JPH0140010B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアリールアミノ安息香酸を含む血糖低
下用組成物に関する。 真性糖尿病は、炭水化物の不許容ならびにラン
ゲルハンス島のβ細胞によりインシユリンの不適
切な生成と分泌とを特徴とする哺乳動物の病気で
ある。この病気には血管の変性、ことにアテロー
ム性動脈硬化症がしばしばともなう。血糖低下に
有効な低血糖剤はある種のタイプの糖尿病の処置
に使用できる。米国特許3983164は証明された低
血糖活性を有するある群の安息香酸誘導体を記載
している。 ベルギー国特許839382（Derwent73965X）は、
低血脂剤として有用である安息香酸の種々の関連
誘導体を記載している。 本発明は、一般式 式中R₁は水素または低級アルキルを表わし、
R₂は水素またはメチルを表わし、ｎは０〜３の
整数であり、そしてArはフエニル、チエニル、
ハロ置換チエニル、あるいは置換部分がハロ、低
級アルキルおよびトリハロメチルから実質的にな
る置換フエニルを表わす、 の化合物を含有する血糖低下用組成物である。に
関する。 ここで使用するように、低級アルキルという語
は炭素数１〜３の、分枝鎖または直鎖のアルキル
を意味する。こうした低級アルキルの例は、メチ
ル、エチル、プロピルおよびイソプロピルであ
る。ハロという語は、フルオロ、クロロ、ブロモ
およびヨードから実質的になる群より選ばれたハ
ロゲン置換基、とくに好ましくはフルオロおよび
クロロ置換基を意味する。 ここで記載するアリールアミノ安息香酸化合物
の製薬上許容される塩は、本発明の範囲にはいる
と考えられる。製薬上許容される塩とは、カルボ
ン酸と塩を形成し、そしてすぐれた薬理学的活性
を示す投与量で動物に投与したとき、悪い生理作
用をおよぼさない、塩基の酸付加塩を意味する。
こうして適当な塩基の例は、アルカリ金属および
アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩および重炭
酸塩、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸
ナトリウム、炭酸マグネシウムなど、アンモニ
ア、第一アミン、第二アミンおよび第三アミンな
どである。また、本発明の化合物のアルミニウム
塩は、対応するナトリウム塩を適当なアルミニウ
ム錯体、たとえば、塩化アルミニウム６水和物な
どで処理して得ることができる。 式の化合物の低血糖剤としての使用の特定の
面は、該化合物の過血糖症で罹患した患者の処置
に使用すべき適当なレベルにおいて製剤の形態に
することからなる。 前述のアリールアミノ安息香酸、そのエステル
および製薬上許容される塩は、本発明に従つて使
用すると、哺乳類において低血糖活性を示す、す
なわち血中の糖のレベルを低下する。それゆえ本
発明の実施において使用する化合物は、血中の異
常に高い糖のレベルで特徴づけられる哺乳類にお
ける糖尿病の処置に使用するのにとくに適する。
化合物は哺乳類の内部に経口的にあるいは非経口
的に皮下、静脈または腹膜内の注射により、ある
いは内移植により投与できる。経口投与は一般に
好ましい。 哺乳類の内部へ投与すべき活性化合物の有効な
低血糖量、すなわち血中糖の量を有意に低下する
ために有効な量は、使用する特定のアリールアミ
ノ安息香酸、エステルまたは製薬上許容される
塩、得ようとする望む血糖レベル、病気の程度、
投与期間、および投与法のような因子によつて変
化しうる。一般に、有効な１日量の範囲は約２〜
約180mg／Kg体重、好ましくは約２〜約60mg／Kg
体重である。 いくつかのアミノ安息香酸誘導体について低血
脂効果が記載されてきたが、式の化合物の低糖
剤としての使用は、低血糖作用が完全に異なる生
物的な作用および機構を含むので、先行知識を基
準として予測できなかつた。事実、血糖を低下す
るために使用される薬物は一般にスルホニル尿素
基やビグアニド基を含み、そして低血糖作用を表
わす過血脂症に関連する病気の処置に使用する薬
