄ 上記の作順を用いて、６―メトキシ―α―メチ
ル―２―ナフタレン酢酸化合物（以後時々「ナプ
ロキセン化合物」とよぶ）の鎮痛特性のアセトア
ミノフエンによる相乗作用を例示することができ
る。この性質はナプロキセン（酸の形）を用いる
ことによつて例示されるが、それだけに限定され
るものではないことは理解されたい。 18―24ｇの断食させていないオスの白ねずみ
に、最初、第4aおよび第4b表に示す如く、種々
の服用量のナプロキセンおよび生理食塩水を、そ
して15分後にはアセトアミノフエン25mg／Kgまた
は50mg／Kgを、経口的に服用させた。試験薬剤お
よび生理食塩水の照査標準の全服用水準は、経口
で与えまた経口で表示した。各服用水準に対して
20匹のマウスを用いた。照査標準として、同様の
数のマウスに、(a)アセトアミノフエン（25mg／
Kg）および生理食塩水（10ml／Kg）またはアセト
アミノフエン（50mg／Kg）および生理食塩水（10
ml／Kg）および(b)生理食塩水（10ml／Kg）２回服
用分を服用させた。ナプロキセンは水性懸濁剤と
して投与した。アセトアミノフエンは水性懸濁剤
として投与した。 ナプロキセンを投与して30分後（アセトアミノ
フエンを投与して15分後）、マウスにアセチルコ
リンブロマイド5.5mg／Kgを腹膜を通して注入し、
腹部収縮反応の存否を観察した。ED50の値は、
観測された値から、前に議論した適切な補正をそ
こに適用して決定した。結果は第4aおよび第4b
表に示す。 （「mg／Kg」または「ml／Kg」が用いられてい
る場合は、「Kg」は体重にあたるものである。）
【表】
＊＊ 妨害％はアセトアミノフエン＋生理食塩
水の反応に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
水の反応に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
【表】
＊＊ アセトアミノフエン＋生理食塩水の反応
に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
マウスに係る上記の試験結果および単独に使用
した時のヒトに対して使用する成分の公知の服用
範囲から、一般に、約1.4乃至2.1mg／Kgのナプロ
キセン化合物を約2.8乃至7.5mg／Kgのアセトアミ
ノフエンと一緒に使用することができる、と決定
される。これらの量は、ヒトに適した服用量とし
て表わすと、約85乃至125mgのナプロキセン化合
物および約170乃至450mgのアセトアミノフエンと
いう範囲になる。 服用単位の形の例は、錠剤、カプセル剤、丸
薬、包装散剤、ウエーハー剤、茶匙量、大匙量等
およびこれらのものの分離多様形である。一つの
服用単位は、一般に、主活性成分として約85乃至
125mgの６―メトキシ―α―２―ナフタレン酢酸
化合物を、約170乃至450mgのアセトアミノフエン
と一緒に含有する。 化合物 Ｅ 上記の手順を用いて、ｍ―ベンゾイルヒドロア
トロパ酸化合物（以後時々「ケトプロフエン化合
物」とよぶ）の鎮痛特性のアセトアミノフエンに
よる相乗作用を例示することができる。この性質
はケトプロフエン（酸の形）を用いることによつ
て例示されるが、それだけに限定されるものでは
ないことは理解されたい。 18―24ｇの断食させていないオスの白ねずみ
に、最初、第5aおよび第5b表に示す如く、種々
の服用量のケトプロフエンおよび塩を、そして15
分後にはアセトアミノフエン25mg／Kgまたは50
mg／Kgを、経口的に服用させた。試験薬剤および
生理食塩水の照査標準の全服用水準は、経口で与
えまた経口で表示した。各服用水準に対して20匹
のマウスを用いた。照査標準として、同様の数の
マウスに、(a)アセトアミノフエン（25mg／Kg）お
よび生理食塩水（10ml／Kg）またはアセトアミノ
フエン（50mg／Kg）および生理食塩水（10ml／
Kg）および(b)生理食塩水（10ml／Kg）２回服用分
を服用させた。ケトプロフエンは水酸化ナトリウ
ム水溶液中の溶液として投与した。アセトアミノ
フエンは水性懸濁剤として投与した。（「mg／Kg」
または「ml／Kg」が用いられている場合は、「Kg」
は体重にあたるものである。） ケトプロフエンを投与して20分後（アセトアミ
ノフエンを投与して15分後）、マウスにアセチル
コリンブロマイド5.5mg／Kgを腹膜を通して注入
し、腹部収縮反応の存否を観察した。ED50の値
は、観測された値から、前に議論した適切な補正
をそこに適用して決定した。結果を第5aおよび
第5b表に示す。 （「mg／Kg」または「ml／Kg」が用いられてい
る場合は、「Kg」は体重にあたるものである。）
に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
マウスに係る上記の試験結果および単独に使用
した時のヒトに対して使用する成分の公知の服用
範囲から、一般に、約1.4乃至2.1mg／Kgのナプロ
キセン化合物を約2.8乃至7.5mg／Kgのアセトアミ
ノフエンと一緒に使用することができる、と決定
される。これらの量は、ヒトに適した服用量とし
て表わすと、約85乃至125mgのナプロキセン化合
物および約170乃至450mgのアセトアミノフエンと
いう範囲になる。 服用単位の形の例は、錠剤、カプセル剤、丸
薬、包装散剤、ウエーハー剤、茶匙量、大匙量等
およびこれらのものの分離多様形である。一つの
服用単位は、一般に、主活性成分として約85乃至
125mgの６―メトキシ―α―２―ナフタレン酢酸
化合物を、約170乃至450mgのアセトアミノフエン
と一緒に含有する。 化合物 Ｅ 上記の手順を用いて、ｍ―ベンゾイルヒドロア
トロパ酸化合物（以後時々「ケトプロフエン化合
物」とよぶ）の鎮痛特性のアセトアミノフエンに
よる相乗作用を例示することができる。この性質
はケトプロフエン（酸の形）を用いることによつ
て例示されるが、それだけに限定されるものでは
