JPH0140026B2 - - Google Patents
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- JPH0140026B2 JPH0140026B2 JP54501059A JP50105979A JPH0140026B2 JP H0140026 B2 JPH0140026 B2 JP H0140026B2 JP 54501059 A JP54501059 A JP 54501059A JP 50105979 A JP50105979 A JP 50105979A JP H0140026 B2 JPH0140026 B2 JP H0140026B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
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Description
請求の範囲
１ 式：
〔式中、Ｙは２，６―ジメチルフエニル、２，
５―ジメチルフエニル、５―ブロモ―２―メチル
フエニルまたは５―クロロ―２―メチルフエニ
ル；およびＸはｎ―プロピル、イソプロピルまた
はｎ―ブチルを意味する〕 で示される化合物またはその非毒性の医薬上許容
される酸付加塩。 ２ Ｘがイソプロピルである第１項の化合物。 ３ Ｘがプロピルである第１項の化合物。 ４ Ｙが２，６―ジメチルフエニルまたは２，５
―ジメチルフエニルである第１項の化合物。 ５ Ｙが５―クロロ―２―メチルフエニルまたは
５―ブロモ―２―メチルフエニルである第１項の
化合物。 ６ Ｎ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピ
ル〕―N′―（２，６―ジメチルフエニル）ウレ
アである第１項の化合物。 ７ Ｎ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピ
ル〕―N′―（２，６―ジメチルフエニル）ウレ
ア・４―メチルフエニルスルホン酸塩である第１
項の化合物。 ８ Ｎ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピ
ル〕―N′―（２，６―ジメチルフエニル）ウレ
ア・塩酸塩である第１項の化合物。 ９ Ｎ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピ
ル〕―N′―（２，５―ジメチルフエニル）ウレ
アである第１項の化合物。 １０ Ｎ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピ
ル〕―N′―（５―クロロ―２―メチルフエニル）
ウレアである第１項の化合物。 １１ Ｎ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピ
ル〕―N′―（５―クロロ―２―メチルフエニル）
―ウレア・塩酸塩である第１項の化合物。 １２ Ｎ―〔３―（ｎ―プロピルアミノ）プロピ
ル〕―N′―（２，６―ジメチルフエニル）ウレ
アである第１項の化合物。 １３ Ｎ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピ
ル〕―N′―（５―ブロモ―２―メチルフエニル）
ウレアである第１項の化合物。 １４ 式： 〔式中、Ｙは２，６―ジメチルフエニル、２，
５―ジメチルフエニル、５―ブロモ―２―メチル
フエニルまたは５―クロロ―２―メチルフエニ
ル；およびＸはｎ―プロピル、イソプロピルまた
はｎ―ブチルを意味する〕 で示される化合物またはその非毒性の医薬上許容
される酸付加塩、および医薬上許容される担体か
らなることを特徴とする温血動物における心臓不
整脈抑制剤。 １５ Ｘがイソプロピルである第１４項の心臓不
整脈抑制剤。 １６ Ｘがプロピルである第１４項の心臓不整脈
抑制剤。 １７ Ｙが２，６―ジメチルフエニルまたは２，
５―ジメチルフエニルである第１４項の心臓不整
脈抑制剤。 １８ Ｙが５―ブロモ―２―メチルフエニルまた
は５―クロロ―２―メチルフエニルである第１４
項の心臓不整脈抑制剤。 １９ 該化合物がＮ―〔３―（イソプロピルアミ
ノ）プロピル〕―N′―（２，６―ジメチルフエ