物の例は存在しない。 本発明の実施において使用する化合物は、前も
つて選んだアリールアルデヒドをｐ―アミノ安息
香酸またはそのエステルで縮合することによつて
製造される。生ずるシツフ塩基を還元して対応す
る遊離酸を生成する。後者の手順を実施する便利
な方法は、約0.1モルのシツフ塩基を過剰のエタ
ノールおよび水と混合することからなる。シツフ
塩基の約0.1モル当量の量において希水酸化ナト
リウム水溶液をこの混合物に加えてもよい。水素
化ホウ素ナトリウムまたは他の適当な還元剤
（0.1モル）をほぼ室温において加え、それが溶け
るまでかきまぜる。この混合物を約１または２時
間還流加熱する。生成物を既知の方法により混合
物から分離し、必要に応じてさらに精製できる。 この酸の製薬上許容される塩は、この遊離酸を
適当な塩基で処理することによつて製造できる。
この塩基はカルボン酸と製薬上許容される塩を形
成する塩基であり、その塩基の陽イオンはすぐれ
た薬理学的活性を示す投与量において比較的に無
害であり、その結果塩の望む低血藤性質は陽イオ
ンに帰する副作用によつてそこなわれない。 前述の製造法を用いて製造され、低血糖性質を
有する化合物の例を、下表に記載する。 本発明によれば、活性化合物は直接に、あるい
は製剤または組成物の活性成分として投与でき
る。例示すると、経口投与に対して、アリール安
息香酸の製剤は製剤化学者の普通の技術に従つて
つくることができる。これらの技術は、活性化合
物を単独で、または他の材料と混合して造粒およ
び圧縮するか、あるいは活性化合物を適当に他の
成分と激しく混合および溶解またはけん濁して、
前もつて決定した最終生成物をつくることからな
る。この化合物を担持する多数の製薬上の形態を
使用できる。たとえば、純粋な化合物を固体の担
体と混合できる。一般に、無機の製薬上の担体は
好ましく、とくに固体の無機の担体は好ましい。
この理由の１つは、製薬上安全でありかつ許容で
き、ならびに配合物の製造にひじように便利であ
ることが知られている無機材料が多数存在するか
らである。組成物は錠剤、舌下錠剤、散剤、カプ
セル剤、トローチまたはロゼンジの形をとること
ができ、そしてこのような組成物は標準の製薬技
術によつて調製できる。 錠剤組成物は、被覆することもでき、そして沸
騰性または非沸騰性であることができる。錠剤形
成用の普通の賦形剤を使用できる。たとえば、炭
酸マグネシウムのような不活性希釈剤、トウモロ
コシデンプンまたはアルギン酸のような崩壊剤、
およびステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
を使用できる。 液状担体を使用するとき、製剤は柔らかいゼラ
チンのカプセル剤、シロツプ剤、液状溶液または
けん濁液の形であることができる。 本発明の化合物の炭化水素に対する溶解性は一
般に十分に高くて、製薬上許容される油を溶媒ま
たは担体として使用できる。たとえば、植物油ま
たは動物油、たとえば、ヒマワリ油、ベニバナ
油、トウモロコシ油またはタラ油を使用できる。
グリセリンも使用できる。この後者の溶媒を用い
るとき、２〜30％の水を加えてもよい。水単独が
担体であるとき、あるいは化合物の油中の溶解性
が低いとき、製薬はスラリーの形で投与できる。 乳剤組成物は、乳化剤、たとえば、ソルビタン
トリオレエート、ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエート、レシチン、アカシアゴムまたは
トラガカントゴムを用いて配合できる。水を基礎
とするけん濁液は湿潤剤、たとえば、アルキルフ
エノール、脂肪族アルコールまたは脂肪酸のポリ
エチレンオキシド縮合生成物のような湿潤剤、あ
るいはけん濁剤、たとえば、ポリビニルピロリド
ンのような親水性コロイドを用いて調整できる。
乳濁剤およびけん濁剤は普通の賦形剤、たとえ
ば、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤を含有
できる。 また、本発明に従つて使用するときアリールア
ミノ安息香酸、エステルまたは塩は栄養食品、た
とえば、マーガリン、食用油、カゼイン、炭水化