ないことは理解されたい。 18―24ｇの断食させていないオスの白ねずみ
に、最初、第5aおよび第5b表に示す如く、種々
の服用量のケトプロフエンおよび塩を、そして15
分後にはアセトアミノフエン25mg／Kgまたは50
mg／Kgを、経口的に服用させた。試験薬剤および
生理食塩水の照査標準の全服用水準は、経口で与
えまた経口で表示した。各服用水準に対して20匹
のマウスを用いた。照査標準として、同様の数の
マウスに、(a)アセトアミノフエン（25mg／Kg）お
よび生理食塩水（10ml／Kg）またはアセトアミノ
フエン（50mg／Kg）および生理食塩水（10ml／
Kg）および(b)生理食塩水（10ml／Kg）２回服用分
を服用させた。ケトプロフエンは水酸化ナトリウ
ム水溶液中の溶液として投与した。アセトアミノ
フエンは水性懸濁剤として投与した。（「mg／Kg」
または「ml／Kg」が用いられている場合は、「Kg」
は体重にあたるものである。） ケトプロフエンを投与して20分後（アセトアミ
ノフエンを投与して15分後）、マウスにアセチル
コリンブロマイド5.5mg／Kgを腹膜を通して注入
し、腹部収縮反応の存否を観察した。ED50の値
は、観測された値から、前に議論した適切な補正
をそこに適用して決定した。結果を第5aおよび
第5b表に示す。 （「mg／Kg」または「ml／Kg」が用いられてい
る場合は、「Kg」は体重にあたるものである。）
【表】
＊＊ 妨害％はアセトアミノフエン＋生理食塩
水の反応に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
水の反応に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
【表】
＊＊ 妨害％はアセトアミノフエン＋生理食塩
水の反応に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
マウスに係る上記の試験結果および単独に使用
した時のヒトに対して使用する成分の公知の服用
範囲から、一般に、約0.2乃至0.83mg／Kgのケト
プロフエン化合物を約2.8乃至7.5mg／Kgのアセト
アミノフエンと一緒に使用することができ、好ま
しくは約0.33乃至0.67mg／Kgのケトプロフエン化
合物を約3.3乃至7.1mg／Kgのアセトアミノフエン
と一緒に使用し得る、と決定される。これらの量
は、ヒトに適した服用量として表わすと、約12乃
至50mgのケトプロフエン化合物および約170乃至
450mgのアセトアミノフエン、好ましくは約20乃
至40mgのケトプロフエン化合物および約200乃至
245mgのアセトアミノフエンという範囲になる。 服用単位の形の例は、錠剤、カプセル剤、丸
薬、包装散剤、ウエーハー剤、茶匙量、大匙量等
およびこれらのものの分離多様形である。一つの
服用単位は、一般に、主活性成分として約12乃至
50mgのｍ―ベンゾイルヒドロアトロパ酸化合物
（ケトプロフエン化合物）を、約170乃至450mgの
アセトアミノフエンと一緒に含有する。好ましい
服用単位は、約200乃至425mgのアセトアミノフエ
ンと一緒に、ｍ―ベンゾイルヒドロアトロパ酸化
合物約20乃至40mgである。 化合物 Ｆ 上記の手順を用いて、４―（１，３―ジヒドロ
―１―オキソ―2H―イソインドール―２―イル）
―α―メチルベンゼン酢酸化合物（以後は時々
「インドプロフエン化合物」とよぶ）の鎮痛特性
のアセトアミノフエンによる相乗作用を例示する
ことができる。この性質はインドプロフエン（酸
の形）を用いることによつて例示されるが、それ
だけに限定されるものではないことは理解された
い。 18―24ｇの断食させていないオスの白ねずみ
に、最初、第6aおよび第6b表に示す如く、種々
の服用量のインドプロフエンおよび生理食塩水
を、そして15分後にはアセトアミノフエン25mg／
Kgまたは50mg／Kgを、経口的に服用させた。試験
薬剤および生理食塩水の照査標準の全服用水準
は、経口で与えまた経口で表示した。各服用水準
に対して20匹のマウスを用いた。照査標準とし
て、同数の数のマウスに、(a)アセトアミノフエン
（25mg／Kg）および生理食塩水（５ml／Kg）また
はアセトアミノフエン（50mg／Kg）および生理食
塩水（５ml／Kg）および(b)生理食塩水（５ml／
Kg）２回服用分を服用させた。インドプロフエン
は水性懸濁剤として投与した。アセトアミノフエ
ンは水性懸濁剤として投与した。 インドプロフエンを投与して30分後（アセトア
ミノフエンを投与して15分後）、マウスにアセチ
ルコリンブロマイド5.5mg／Kgを腹膜を通して注
入し、腹部収縮反応の存否を観察した。ED50の
値は、観測された値から、適当なところで前に議
論した補正を適用して、決定した。結果は第6a
および第6b表に示す。 （「mg／Kg」または「ml／Kg」が用いられてい
る場合は、「Kg」は体重にあたるものである。）
水の反応に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
マウスに係る上記の試験結果および単独に使用
した時のヒトに対して使用する成分の公知の服用
範囲から、一般に、約0.2乃至0.83mg／Kgのケト
プロフエン化合物を約2.8乃至7.5mg／Kgのアセト
アミノフエンと一緒に使用することができ、好ま
しくは約0.33乃至0.67mg／Kgのケトプロフエン化
合物を約3.3乃至7.1mg／Kgのアセトアミノフエン
と一緒に使用し得る、と決定される。これらの量
は、ヒトに適した服用量として表わすと、約12乃
至50mgのケトプロフエン化合物および約170乃至
450mgのアセトアミノフエン、好ましくは約20乃
至40mgのケトプロフエン化合物および約200乃至
245mgのアセトアミノフエンという範囲になる。 服用単位の形の例は、錠剤、カプセル剤、丸
薬、包装散剤、ウエーハー剤、茶匙量、大匙量等
およびこれらのものの分離多様形である。一つの