ニル）ウレアである第１４項の心臓不整脈抑制
剤。 ２０ 該化合物がＮ―〔３―（イソプロピルアミ
ノ）プロピル〕―N′―（２，６―ジメチルフエ
ニル）ウレア・４―メチルフエニルスルホン酸塩
である第１４項の心臓不整脈抑制剤。 ２１ 該化合物がＮ―〔３―（イソプロピルアミ
ノ）プロピル〕―N′―（２，６―ジメチルフエ
ニル）ウレア塩酸塩である第１４項の心臓不整脈
抑制剤。 ２２ 該化合物がＮ―〔３―（イソプロピルアミ
ノ）プロピル〕―N′―（２，５―ジメチルフエ
ニル）ウレアである第１４項の心臓不整脈抑制
剤。 ２３ 該化合物がＮ―〔３―（イソプロピルアミ
ノ）プロピル〕―N′―（５―クロロ―２―メチ
ルフエニル）ウレアである第１４項の心臓不整脈
抑制剤。 ２４ 該化合物がＮ―〔３―（イソプロピルアミ
ノ）プロピル〕―N′―（５―クロロ―２―メチ
ルフエニル）ウレア・塩酸塩である第１４項の心
臓不整脈抑制剤。 ２５ 該化合物がＮ―〔３―（ｎ―プロピルアミ
ノ）プロピル〕―N′―（２，６―ジメチルフエ
ニル）ウレアである第１３項の心臓不整脈抑制
剤。 ２６ 該化合物がＮ―〔３―（イソプロピルアミ
ノ）プロピル〕―N′―（５―ブロモ―２―メチ
ルフエニル）ウレアである第１４項の心臓不整脈
抑制剤。 ２７ 一般式： Ｙ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （式中、Ｙは後記と同じである）で示されるジ
置換フエニルイソシアネートを一般式： H2NCH2CH2CH2NH―Ｘ （式中、Ｘは後記と同じである）で示されるＮ
―アルキル―１，３―ジアミノプロパンと反応さ
せて、所望により、得られた遊離塩基をその医薬
上許容される酸付加塩に変えることを特徴とする
一般式： 〔式中、Ｙは２，６―ジメチルフエニル、２，
５―ジメチルフエニル、５―ブロモ―２―メチル
フエニルまたは５―クロロ―２―メチルフエニ
ル；およびＸはｎ―プロピル、イソプロピルまた
はｎ―ブチルを意味する〕 で示される化合物またはその非毒性の医薬上許容
される酸付加塩の製法。 ２８ 一般式： 〔式中、ＸおよびＹは後記に同じ、Ｚはアミノ
保護基を意味する）で示される保護化合物の保護
基を離脱させ、一般式： で示される脱保護化合物を所望の化合物に転位さ
せ、所望により、得られた遊離塩基をその医薬上
許容される酸付加塩に変えることを特徴とする一
般式： 〔式中、Ｙは２，６―ジメチルフエニル、２，
５―ジメチルフエニル、５―ブロモ―２―メチル
フエニルまたは５―クロロ―２―メチルフエニ
ル；およびＸはｎ―プロピル、イソプロピルまた
はｎ―ブチルを意味する〕 で示される化合物またはその非毒性の医薬上許容
される酸付加塩の製法。 ２９ 該保護基の離脱の影響下に行ない系中で脱
保護化合物を転位させる第２８項の製法。 明細書 本発明は心臓不整脈の治療に有用なＮ―〔３―
（低級）アルキルアミノプロピル〕―N′―（ジ置
換）フエニルウレアに関する。これまで、不整脈
の治療は、薬物毒性、望ましくない副作用または
効力の変動によつて制限を受けてきた。したがつ
て、有効な、毒性の少ない、かつ、公知の抗不整
脈剤よりも望ましくない副作用の発生の低い抗不
整脈剤が非常に要望されている。 ことに、本発明は式： 〔式中、Ｙは２，６―ジメチルフエニル、２，
５―ジメチルフエニル、５―ブロモ―２―メチル
フエニルまたは５―クロロ―２―メチルフエニ
ル；およびＸはプロピル、イソプロピルまたはｎ
―ブチルを意味する〕 で示される化合物またはその非毒性の医薬上許容
される酸付加塩からなる。 Ｘがイソプロピルの式〔〕の化合物が好まし
い。また、好ましいものはＹが２，６―ジメチル
フエニルまたは５―クロロ―２―メチルフエニル
の式〔〕の化合物である。 式〔〕の化合物は、種々の不整脈動物モデル
を用いる実験室テストにおいて示されるように心
臓抗不整脈作用を発揮する。したがつて、該化合
物は、虚血心臓病、心筋梗塞症、先天性心臓欠
陥、ジギタリスの過剰投与、心筋炎または心臓の
電気的興奮性を変化させうるような他の病理的も
しくは毒性的反応のような種々の状態から起因す
る心房および心室両方の不整脈の治療に有用であ
る。 Ｙが２，６―ジメチルフエニルおよびＸがイソ
プロピルの式〔〕の化合物は、その低毒性、長