物に混入できる。このような栄養組成物は部分的
または完全食物として、あるいは食物への補助物
として投与するのに適する。このような組成物
は、完全食物として投与するとき、約0.02％以下
から約2.0％以上の活性成分を含有することが好
ましい。組成物は、補助物として使用するとき、
これより高い濃度の活性成分を含有できる。 非経口投与に対して、本発明の化合物は滅菌成
分を用いて無菌的に配合し、調剤し、そして包装
できる。本発明の化合物は静脈内にあるいは筋肉
内に投与できる。このような使用に有用な配合用
溶媒は多価の脂肪族アルコールおよびそれらの混
合物である。ことに満足すべきものは、製薬上許
容されるグリコール、たとえば、プロピレングリ
コールおよびそれらの混合物である。グリセリン
はとくに有用であるポリオールの他の例である。
25〜30容量％までの水を必要に応じて混入でき
る。80％のプロピレングリコールの水溶液はとく
に便利な溶媒系である。PH範囲、約7.4および体
の等張性と適合する等張性は望ましい。塩基度は
必要に応じて塩基を加えることによつて調節で
き、そしてとくに都合のよい塩基はモノエタノー
ルアミンである。局所麻酔剤を混入することがし
ばしば望ましく、このような麻酔剤は当業者によ
く知られている。 製薬上の担体中に使用する化合物の百分率は変
化することができる。化合物は適当な投与量が得
られるような比率を構成することが必要であり、
そして少なくとも10重量％の化合物を含有する製
剤組成物を使用することが好ましい。活性は担体
中のこの化合物の濃度とともに増加するが、有意
な量の担体、たとえば少なくとも１％、好ましく
は少なくとも５％の担体を含有する組成物は、化
合物の投与が容易であるので、好ましい。 主題化合物の低血糖活性は、アラニン誘発過血
糖症のマウスにおいて証明された。アラニンはア
ミノ酸のうちで最も糖生産性であり、また常態の
動物において糖原の分解による糖の発生を刺激す
る。糖尿病に悩まされる動物は蛋白またはアミノ
酸の食飼に対して強調された過血糖の応答を示
し、それゆえアラニンによつて誘発された過血糖
状態は糖尿病の哺乳類の応答に密に対応する。 主題化合物の低血糖活性を証明する研究は、断
食したおすのスウイス―ウエブスターマウスに60
mg／Kg体重の活性化合物を腹膜内注射することに
よつて実施した。15分後、同じマウスに10ミリモ
ル／Kg体重のＬ―アラニンを腹膜内注射した。活
性化合物の注射後60分において、動物を殺し、血
清をグルコースについて分析した。対照は断食し
たマウスとアラニンを注射したマウスとからなつ
ていた。結果は、断食したマウスの血清のグルコ
ースレベルとアラニンのみを注射したマウスの血
清のグルコースレベルとの差を基準として表わし
た。すなわち、上記のとおり、活性化合物とアラ
ニンとを注射したマウスの血清のグルコースレベ
ルとアラニンのみを注射したマウスの血清のグル
コースレベルとの差を、上記基準の値で除して百
分率として表示した。例えば活性化合物とアラニ
ンとを注射したマウスの血清のグルコースレベル
が断食したマウスの血清のグルコースレベルと同
じである場合には、血糖低下は100％となる。 前述の方法を用いて得られた結果を下表に記載
する。

【表】

【表】 ＊ 対照グループと比較して。
結果が明らかに示すように、本発明の範囲内に
はいる代表的化合物は低血糖活性を有する。本発
明の使用にとくに好ましい化合物は、Arが置換
フエニル、ことに４位置においてハロ、低級アル
キルまたはトリハロメチルで置換されたフエニル
およびハロ置換チエニルを表わし、ことにハロが
クロロまたはブロモを意味する、化合物である。 主題化合物のいくつかの有効量（ED₅₀）を測
定した。次の化合物は実際に試験した最低の
ED₅₀を示し、それゆえ本発明の好ましい実施態
様を表わす。化合物実施例番号 ED₅₀（mg／Kg体重） 3 11 4 15 5 15 12 6 15 4.6 ＊ 有効量は対照動物に比較して血清グルコース
の50％低下を得るのに要する活性成分の量を表
わす。一般に本発明の化合物の毒性は低い。た