服用単位は、一般に、主活性成分として約12乃至
50mgのｍ―ベンゾイルヒドロアトロパ酸化合物
（ケトプロフエン化合物）を、約170乃至450mgの
アセトアミノフエンと一緒に含有する。好ましい
服用単位は、約200乃至425mgのアセトアミノフエ
ンと一緒に、ｍ―ベンゾイルヒドロアトロパ酸化
合物約20乃至40mgである。 化合物 Ｆ 上記の手順を用いて、４―（１，３―ジヒドロ
―１―オキソ―2H―イソインドール―２―イル）
―α―メチルベンゼン酢酸化合物（以後は時々
「インドプロフエン化合物」とよぶ）の鎮痛特性
のアセトアミノフエンによる相乗作用を例示する
ことができる。この性質はインドプロフエン（酸
の形）を用いることによつて例示されるが、それ
だけに限定されるものではないことは理解された
い。 18―24ｇの断食させていないオスの白ねずみ
に、最初、第6aおよび第6b表に示す如く、種々
の服用量のインドプロフエンおよび生理食塩水
を、そして15分後にはアセトアミノフエン25mg／
Kgまたは50mg／Kgを、経口的に服用させた。試験
薬剤および生理食塩水の照査標準の全服用水準
は、経口で与えまた経口で表示した。各服用水準
に対して20匹のマウスを用いた。照査標準とし
て、同数の数のマウスに、(a)アセトアミノフエン
（25mg／Kg）および生理食塩水（５ml／Kg）また
はアセトアミノフエン（50mg／Kg）および生理食
塩水（５ml／Kg）および(b)生理食塩水（５ml／
Kg）２回服用分を服用させた。インドプロフエン
は水性懸濁剤として投与した。アセトアミノフエ
ンは水性懸濁剤として投与した。 インドプロフエンを投与して30分後（アセトア
ミノフエンを投与して15分後）、マウスにアセチ
ルコリンブロマイド5.5mg／Kgを腹膜を通して注
入し、腹部収縮反応の存否を観察した。ED50の
値は、観測された値から、適当なところで前に議
論した補正を適用して、決定した。結果は第6a
および第6b表に示す。 （「mg／Kg」または「ml／Kg」が用いられてい
る場合は、「Kg」は体重にあたるものである。）
【表】
＊＊ この列の妨害％はアセトアミノフエン＋
生理食塩水の反応に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
生理食塩水の反応に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
【表】
【表】
＊ 妨害％は生理食塩水の反応に対して補正
＊＊ 妨害％はアセトアミノフエン＋生理食塩
水の反応に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
マウスに係る上記の試験結果および単独に使用
した時のヒトに対して使用する成分の公知の服用
範囲から、一般に、約0.17乃至2.5mg／Kgのイン
ドプロフエン化合物を約2.2乃至7.5mg／Kgのアセ
トアミノフエンと一緒に使用することができ、好
ましくは約0.58乃至2.2mg／Kgのインドプロフエ
ン化合物を約2.5乃至7.1mg／Kgのアセトアミノフ
エンと一緒に使用し得る、と決定される。これら
の量は、ヒトに適した服用量として表わすと、約
25乃至150mgのインドプロフエン化合物および約
135乃至450mgのアセトアミノフエン、好ましくは
約35乃至130mgのインドプロフエン化合物および
約150乃至425mgのアセトアミノフエンという範囲
になる。 服用単位の形の例は、錠剤、カプセル剤、丸
薬、包装散剤、ウエーハー剤、茶匙量、大匙量等
およびこれらのものの分離多様形である。一つの
服用単位は、一般に、主活性成分として約25乃至
150mgのインドプロフエン化合物を、約150乃至
450mgのアセトアミノフエンと一緒に含有する。
好ましい服用単位は、約150乃至425mgのアセトア
ミノフエンと一緒に、インドプロフエン化合物約
35乃至130mgである。 化合物 Ｇ 上記の手順を用いて、α―メチル―３―フエノ
キシベンゼン酢酸化合物（以後は時々「フエノプ
ロフエン化合物」とよぶ）の鎮痛特性のアセトア
ミノフエンによる相乗作用を例示することができ
る。この性質はフエノプロフエンのナトリウム塩
を用いることによつて例示されるが、それだけに
限定されるものではないことは理解されたい。 18―24ｇの断食させていないオスの白ねずみ
に、最初、第7aおよび第7b表に示す如く、種々
の服用量のフエノプロフエンおよび塩を、そして
15分後にはアセトアミノフエン25mg／Kgまたは50
mg／Kgを、経口的に服用させた。試験薬剤および
生理食塩水の照査標準の全服用水準は、経口で与
えまた経口で表示した。各服用水準に対し、20匹
のマウスを用いた。照査標準としては、同様の数
のマウスに、(a)アセトアミノフエン（25mg／Kg）
および生理食塩水（10ml／Kg）またはアセトアミ
ノフエン（50mg／Kg）および生理食塩水（10ml／
Kg）および(b)生理食塩水（10ml／Kg）２回服用分
を服用させた。フエノプロフエンナトリウムは水
溶液として投与した。アセトアミノフエンは水性
懸濁剤として投与した。 フエノプロフエンナトリウムを投与して30分後
（アセトアミノフエンを投与して15分後）、マウス
にアセチルコリンブロマイド5.5mg／Kgを腹膜を
通して注入し、腹部収縮反応の存否を観察した。
ED50の値は、観測された値から、適切な所で前
に議論した補正を適用して、決定した。結果を第
7aおよび第7b表に示す。 （「mg／Kg」または「ml／Kg」が用いられてい
る場合は、「Kg」は体重にあたるものである。）
＊＊ 妨害％はアセトアミノフエン＋生理食塩
水の反応に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
マウスに係る上記の試験結果および単独に使用
した時のヒトに対して使用する成分の公知の服用
範囲から、一般に、約0.17乃至2.5mg／Kgのイン