い活性の持続性および望ましくない副作用の発生
の低いことから、公知の抗不整脈剤よりもはるか
に有利である。ことに、治療用量で該化合物は中
枢神経系に影響（鎮静、筋肉脱力または運動失調
のような）をほとんど、あるいは全く及ぼさない
ことが判明した。さらに、コリン抑制作用も見ら
れず、また、望ましくない心臓作用（心臓収縮性
または心臓摶出量の低下のような）は有効用量で
最少であつた。 Ｙが５―クロロ―２―メチルフエニルおよびＸ
がイソプロピルの式〔〕の化合物も、その高い
効力、ことに長い活性の持続性および望ましくな
い副作用の発生の低いことから、公知の抗不整脈
剤よりもはるかに有利である。 式〔〕の化合物は通常の合成法によつて製造
できる。好ましい方法は、ジクロロメタンのよう
な不活性有機溶媒中で適当なジ置換フエニルイソ
シアネートをＮ―（低級）アルキルアミノ―１，
３―ジアミノプロパンと反応させることである。
収率を良好にするため、この反応は低温で過剰の
ジアミノプロパンを用いて行なうべきである。約
３：１（ジアミン：イソシアネート）のモル比が
好ましく、約−５〜＋５℃の温度が望ましい。 別法においては、適当なジ置換フエニルイソシ
アネートを、まず、不活性溶媒（クロロホルム、
ジクロロメタンまたはベンゼンのような）中、Ｎ
―保護―N′―（低級）アルキル―１，３―ジア
ミノプロパンと反応させて式： 〔式中、ＹおよびＸは前記と同じ；Ｚは通常の
アミノ基保護基を意味する〕 で示される保護中間体を形成させる。ついで、保
護基を離脱させて式： で示される脱保護中間体を得る。この脱保護を熱
の影響下で行なう場合、中間体〔〕は系中でア
ミドの分子内アミノリシスを受け、鎖の末端位に
おいて低級アルキル基（Ｘ）の置換を起す。イソ
シアネートと保護ジアミンの最初の反応はクロロ
ホルム、ジクロロメタンまたはベンゼンのような
不活性溶媒中で行なう。脱保護を室温で行なう場
合、脱保護中間体〔〕は単離でき、これを、つ
いで、クロロホルムのような適当な溶媒中で加熱
して最終生成物に変えることができる。 アミノ基保護基は当該分野において公知であ
る。適当な基は、最初の反応の間にアミノ基のと
ころで起る望ましくない副反応を防止し、最初の
反応後、温和な条件下で容易に離脱される基であ
る。 保護アミノ化合物を製造する方法および保護基
を離脱させる方法は当該分野において公知であ
る。好ましい保護基はカルボベンゾキシ基および
アニシリデン基である。アニシリデン基は保護ア
ミノ化合物を還流ジオキサンもしくはエチルアル
コール中、ヒドロキシルアミンＰ―トルエンスル
ホン酸塩で処理して離脱できる。このような条件
下、系中でアミノリシスが起る。カルボベンゾキ
シ基は室温で酢酸中臭化水素で処理して離脱でき
る。脱保護アミン〔〕は単離でき、ついで、お
だやかに加熱して最終生成物に変えることができ
る。 式〔〕の化合物は、遊離塩基の形で、あるい
は、該遊離塩基を医薬上許容される有機または無
機酸と反応させて得られる非毒性の酸付加塩の形
で単離できる。適当な酸は当業者に明らかであ
る。かかる酸の例は、ｐ―トルエンスルホン酸
（トシル）、塩酸またはリン酸である。一般に、ト
シルおよび塩酸塩が好ましい。 他の態様において、本発明は温血動物に式
〔〕の化合物（ＸおよびＹは前記と同じ）また
はその非毒性の医薬上許容される酸付加塩の有効
量を経口または非経口的に投与することからなる
該動物における心臓不整脈を抑制する方法を提供
する。式〔〕の化合物の抗不整脈用量は治療す
べき実際の主体および不整脈の激しさと性質によ
つて変化する。治療は低用量から開始すべきで、
ついで、所望の抗不整脈効果が得られるまで用量
を増加させる。一般に、大型の温血動物（体重約
70Kg）では、効果的な結果は、必要に応じて１日
の用量レベル約0.5〜約1.5ｇ（約７〜20mg／Kg体
重）の経口投与によつて達成できる。 さらに他の態様において、本発明は、(a)式
〔〕の化合物（ＸおよびＹは前記と同じ）また
はその非毒性の医薬上許容される酸付加塩および
(b)医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提
供する。 該活性物質は単独で、あるいは医薬上許容され