とえば、１組の実験において、化合物５，11，
12および15についてのマウスにおけるLD₅₀の
値は120mg／Kg（腹膜内）より大きかつた。 次の製造例は、式の化合物のいくつかの製造
法を例示する。 ４―（（（５―クロロ―２―チエニル）メチル）
アミノ）安息香酸の製造 46.6ｇ（0.34モル）のｐ―アミノ安息香酸、50
ｇ（0.34モル）の５―クロロ―２―チオフエンカ
ルボキシアルデヒドおよび400mlのトルエンを含
有する混合物を約3.5時間加熱還流した。生成し
た水をデイーン・スターク・トラツプ中に集め
た。反応物をこの期間の終りに冷却し、このシツ
フ塩基を淡かつ色固体として集めた。この中間体
のシツフ塩基と1.2の氷酢酸との混合物に、
21.2ｇ（0.36モル）のジメチルアミノボランを加
えた。反応物を40℃に約30分間加温し、２の氷
水中に注ぎ入れた。４―（（（５―クロロ―２―チ
エニル）メチル）アミノ）安息香酸の白色沈殿を
水中で洗い、乾燥し、そしてトルエンから再結晶
した。融点177―178℃。 ４―（（（４，５―ジクロロ―２―チエニル）メ
チル）アミノ）安息香酸の製造 生成物の４―（（（４，５―ジクロロ―２―チエ
ニル）メチル）アミノ）安息香酸を、実施例１に
記載した方法と本質的に同じ方法で４，５―ジク
ロロ―２―チオフエンカルボキシアルデヒド中間
体から製造した。この生成物は225〜227℃で溶融
する。このアルデヒドは次のようにして製造し
た。 150mlの塩化メチレン中の31.8ｇ（0.217モル）
の５―クロロ―２―チオフエンカルボキシアルデ
ヒドの機械的にかきまぜた溶液に、65ｇ（0.847
モル）の無水塩化アルミニウムを少しずつ加え
た。この混合物は発熱し、紫色に変つた。この混
合物に、250mlの四塩化炭素中の20.6ｇ（0.26ｇ
モル）の塩素を滴々加えた。この反応物を約15時
間還流し、そしてさらに200mlの四塩化炭素中の
15ｇ（0.21モル）の塩素を加えた。この混合物を
さらに７時間還流した。この反応物を１の氷水
上に注いで急冷した。水層をクロロホルムで抽出
した。このクロロホルム溶液を水および重炭酸ナ
トリウムで洗つた。無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空濃縮後、黄かつ色の油が得られた。この
粗製４，５―ジクロロ―２―チオフエンカルボキ
シアルデヒドは静置すると結晶し、ヘキサンから
再結晶した。 上の製造例に記載する化合物に加えて、本質的
に同じ技術を用いて他のアリールアミノ安息香酸
誘導体を製造した。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中R₁は水素または低級アルキルを表わし、
   R₂は水素またはメチルを表わし、ｎは０〜３の
   整数を表わし、そしてArはフエニル、チエニル、
   ハロ置換チエニル、あるいは置換部分がハロ、低
   級アルキルおよびトリハロメチルから本質的にな
   る群より選ばれた置換フエニルを表わす、 を有する化合物または製薬上許容されるその塩を
   含有する血糖低下用組成物。 ２ 化合物のArがフエニルまたは置換フエニル
   である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ 化合物が４―（（（４―クロロフエニル）メチ
   ル）アミノ）安息香酸または製薬上許容されるそ
   の塩である特許請求の範囲第２項記載の組成物。 ４ 化合物が４―（（（４―メチルフエニル）メチ
   ル）アミノ）安息香酸または製薬上許容されるそ
   の塩である特許請求の範囲第２項記載の組成物。 ５ 化合物が４―（（（４―エチルフエニル）メチ
   ル）アミノ）安息香酸または製薬上許容されるそ
   の塩である特許請求の範囲第２項記載の組成物。 ６ 化合物のArがチエニルまたはハロ置換チエ
   ニルを表わす特許請求の範囲第１項記載の組成
   物。 ７ 化合物が４―（（（５―ブロモ―２―チエニ
   ル）メチル）アミノ）安息香酸である特許請求の
   範囲第６項記載の組成物。