ドプロフエン化合物を約2.2乃至7.5mg／Kgのアセ
トアミノフエンと一緒に使用することができ、好
ましくは約0.58乃至2.2mg／Kgのインドプロフエ
ン化合物を約2.5乃至7.1mg／Kgのアセトアミノフ
エンと一緒に使用し得る、と決定される。これら
の量は、ヒトに適した服用量として表わすと、約
25乃至150mgのインドプロフエン化合物および約
135乃至450mgのアセトアミノフエン、好ましくは
約35乃至130mgのインドプロフエン化合物および
約150乃至425mgのアセトアミノフエンという範囲
になる。 服用単位の形の例は、錠剤、カプセル剤、丸
薬、包装散剤、ウエーハー剤、茶匙量、大匙量等
およびこれらのものの分離多様形である。一つの
服用単位は、一般に、主活性成分として約25乃至
150mgのインドプロフエン化合物を、約150乃至
450mgのアセトアミノフエンと一緒に含有する。
好ましい服用単位は、約150乃至425mgのアセトア
ミノフエンと一緒に、インドプロフエン化合物約
35乃至130mgである。 化合物 Ｇ 上記の手順を用いて、α―メチル―３―フエノ
キシベンゼン酢酸化合物（以後は時々「フエノプ
ロフエン化合物」とよぶ）の鎮痛特性のアセトア
ミノフエンによる相乗作用を例示することができ
る。この性質はフエノプロフエンのナトリウム塩
を用いることによつて例示されるが、それだけに
限定されるものではないことは理解されたい。 18―24ｇの断食させていないオスの白ねずみ
に、最初、第7aおよび第7b表に示す如く、種々
の服用量のフエノプロフエンおよび塩を、そして
15分後にはアセトアミノフエン25mg／Kgまたは50
mg／Kgを、経口的に服用させた。試験薬剤および
生理食塩水の照査標準の全服用水準は、経口で与
えまた経口で表示した。各服用水準に対し、20匹
のマウスを用いた。照査標準としては、同様の数
のマウスに、(a)アセトアミノフエン（25mg／Kg）
および生理食塩水（10ml／Kg）またはアセトアミ
ノフエン（50mg／Kg）および生理食塩水（10ml／
Kg）および(b)生理食塩水（10ml／Kg）２回服用分
を服用させた。フエノプロフエンナトリウムは水
溶液として投与した。アセトアミノフエンは水性
懸濁剤として投与した。 フエノプロフエンナトリウムを投与して30分後
（アセトアミノフエンを投与して15分後）、マウス
にアセチルコリンブロマイド5.5mg／Kgを腹膜を
通して注入し、腹部収縮反応の存否を観察した。
ED50の値は、観測された値から、適切な所で前
に議論した補正を適用して、決定した。結果を第
7aおよび第7b表に示す。 （「mg／Kg」または「ml／Kg」が用いられてい
る場合は、「Kg」は体重にあたるものである。）
【表】
＊＊ 妨害％はフエノプロフエン＋生理食塩水
の反応に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
の反応に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
【表】
＊＊ 妨害％はフエノプロフエン＋生理食塩水
の反応に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
マウスに係る上記の試験結果および単独に使用
した時のヒトに対して使用する成分の公知の服用
範囲から、一般に、約1.4乃至2.8mg／Kg体重のフ
エノプロフエン化合物を約3.8乃至7.5mg／Kg体重
のアセトアミノフエンと一緒に使用することがで
き、好ましくは約1.5乃至2.5mg／Kg体重のフエノ
プロフエン化合物を約4.2乃至7.1mg／Kg体重のア
セトアミノフエンと一緒に使用し得る、と決定さ
れる。これらの量は、ヒトに適した服用量として
表わすと、約84乃至168mgのフエノプロフエン化
合物および約225乃至450mgのアセトアミノフエ
ン、好ましくは約90乃至150mgのフエノプロフエ
ン化合物および約250乃至425mgのアセトアミノフ
エンという範囲になる。 服用単位の形の例は、錠剤、カプセル剤、丸
薬、包装散剤、ウエーハー剤、茶匙量、大匙量等
およびこれらのものの分離多様形である。一つの
服用単位は、一般に、主活性成分として約85乃至
168mgのα―メチル―３―フエノキシベンゼン酢
酸化合物を、約225乃至450mgのアセトアミノフエ
ンと一緒に含有する。好ましい服用単位は、約
250乃至425mgのアセトアミノフエンと一緒に、α
―メチル―３―フエノキシベンゼン酢酸化合物約
90乃至150mgである。 次の実施例は新規な組成物を例示するために示
したものであり、精神または範囲に於いて本発明
を限定する意味ではない。 化合物 Ａ 実施例 １ 各々15mgの２―〔（２，６―ジクロロフエニル）
アミノ〕ベンゼン酢酸（ジクロフエナツク）を主
活性成分として含有し280mgのアセトアミノフエ
ンを相乗作用剤として含有する、1000個の硬ゼラ
チンカプセル剤を、次の組成から製造する： ｇ ジクロフエナツク 15 アセトアミノフエン 280 デンプン 250 乳糖 750 タルク 250 ステアリン酸カルシウム 10 該成分の均一な混合は配合によつて行ない、２
片型の硬ゼラチンカプセルを充填するのに使用す
る。該カプセル剤は、痛みに苦しむ被検体に投与
することによつて満足な鎮痛効果を提供するのに
使用するのが好適である。 実施例 ２ 組成中、15ｇのナトリウム２―〔２，６―ジク
ロロフエニル）アミノ〕ベンゼン酢酸（ジクロフ
エナツクナトリウム）を主活性成分を用いる点を
除けば実施例１記載の如くにゼラチンカプセル剤
を製造し、280ｇのアセトアミノフエンを相乗作
用剤として使用し、こうして各々15mgのジクロフ
エナツクナトリウムおよび280mgのアセトアミノ
フエンを含有するカプセル剤を提供する。 実施例 ３ 主活性成分として５mgのジクロフエナツクおよ
び相乗作用剤として450mgのアセトアミノフエン
を各々含有する1000個の圧潰錠剤を次の組成から