る担体と合して投与でき、該担体の割合および性
質は選択した化合物の溶解度および化学的性質、
投与経路ならびに標準的製剤法によつて決定され
る。例えば、式〔〕の化合物は固体の投与形、
例えば、カプセル、錠剤または粉末あるいは液体
の投与形、例えば、溶液または懸濁液の形で経口
的に投与できる。また、該化合物は滅菌溶液もし
くは懸濁液の剤形で非経口的に注入できる。固体
の経口投与形は通常の賦形剤、例えば、乳糖、シ
ヨ糖、ステアリン酸マグネシウム、樹脂などを含
有することができる。液体の経口投与形は各種の
香味料、着色料、保存料、安定剤、可溶化剤また
は沈澱防止剤を含有することができる。非経口投
与形は滅菌水性もしくは非水性溶液もしくは懸濁
液で、各種の保存料、安定剤、緩衝剤、可溶化剤
または沈澱防止剤を含有することができる。所望
により、食塩水やグルコースのような添加剤を加
えて溶液を等張にすることができる。後記実施例
２の化合物のトシル塩が経口投与用に好ましく、
その塩酸塩は注入による投与用に好ましい。 以下の実施例により本発明の方法を説明する。
全ての温度は摂氏である。 実施例 １ Ｎ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピル〕
―N′―（２，６―ジメチルフエニル）ウレア Ｎ―イソプロピル―１，３―ジアミノプロパン
25ml，ｐ―アニスアルデヒド20.5ｇおよびトルエ
ン100mlの溶液を、水分離器を備えたフラスコ中
で還流させた。４時間後、この溶液を冷却し、水
で抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、この
溶液を蒸発乾固させ、Ｎ―アニシリデン―N′―
イソプロピル―１，３―ジアミノプロパン34.5ｇ
を得た。赤外吸収（フイルム）：3300cm-1，2960
cm-1，2830cm-1，1650cm-1，830cm-1。核磁気共
嗚スペクトル（CDC13）：8.18δ（ｓ，1H），7.70
（ｄ，2H，Ｊ＝９Hz），6.90（ｄ，2H，Ｊ＝９
Hz），3.73（ｓ，3H），3.66（ｍ，2H），2.75（ｍ，
3H），1.87（ｍ，2H），1.05（ｄ，6H），1.05（ｍ，
1Hジユーテロ化交換）。 方法Ａ： ２，６―ジメチルフエニルイソシアネート7.4
ｇおよびジクロロメタン50mlの溶液をジクロロメ
タン100mlに溶解したＮ―アニシリデン―N′―イ
ソプロピル―１，３―ジアミノプロパン12ｇに加
えた。この溶液を0.5時間還流させ、ついで、冷
却し、水および飽和炭酸ナトリウム溶液で抽出し
た。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、ジクロロ
メタンを蒸発させ、乾固させた。残渣をエタノー
ル100mlに溶解させた。ヒドロキシルアミンＰ―
トルエンスルホン酸塩11ｇを加え、0.5時間還流
させた。この溶液を蒸発乾固させた。残渣を熱エ
ーテルでトリチユレートし、ついで熱エタノール
に溶解した。放置して沈澱を分離した。エタノー
ルから再結晶させてＮ―〔３―（イソプロピルア
ミノ）プロピル〕―N′―（２，６―ジメチルフ
エニル）ウレア・４―メチルフエニルスルホン酸
塩を得た。融点152〜155℃。 元素分析：C15H25N3O・C7H8SO3として、 計算値：Ｃ，60.66；Ｈ，7.64；Ｎ，9.65； Ｓ，7.36 実測値：Ｃ，60.61；Ｈ，7.85；Ｎ，9.70； Ｓ，7.07 IR（KBr）：3380cm-1，3280cm-1，2650〜3100cm
-1，1670cm-1，1550cm-1。 NMR（DMSO）：8.18〜8.68δ（ｍ，2H，D2Oと交
換），7.78（ｓ，1H，D2Oと交換），6.90〜7.65
（ｍ，7H），6.48（ｍ，1H，D2Oと交換），2.60
〜3.50（ｍ，5H），2.30（ｓ，3H），2.17（ｓ，
6H），1.55〜2.05（ｍ，2H），1.19（ｄ，6H）。 方法Ｂ： ２，６―ジメチルフエニルイソシアネート73ｇ
およびジクロロメタン150mlの溶液をＮ―イソプ
ロピル―１，３―ジアミノプロパン150ｇのジク
ロロメタン400ml中撹拌冷溶液に加えた。添加の
間、温度を−３〜３℃の間に保持した。撹拌を室