製造する： ｇ ジクロフエナツク ５ アセトアミノフエン 450 デンプン 750 二塩基性リン酸カルシウム水和物 5000 ステアリン酸カルシウム 2.5 細かく粉末化した成分をよく混合し、10％のデ
ンプンペーストを用いて粒剤化する。粒剤を乾燥
させ圧縮して錠剤とする。 化合物 Ｂ 実施例 ４ 主活性成分として10mgのサリンダツクおよび相
乗作用剤として425mgのアセトアミノフエンを
各々含有する1000個の硬ゼラチンカプセル剤を次
の組成から製造する： ｇ サリンダツク 10 アセトアミノフエン 425 デンプン 250 乳糖 750 タルク 250 ステアリン酸カルシウム 10 該成分の均一な混合は配合によつて行ない、２
片型の硬ゼラチンカプセルを充填するのに使用す
る。該カプセル剤は、痛みに苦しむ被検体に投与
することによつて満足な鎮痛効果を提供するのに
使用するのが好適である。 実施例 ５ 主活性成分として10mgのサリンダツクおよび相
乗作用剤として425mgのアセトアミノフエンを
各々含有する1000個の圧潰錠剤を次の組成から製
造する： ｇ サリンダツク 10 アセトアミノフエン 425 デンプン 750 二塩基性リン酸カルシウム水和物 5000 ステアリン酸カルシウム 2.5 微粉末とした成分をよく混合し、10％のデンプ
ンペーストを用いて粒剤化する。粒剤を乾燥させ
圧縮して錠剤とする。 化合物 Ｃ 実施例 ６ 主活性成分として275mgの３―（４―ビフエニ
リルカルボニル）プロピオン酸（フエンビユヘ
ン）および相乗作用剤として275mgのアセトアミ
ノフエンを各々含有する1000個のの硬ゼラチンカ
プセル剤を次の組成から製造する： ｇ フエンビユヘン 275 アセトアミノフエン 275 デンプン 250 乳糖 750 タルク 250 ステアリン酸カルシウム 10 該成分の均一な混合は配合によつて行ない、２
片型の硬ゼラチンカプセルを充たすのに使用す
る。該カプセル剤は、痛みに苦しむ被検体に投与
して満足な鎮痛効果を提供するのに使用するのが
好適である。 実施例 ７ 主活性成分として275mgのフエンビユヘンおよ
び相乗作用剤として275mgのアセトアミノフエン
を各々含有する1000個の圧潰錠剤を次の組成から
製造する： ｇ フエンビユヘン 275 アセトアミノフエン 275 デンプン 750 二塩基性リン酸カルシウム水和物 5000 ステアリン酸カルシウム 2.5 微粉末とした成分をよく混合し、10％のデンプ
ンペーストで粒剤化する。粒剤を乾燥させて圧縮
して錠剤とする。 化合物 Ｄ 実施例 ８ 主活性成分として105mgの（＋）―６―メトキ
シ―α―メチル―２―ナフタレン酢酸（＋プロキ
セン）および相乗作用剤として310mgのアセトア
ミノフエンを各々含有する1000個の硬ゼラチンカ
プセル剤を次の組成から製造する： ｇ ナプロキセン 105 アセトアミノフエン 310 デンプン 250 乳糖 750 タルク 250 ステアリン酸カルシウム 10 該成分の均一な混合は配合によつて行ない、２
片型の硬ゼラチンカプセルを満たすのに使用す
る。該カプセル剤は痛みに苦しむ被検体に投与し
て満足な鎮痛効果を提供するのに使用するのが好
適である。 実施例 ９ 組成中、115ｇのナトリウム―６―メトキシ―
α―メチル―２―ナフタレンアセテート（ナプロ
キセンナトリウム）を主活性成分として使用し
350ｇのアセトアミノフエンを相乗作用剤として
使用する点以外は実施例１記載の如くにして、ゼ
ラチンカプセルを製造すると、こうして各々115
mgのナプロキセンナトリウムおよび350mgのアセ
トアミノフエンを含有するカプセル剤が提供され
る。 実施例 10 主活性成分として115mgのナプロキセンおよび
相乗作用剤として350mgのアセトアミノフエンを
各々含有する1000個の圧潰錠剤を次の組成から製
造する： ｇ ナプロキセン 90 アセトアミノフエン 425 デンプン 750 二塩基性リン酸カルシウム水和物 5000 ステアリン酸カルシウム 2.5 微粉末とした成分をよく混合し、10％のデンプ
ンペーストを用いて粒剤とする。粒剤を乾燥させ
て圧縮し錠剤とする。 化合物 Ｅ 実施例 11 主活性成分として30mgのｍ―ベンゾイルヒドロ
アトロパ酸（ケトプロフエン）および相乗作用剤
として350mgのアセトアミノフエンを各々含有す
る1000個の硬ゼラチンカプセル剤を次の組成から
製造する： ｇ ケトプロフエン 30 アセトアミノフエン 350 デンプン 250 乳糖 750 タルク 250 ステアリン酸カルシウム 10 成分の均一な混合物は配合によつて行ない、２
片型の硬ゼラチンカプセルを充たすのに使用す
る。該カプセル剤は、痛みに苦しむ被検体に投与
して、満足な鎮痛効果を提供するのに使用するの
が好適である。 実施例 12 主活性成分として20mgのケトプロフエンおよび
相乗作用剤として425mgのアセトアミノフエンを
各々含有する1000個の圧潰錠剤を次の組成から製
造する： ｇ ケトプロフエン 20 アセトアミノフエン 425 デンプン 750 二塩基性リン酸カルシウム水和物 5000 ステアリン酸カルシウム 2.5 微粉末とした成分をよく混合し、10％のデンプ
ンペーストを用いて粒剤とする。粒剤を乾燥させ
圧縮して錠剤とする。 化合物 Ｆ 実施例 13 主活性成分として85mgの４―（１，３―ジヒド
ロ―１―オキソ―2H―イソインドール―２―イ
ル）―α―メチルベンゼン酢酸（インドプロフエ
ン）および相乗作用剤として280mgのアセトアミ
ノフエンを各々含有する1000個の硬ゼラチンカプ
セル剤を次の組成から製造する： ｇ インドプロフエン 85 アセトアミノフエン 280 デンプン 250 乳糖 750 タルク 250 ステアリン酸カルシウム 10 該成分の均一な混合物を配合によつて製造し、
２片型の硬ゼラチンカプセルを充たすのに使用す
る。該カプセル剤は痛みに苦しむ被検体に投与し
て満足な鎮痛効果を提供するのに使用するのが好
適である。 実施例 14 主活性剤として35mgのインドプロフエンおよび
相乗作用剤として425mgのアセトアミノフエンを
各々含有する1000個の圧潰錠剤を次の組成から製
造する： ｇ インドプロフエン 35 アセトアミノフエン 425 デンプン 750 二塩基性リン酸カルシウム水和物 5000 ステアリン酸カルシウム 2.5 微粉末とした成分をよく混合し、10％のデンプ
ンペーストで粒剤とする。粒剤を乾燥させ圧縮し
て錠剤とする。 化合物 Ｇ 実施例 15 主活性成分として120mgのα―メチル―３―フ
エノキシベンゼン酢酸（フエノプロフエン）およ
び相乗作用剤として340mgのアセトアミノフエン
を各々含有する1000個の硬ゼラチンカプセル剤を
次の組成から製造する： ｇ フエノプロフエン 120 アセトアミノフエン 340 デンプン 250 乳糖 750 タルク 250 ステアリン酸カルシウム 10 該成分の均一な混合物を配合によつて製造し、
２片型の硬ゼラチンカプセルを充たすのに使用す
る。該カプセル剤は痛みに苦しむ被検体に投与し
て満足な鎮痛効果を提供するのに使用するのが好
適である。 実施例 16 主活性成分として100mgのフエノプロフエンお
よび相乗作用剤として400mgのアセトアミノフエ
ンを各々含有する1000個の圧潰錠剤を次の組成か
ら製造する： ｇ フエノプロフエン 100 アセトアミノフエン 400 デンプン 750 二塩基性リン酸カルシウム水和物 5000 ステアリン酸カルシウム 2.5 微粉末とした成分をよく混合し、10％のデンプ
ンペーストで粒剤とする。粒剤を乾燥させ圧縮し
て錠剤とする。
の反応に対して補正
＊＊＊ 信頼限界
マウスに係る上記の試験結果および単独に使用
した時のヒトに対して使用する成分の公知の服用
範囲から、一般に、約1.4乃至2.8mg／Kg体重のフ
エノプロフエン化合物を約3.8乃至7.5mg／Kg体重
のアセトアミノフエンと一緒に使用することがで
き、好ましくは約1.5乃至2.5mg／Kg体重のフエノ
プロフエン化合物を約4.2乃至7.1mg／Kg体重のア
セトアミノフエンと一緒に使用し得る、と決定さ
れる。これらの量は、ヒトに適した服用量として
表わすと、約84乃至168mgのフエノプロフエン化
合物および約225乃至450mgのアセトアミノフエ
ン、好ましくは約90乃至150mgのフエノプロフエ
ン化合物および約250乃至425mgのアセトアミノフ
エンという範囲になる。 服用単位の形の例は、錠剤、カプセル剤、丸
薬、包装散剤、ウエーハー剤、茶匙量、大匙量等
およびこれらのものの分離多様形である。一つの
服用単位は、一般に、主活性成分として約85乃至
168mgのα―メチル―３―フエノキシベンゼン酢
酸化合物を、約225乃至450mgのアセトアミノフエ
ンと一緒に含有する。好ましい服用単位は、約
250乃至425mgのアセトアミノフエンと一緒に、α
―メチル―３―フエノキシベンゼン酢酸化合物約
90乃至150mgである。 次の実施例は新規な組成物を例示するために示
したものであり、精神または範囲に於いて本発明
を限定する意味ではない。 化合物 Ａ 実施例 １ 各々15mgの２―〔（２，６―ジクロロフエニル）
アミノ〕ベンゼン酢酸（ジクロフエナツク）を主
活性成分として含有し280mgのアセトアミノフエ
ンを相乗作用剤として含有する、1000個の硬ゼラ
チンカプセル剤を、次の組成から製造する： ｇ ジクロフエナツク 15 アセトアミノフエン 280 デンプン 250 乳糖 750 タルク 250 ステアリン酸カルシウム 10 該成分の均一な混合は配合によつて行ない、２
片型の硬ゼラチンカプセルを充填するのに使用す
る。該カプセル剤は、痛みに苦しむ被検体に投与
することによつて満足な鎮痛効果を提供するのに
使用するのが好適である。 実施例 ２ 組成中、15ｇのナトリウム２―〔２，６―ジク
ロロフエニル）アミノ〕ベンゼン酢酸（ジクロフ
エナツクナトリウム）を主活性成分を用いる点を
除けば実施例１記載の如くにゼラチンカプセル剤
を製造し、280ｇのアセトアミノフエンを相乗作
用剤として使用し、こうして各々15mgのジクロフ
エナツクナトリウムおよび280mgのアセトアミノ
フエンを含有するカプセル剤を提供する。 実施例 ３ 主活性成分として５mgのジクロフエナツクおよ
び相乗作用剤として450mgのアセトアミノフエン
を各々含有する1000個の圧潰錠剤を次の組成から
製造する： ｇ ジクロフエナツク ５ アセトアミノフエン 450 デンプン 750 二塩基性リン酸カルシウム水和物 5000 ステアリン酸カルシウム 2.5 細かく粉末化した成分をよく混合し、10％のデ
ンプンペーストを用いて粒剤化する。粒剤を乾燥
させ圧縮して錠剤とする。 化合物 Ｂ 実施例 ４ 主活性成分として10mgのサリンダツクおよび相
乗作用剤として425mgのアセトアミノフエンを
各々含有する1000個の硬ゼラチンカプセル剤を次
の組成から製造する： ｇ サリンダツク 10 アセトアミノフエン 425 デンプン 250 乳糖 750 タルク 250 ステアリン酸カルシウム 10 該成分の均一な混合は配合によつて行ない、２
片型の硬ゼラチンカプセルを充填するのに使用す
る。該カプセル剤は、痛みに苦しむ被検体に投与
することによつて満足な鎮痛効果を提供するのに
使用するのが好適である。 実施例 ５ 主活性成分として10mgのサリンダツクおよび相
乗作用剤として425mgのアセトアミノフエンを
各々含有する1000個の圧潰錠剤を次の組成から製
造する： ｇ サリンダツク 10 アセトアミノフエン 425 デンプン 750 二塩基性リン酸カルシウム水和物 5000 ステアリン酸カルシウム 2.5 微粉末とした成分をよく混合し、10％のデンプ
ンペーストを用いて粒剤化する。粒剤を乾燥させ
圧縮して錠剤とする。 化合物 Ｃ 実施例 ６ 主活性成分として275mgの３―（４―ビフエニ
リルカルボニル）プロピオン酸（フエンビユヘ
ン）および相乗作用剤として275mgのアセトアミ