温でさらに３時間続けた。この混合液を水、つい
で全量500mlの20％（Ｖ／Ｖ）塩酸で抽出した。
この酸溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性と
した。この混合液をジクロロメタンで抽出した。
ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ついで蒸発乾固させた。残渣をＰ―トルエン
スルホン酸で処理して対応する塩を得た。エタノ
ールから再結晶させてＮ―〔３―（イソプロピル
アミノ）プロピル〕―N′―（２，６―ジメチル
フエニル）ウレア・４―メチルフエニルスルホン
酸塩を得た。 融点152〜154℃。 元素分析：C15H25N3O・C7H8SO3として、 計算値：Ｃ，60.66；Ｈ，7.64；Ｎ，9.65； Ｓ，7.36 実測値；Ｃ，60.53；Ｈ，7.69；Ｎ，9.45； Ｓ，7.53 塩酸塩の融点162〜164℃（エタノール―エーテ
ルから再結晶）。 元素分析：C15H25N3O・HClとして、 計算値：Ｃ，60.08；Ｈ，8.74；Ｎ，14.02； Cl，11.83 実測値：Ｃ，60.02；Ｈ，8.97；Ｎ，14.02； Cl，11.83 リン酸塩の融点194〜196℃（エタノールから再
結晶）。 元素分析：C15H25N3O・H3PO4として、 計算値：Ｃ，49.85；Ｈ，7.81；Ｎ，11.63 実測値：Ｃ，49.48；Ｈ，7.89；Ｎ，11.54 実施例 ２ Ｎ―〔３―（ｎ―プロピルアミノ）プロピル―
N′―（２，６―ジメチルフエニル）ウレア ２，６―ジメチルフエニルイソシアネート14.7
ｇおよびジクロロメタン50mlの溶液をＮ―ｎ―プ
ロピル―１，３―ジアミノプロパン40ｇおよびジ
クロロメタン350mlの撹拌冷溶液に加えた。添加
の間、温度を−３〜０℃に保持した。室温で45分
間撹拌を続けた。この溶液を水、ついで、全量
200mlの20％（Ｖ／Ｖ）塩酸で抽出した。この酸
溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性とした。
この塩基性混合液をジクロロメタンで抽出した。
ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ついで蒸発乾固した。残渣をｐ―トルエンス
ルホン酸で処理して対応する塩を得た。エタノー
ル―エーテルから再結晶させてＮ―〔３―（ｎ―
プロピルアミノ）プロピル―N′―（２，６―ジ
メチルフエニル）ウレア・４―メチルフエニルス
ルホン酸塩を得た。融点157〜159℃。 元素分析：C15H25N3O・C7H8SO3として、 計算値：Ｃ，60.66；Ｈ，7.64；Ｎ，9.65； Ｓ，7.36 実測値：Ｃ，61.01；Ｈ，7.47；Ｎ，9.77； Ｓ，7.09 実施例 ３ Ｎ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピル〕
―N′―（２，５―ジメルフエニル）ウレア ２，５―ジメチルフエニルイソシアネート14.7
ｇおよびジクロロメタン50mlの溶液をＮ―イソプ
ロピル―１，３―ジアミノプロパン35ｇおよびジ
クロロメタン400mlの撹拌冷溶液に加えた。添加
中、温度を−５〜０℃に保持した。室温で１時間
撹拌を続けた。この溶液を水、ついで15％（Ｖ／
Ｖ）塩酸200mlで抽出した。この酸抽出液を飽和
炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、ジクロロメタ
ンで抽出した。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、ついで蒸発乾固させた。残渣
をエーテルに溶解し、塩化水素で飽和させた。固
体を分離し、エタノール―エーテルから再結晶さ
せてＮ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピ
ル〕―N′―（２，５―ジメチルフエニル）ウレ
ア・塩酸塩を得た。融点152〜154℃。 元素分析：C15H25N3O・HClとして、 計算値：Ｃ，60.08；Ｈ，8.74；Ｎ，14.02； Cl，11.83 実測値：Ｃ，59.97；Ｈ，8.77；Ｎ，14.03； Cl，11.74 実施例 ４ Ｎ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピル〕