ノフエンを各々含有する1000個のの硬ゼラチンカ
プセル剤を次の組成から製造する： ｇ フエンビユヘン 275 アセトアミノフエン 275 デンプン 250 乳糖 750 タルク 250 ステアリン酸カルシウム 10 該成分の均一な混合は配合によつて行ない、２
片型の硬ゼラチンカプセルを充たすのに使用す
る。該カプセル剤は、痛みに苦しむ被検体に投与
して満足な鎮痛効果を提供するのに使用するのが
好適である。 実施例 ７ 主活性成分として275mgのフエンビユヘンおよ
び相乗作用剤として275mgのアセトアミノフエン
を各々含有する1000個の圧潰錠剤を次の組成から
製造する： ｇ フエンビユヘン 275 アセトアミノフエン 275 デンプン 750 二塩基性リン酸カルシウム水和物 5000 ステアリン酸カルシウム 2.5 微粉末とした成分をよく混合し、10％のデンプ
ンペーストで粒剤化する。粒剤を乾燥させて圧縮
して錠剤とする。 化合物 Ｄ 実施例 ８ 主活性成分として105mgの（＋）―６―メトキ
シ―α―メチル―２―ナフタレン酢酸（＋プロキ
セン）および相乗作用剤として310mgのアセトア
ミノフエンを各々含有する1000個の硬ゼラチンカ
プセル剤を次の組成から製造する： ｇ ナプロキセン 105 アセトアミノフエン 310 デンプン 250 乳糖 750 タルク 250 ステアリン酸カルシウム 10 該成分の均一な混合は配合によつて行ない、２
片型の硬ゼラチンカプセルを満たすのに使用す
る。該カプセル剤は痛みに苦しむ被検体に投与し
て満足な鎮痛効果を提供するのに使用するのが好
適である。 実施例 ９ 組成中、115ｇのナトリウム―６―メトキシ―
α―メチル―２―ナフタレンアセテート（ナプロ
キセンナトリウム）を主活性成分として使用し
350ｇのアセトアミノフエンを相乗作用剤として
使用する点以外は実施例１記載の如くにして、ゼ
ラチンカプセルを製造すると、こうして各々115
mgのナプロキセンナトリウムおよび350mgのアセ
トアミノフエンを含有するカプセル剤が提供され
る。 実施例 10 主活性成分として115mgのナプロキセンおよび
相乗作用剤として350mgのアセトアミノフエンを
各々含有する1000個の圧潰錠剤を次の組成から製
造する： ｇ ナプロキセン 90 アセトアミノフエン 425 デンプン 750 二塩基性リン酸カルシウム水和物 5000 ステアリン酸カルシウム 2.5 微粉末とした成分をよく混合し、10％のデンプ
ンペーストを用いて粒剤とする。粒剤を乾燥させ
て圧縮し錠剤とする。 化合物 Ｅ 実施例 11 主活性成分として30mgのｍ―ベンゾイルヒドロ
アトロパ酸（ケトプロフエン）および相乗作用剤
として350mgのアセトアミノフエンを各々含有す
る1000個の硬ゼラチンカプセル剤を次の組成から
製造する： ｇ ケトプロフエン 30 アセトアミノフエン 350 デンプン 250 乳糖 750 タルク 250 ステアリン酸カルシウム 10 成分の均一な混合物は配合によつて行ない、２
片型の硬ゼラチンカプセルを充たすのに使用す
る。該カプセル剤は、痛みに苦しむ被検体に投与
して、満足な鎮痛効果を提供するのに使用するの
が好適である。 実施例 12 主活性成分として20mgのケトプロフエンおよび
相乗作用剤として425mgのアセトアミノフエンを
各々含有する1000個の圧潰錠剤を次の組成から製
造する： ｇ ケトプロフエン 20 アセトアミノフエン 425 デンプン 750 二塩基性リン酸カルシウム水和物 5000 ステアリン酸カルシウム 2.5 微粉末とした成分をよく混合し、10％のデンプ
ンペーストを用いて粒剤とする。粒剤を乾燥させ
圧縮して錠剤とする。 化合物 Ｆ 実施例 13 主活性成分として85mgの４―（１，３―ジヒド
ロ―１―オキソ―2H―イソインドール―２―イ
ル）―α―メチルベンゼン酢酸（インドプロフエ
ン）および相乗作用剤として280mgのアセトアミ
ノフエンを各々含有する1000個の硬ゼラチンカプ
セル剤を次の組成から製造する： ｇ インドプロフエン 85 アセトアミノフエン 280 デンプン 250 乳糖 750 タルク 250 ステアリン酸カルシウム 10 該成分の均一な混合物を配合によつて製造し、
２片型の硬ゼラチンカプセルを充たすのに使用す
る。該カプセル剤は痛みに苦しむ被検体に投与し
て満足な鎮痛効果を提供するのに使用するのが好
適である。 実施例 14 主活性剤として35mgのインドプロフエンおよび
相乗作用剤として425mgのアセトアミノフエンを
各々含有する1000個の圧潰錠剤を次の組成から製
造する： ｇ インドプロフエン 35 アセトアミノフエン 425 デンプン 750 二塩基性リン酸カルシウム水和物 5000 ステアリン酸カルシウム 2.5 微粉末とした成分をよく混合し、10％のデンプ
ンペーストで粒剤とする。粒剤を乾燥させ圧縮し
て錠剤とする。 化合物 Ｇ 実施例 15 主活性成分として120mgのα―メチル―３―フ
エノキシベンゼン酢酸（フエノプロフエン）およ
び相乗作用剤として340mgのアセトアミノフエン
を各々含有する1000個の硬ゼラチンカプセル剤を
次の組成から製造する： ｇ フエノプロフエン 120 アセトアミノフエン 340 デンプン 250 乳糖 750 タルク 250 ステアリン酸カルシウム 10 該成分の均一な混合物を配合によつて製造し、
２片型の硬ゼラチンカプセルを充たすのに使用す
る。該カプセル剤は痛みに苦しむ被検体に投与し
て満足な鎮痛効果を提供するのに使用するのが好
適である。 実施例 16 主活性成分として100mgのフエノプロフエンお
よび相乗作用剤として400mgのアセトアミノフエ
ンを各々含有する1000個の圧潰錠剤を次の組成か
ら製造する： ｇ フエノプロフエン 100 アセトアミノフエン 400 デンプン 750 二塩基性リン酸カルシウム水和物 5000 ステアリン酸カルシウム 2.5 微粉末とした成分をよく混合し、10％のデンプ
ンペーストで粒剤とする。粒剤を乾燥させ圧縮し
て錠剤とする。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (1) 主要な試剤として Ａ 下記式 を有する２―［（２，６―ジクロロフエニル）
アミノ］ベンゼン酢酸、 Ｂ 下記式 を有する（Ｚ）―５―フルオロ―２―メチル
―１―｛［４―（メチルスルフイニル）―フ
エニル］―メチレン｝―1H―インデン―３
―酢酸、 Ｃ 下記式 で表わされる３―（４―ビフエニリルカルボ
ニル）プロピオン酸、 Ｄ 下記式 を有する６―メトキシ―α―メチル―２―ナ
フタレン酢酸、 Ｅ 下記式 を有するｍ―ベンゾイルヒドロアトロパ酸、 Ｆ 下記式 で表わされる４―（１，３―ジヒドロ―１―
オキソ―2H―イソインドール―２―イル）
―α―メチルベンゼン酢酸、 Ｇ 下記式 で表わされるα―メチル―３―フエノキシベ
ンゼン酢酸 または該化合物Ａ）乃至Ｇ）の何れか１つ
の、無毒性の、治療学的に受け容れられる塩 から成る一群から選ばれた一つの化合物；およ
び (2) 相乗作用をする試剤としてアセトアミノフエ
ン を組み合せて抗有害受容器性が効果的である量
だけ含有し、ここで該主要試剤および該相乗作
用剤が治療学的に受け容れられる担体との混和
物中にある、服用単位の形をした、痛みを抑え
るのに適した薬剤組成物。 ２ 服用単位の形が錠剤またはカプセルである、
特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ 服用単位あたり、 (1) 約５乃至28mgの２―［（２，６―ジクロロフ
エニル）アミノ］ベンゼン酢酸化合物および (2) 約110乃至450mgのアセトアミノフエン を含有する、特許請求の範囲第１項記載の組成
物。 ４ 主要な抗有害受容器剤がナトリウム２―
［（２，６―ジクロロフエニル）アミノ］ベンゼン
アセテートである、特許請求の範囲第１項記載の
組成物。 ５ 服用単位あたり、 (1) 約６乃至100mgの（Ｚ）―５―フルオロ―２
―メチル―１―｛［４―（メチルスルフイニル）
フエニル］メチレン｝―1H―インデン―３―
酢酸化合物またはその塩および (2) 約65乃至450mgのアセトアミノフエン を含有する、特許請求の範囲第１項記載の組成
物。 ６ 主要な活性剤が（Ｚ）―５―フルオロ―２―
メチル―１―｛［４―（メチルスルフイニル）フ
エニル］メチレン｝―1H―インデン―３―酢酸
である、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ７ 服用単位あたり約129乃至430mgの３―（４―
ビフエニリルカルボニル）プロピオン酸化合物お
よび約113乃至450mgのアセトアミノフエンを含有
する、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ８ 服用単位あたり150乃至400mgの３―（４―ビ
フエニリルカルボニル）プロピオン酸化合物およ
び約125乃至425mgのアセトアミノフエンを含有す
る、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ９ 服用単位あたり約85乃至125mgの６―メトキ
シ―α―メチル―２―ナフタレン酢酸化合物およ
び170乃至450mgのアセトアミノフエンを含有す
る、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １０ 主要な抗有害受容器剤が（＋）―６―メト
キシ―α―メチル―２―ナフタレン酢酸である、
特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １１ 服用単位あたり約12乃至50mgのｍ―ベンゾ
イルヒドロアトロパ酸化合物および170乃至450mg
のアセトアミノフエンを含有する、特許請求の範
囲第１項記載の組成物。 １２ 主要な活性剤がｍ―ベンゾイルヒドロアト
ロパ酸である、特許請求の範囲第１項記載の組成
物。 １３ 服用単位あたり約25乃至150mgの４―（１，
３―ジヒドロ―１―オキソ―2H―イソインドー
ル―２―イル）―α―メチルベンゼン酢酸化合物
および約135乃至450mgのアセトアミノフエンを含
有する、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １４ 服用単位あたり約35乃至130mgの４―（１，
３―ジヒドロ―１―オキシ―2H―イソインドー
ル―２―イル）―α―メチルベンゼン酢酸化合物
および約150乃至425mgのアセトアミノフエンを含
有する、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １５ 服用単位あたり(1)約84乃至168mgのα―メ
チル―３―フエノキシベンゼン酢酸化合物および
(2)約113乃至450mgのアセトアミノフエンを含有す
る、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １６ 服用単位あたり(1)約90乃至150mgのα―メ
チル―３―フエノキシベンゼン酢酸化合物および
(2)約250乃至425mgのアセトアミノフエンを含有す
る、特許請求の範囲第１項記載の組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| US05/970,510 US4233314A (en) | 1978-12-18 | 1978-12-18 | Analgesic potentiation |
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|---|---|
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| JP (1) | JPS5594318A (ja) |
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