―N′―（５―クロロ―２―メチルフエニル）
ウレア ２―メチル―５―クロロフエニルイソシアネー
ト16.7ｇおよびジクロロメタン50mlの溶液をＮ―
イソプロピル―１，３―ジアミノプロパン35ｇお
よびジクロロメタン250mlの撹拌冷溶液に加えた。
添加の間、温度を−５〜０℃に保持した。室温で
20分間撹拌を続けた。沈澱した固体を別した。
液を水、ついで15％（Ｖ／Ｖ）塩酸200mlで抽
出した。この酸抽出液を飽和炭酸ナトリウム溶液
で塩基性とし、ついでジクロロメタンで抽出し
た。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、ついで蒸発乾固した。残渣をエタノール
に溶解し、塩化水素で飽和させた。この溶液を真
空下で蒸発乾固させた。残渣を、固化するまでエ
ーテルでトリチユレートした。固体をエタノール
―エーテルから再結晶させてＮ―〔３―（イソプ
ロピルアミノ）プロピル〕―N′―（５―クロロ
―２―メチルフエニル）ウレア・塩酸塩を得た。
融点180〜183℃。 元素分析：C14H22N3ClO・HClとして、 計算値：Ｃ，52.50；Ｈ，7.24；Ｎ，13，12； Cl，22.14 実測値：Ｃ，52.41；Ｈ，7.08；Ｎ，13.32； Cl，21.98 実施例 ５ Ｎ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピル〕
―N′―（５―ブロモ―２―メチルフエニル）
ウレア ５―ブロモ―２―メチルアニリン16.5ｇおよび
酢酸エチル100mlの溶液を、５℃に保持したホス
ゲン20ｇおよび酢酸エチル300mlの溶液に撹拌し
ながら加えた。添加完了後、この混合液にホスゲ
ンを通じ、0.5時間還流させた。反応混合液を窒
素でパージし、ついで、真空下で溶媒を除去し、
５―ブロモ―２―メチルフエニルイソシアネート
17ｇを得た。この物質をクロロホルム150mlに溶
解し、注意しながら、３―クロロプロピルアミ
ン・塩酸塩18.2ｇ、クロロホルム150mlおよびト
リエチルアミン20mlの溶液に加えた。この混合液
を0.5時間還流し、ついで冷却し、水と共に振と
うした。沈澱した固体を別した。酢酸エチルか
ら再結晶させてＮ―〔３―（クロロプロピルアミ
ノ）プロピル〕―N′―（５―ブロモ―２―メチ
ルフエニル）ウレアを得た。融点145〜148℃。 元素分析：C11H14BrClN2Oとして、 計算値：Ｃ，43.23；Ｈ，4.62；Ｎ，9.16 実測値：Ｃ，43.06；Ｈ，4.55；Ｎ，9.26。 上記の物質15ｇをクロロホルム250mlおよびイ
ソプロピルアミン50mlと合し、ついで18時間還流
した。この溶液を真空下で蒸発乾固させた。残渣
をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸ナトリウム
溶液、ついで水と共に振とうした。ジクロロメタ
ン溶液を20％塩酸200mlで抽出した。この酸抽出
液を冷却し、50％水酸化ナトリウム溶液で塩基性
とした。混合液をジクロロメタンで抽出した。硫
酸マグネシウム上で乾燥した後、ジクロロメタン
を真空下で除去した。残渣をエタノールに溶解
し、塩化水素で飽和した。この溶液を真空下で蒸
発乾固させた。残渣を熱酢酸エチルでトリチユレ
ートして結晶させた。固体をエタノール―エーテ
ルから再結晶させてＮ―〔３―（イソプロピルア
ミノ）プロピル〕―N′―（５―ブロモ―２―メ
チルフエニル）ウレア・塩酸塩を得た。融点180
〜182℃。 元素分析：C14H22N3BrO・HClとして、 計算値：Ｃ，46.10；Ｈ，6.35；Ｎ，11.52 実測値：Ｃ，46.11；Ｈ，6.10；Ｎ，11.18。 実施例 ６ Ｎ―（2.6―ジメチルフエニル）―N′―〔３―
（１―メチルエチルアミノ）プロピル〕ウレ
ア・４―メチルベンゼンスルホン酸塩 トリエチルアミン56ｇ（0.55モル）を３―クロ
ロプロピルアミン・塩酸塩65ｇ（0.50モル）およ
びクロロホルム350mlの撹拌懸濁液に加えた。得
られた溶液を氷浴中で冷却し、注意しながら、
２，６―ジメチルフエニルイソシアネート73.6ｇ
（0.50モル）を少しづつ加えた。添加完了後、溶
液を20分間還流した。この溶液を15〜20℃に冷却
し、イソプロピルアミン148ｇ（2.5モル）を加え
た。溶液を20時間還流した。真空下で溶媒および
過剰のイソプロピルアミンを除去した。残渣をジ
クロロメタンに溶解し、15％水酸化ナトリウム溶
液200mlで抽出した。ジクロロメタン溶液を分離
し、水250mlで２回抽出した。ついで、ジクロロ
メタン部分を全量500mlの塩酸溶液（濃塩酸100ml
および水400ml）で抽出した。この酸抽出液を冷
却し、50％水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし
た。混合液をジクロロメタン350mlで抽出した。
ジクロロメタン溶液を水洗し、ついで、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して
ワツクス状固体128ｇを得た。これをエタノール
200mlに溶解し、ｐ―トルエンスルホン酸―水化
物95ｇ（0.50モル）を加え、加温して溶液とし
た。真空下で溶媒を除去した。残渣をエタノール
に再溶解し、再び蒸発乾固した。固体残渣を冷エ
タノールでスラリー化し、別した。固体をエタ
ノールから再結晶させてＮ―（２，６―ジメチル
フエニル）―N′―〔３―（１―メチルエチルア
ミノ）プロピル〕ウレア・４―メチルベンゼンス
ルホン酸塩144ｇ（66.1％）を得た。融点152〜
154℃。 元素分析：C15H25N3O・C7H7SO3H（435.57）と
して、 計算値：Ｃ，60.66；Ｈ，7.64；Ｎ，9.65； Ｓ，7.36 実測値：Ｃ，60.61；Ｈ，7.57；Ｎ，9.69； Ｓ，7.67 実施例 ７ Ｎ―〔３―（ｎ―ブチルアミノ）プロピル〕―
N′―（２，６―ジメチルフエニル）ウレア Ｎ―ｎ―ブチル―１，３―ジアミノプロパン
19.4ｇ、ｐ―アニスアルデヒド20.5ｇおよびトル
エン200mlの溶液を、水分離器を備えたフラスコ
において還流した。４時間後、該溶液を、真空下
にて蒸発乾固し、Ｎ―アニシリデン―N′―ｎ―
ブチル―１，３―ジアミノプロパン36.5ｇを得
た。 ２，６―ジメチルフエニルイソシアネート20.5
ｇおよびクロロホルム50mlの溶液を、前記アニシ
リデン誘導体とクロロホルム100mlの溶液にゆつ
くりと添加した。添加終了後、該混合物を２時間
還流した。溶媒を、真空下にて除去し、粘着性液
体としてＮ―３―〔ｐ―アニシリデンアミノプロ
ピル〕―N′―２，６―ジメチルフエニル―Ｎ―
（ｎ―ブチル）ウレア57ｇを得た。 前記ウレア誘導体、ヒドロキシルアミン―ｐ―
トルエンスルホネート28.7ｇおよびジオキサン
200mlの混合物を15分間還流した。溶媒を真空除
去した。残渣が固体化するまで、沸騰エーテルで
トリチユレーシヨンした。固体を分離し、アセト
ニトリルから再結晶し、Ｎ―〔３―（ｎ―ブチル
アミノ）プロピル〕―N′―（２，６―ジメチル
フエニル）ウレア，４―メチルベンゼンスルホネ
ート17ｇを得た。融点138〜140℃。 元素分析：C16H27N3O・C7H8SO3として 計算値（％）：Ｃ，16.44；Ｈ，7.85；Ｎ，9.35； Ｓ，7.13 測定値（％）：Ｃ，61.01；Ｈ，7.88；Ｎ，9.20； Ｓ，7.11 実施例 ８ 式〔〕の化合物による不整脈の抑制は以下に
記載するテスト方法において引き出し、実証する
ことができる。 各テストにおいて、いずれの性のイヌも35mg／
Kgの用量のペントバルビタールナトリウムの静注
により麻酔される。室内空気による陽圧人工呼吸
を用いる。圧力変換器およびオシログラフにより
大腿動脈から血圧を測定する。 Ａ 電気刺激による心室細動の抑制（細動閾値）
細動閾値は心筋層の極性回復期の間に左心室へ外
部電気刺激を与えて心室細動を生じさせる際の電
圧である。このテストにおいて、化合物の抗不整
脈用はその麻酔したイヌにおける細動閾値を増加
させる能力によつて評価される。 左心室心外膜を、周波数60Hz、パルス巾3msec
のパルスで５秒間刺激して麻酔したイヌに心室細
動を生じさせる。刺激は、心外膜に縫合した７×
12mmの樹脂プラツクに埋封した3.5mmの間隙を有
する２極白金電極で加える。一連の刺激は心電図
のＲ波の近傍で開始され、１分間隔で細動が起る
まで強度（電圧）を増加させる。動物は直流カウ
ンタ―シヨツクで細動除去され、10分後につぎを
再開する。テスト薬剤を５〜10分間を要して静注
する。細動閾値を薬剤の各用量の注入前および注
入後10分して測定する。閾値の増加が＋0.75ボル
ト未満は不活性と考えられる。＋0.75〜0.99ボル
トは限界と考えられる。＋1.0〜1.24ボルトは稍効
と考えられ、＋1.25〜1.99ボルトは有効、＋2.0ボル
ト以上は著効と考えられる。 上記の方法でテストした場合、実施例１，２，
３，４，５および７に記載の化合物は10〜20mg／
Kgの用量で細動閾値の有効〜著効の増加を生じ
た。（本明細書において、別に断わらない限り、
化合物はその製法実施例で得られたものの酸付加
塩の形でテストした）。実施例１の化合物のトシ
レートおよび塩酸塩の間には細動閾値活性におい
て何ら実質的な差異が認められなかつた。実施例
６の化合物ではＰ―Ｒ間に増加が認められた。つ
ぎの第１表に、実施例１〜５および７の化合物の
10および20mg／Kgの用量における細動閾値の平均
（±標準偏差）増加を示す。実施例１の化合物の
データはその塩酸塩およびトシル塩のデータの組
み合せである。
５―ジメチルフエニル、５―ブロモ―２―メチル
フエニルまたは５―クロロ―２―メチルフエニ
ル；およびＸはｎ―プロピル、イソプロピルまた
はｎ―ブチルを意味する〕 で示される化合物またはその非毒性の医薬上許容
される酸付加塩。 ２ Ｘがイソプロピルである第１項の化合物。 ３ Ｘがプロピルである第１項の化合物。 ４ Ｙが２，６―ジメチルフエニルまたは２，５
―ジメチルフエニルである第１項の化合物。 ５ Ｙが５―クロロ―２―メチルフエニルまたは
５―ブロモ―２―メチルフエニルである第１項の
化合物。 ６ Ｎ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピ
ル〕―N′―（２，６―ジメチルフエニル）ウレ
アである第１項の化合物。 ７ Ｎ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピ
ル〕―N′―（２，６―ジメチルフエニル）ウレ
ア・４―メチルフエニルスルホン酸塩である第１
項の化合物。 ８ Ｎ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピ
ル〕―N′―（２，６―ジメチルフエニル）ウレ
ア・塩酸塩である第１項の化合物。 ９ Ｎ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピ
ル〕―N′―（２，５―ジメチルフエニル）ウレ
アである第１項の化合物。 １０ Ｎ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピ
ル〕―N′―（５―クロロ―２―メチルフエニル）
ウレアである第１項の化合物。 １１ Ｎ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピ
ル〕―N′―（５―クロロ―２―メチルフエニル）
―ウレア・塩酸塩である第１項の化合物。 １２ Ｎ―〔３―（ｎ―プロピルアミノ）プロピ
ル〕―N′―（２，６―ジメチルフエニル）ウレ
アである第１項の化合物。 １３ Ｎ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピ
ル〕―N′―（５―ブロモ―２―メチルフエニル）
ウレアである第１項の化合物。 １４ 式： 〔式中、Ｙは２，６―ジメチルフエニル、２，
５―ジメチルフエニル、５―ブロモ―２―メチル
フエニルまたは５―クロロ―２―メチルフエニ
ル；およびＸはｎ―プロピル、イソプロピルまた
はｎ―ブチルを意味する〕 で示される化合物またはその非毒性の医薬上許容
される酸付加塩、および医薬上許容される担体か
らなることを特徴とする温血動物における心臓不
整脈抑制剤。 １５ Ｘがイソプロピルである第１４項の心臓不
整脈抑制剤。 １６ Ｘがプロピルである第１４項の心臓不整脈
抑制剤。 １７ Ｙが２，６―ジメチルフエニルまたは２，
５―ジメチルフエニルである第１４項の心臓不整
脈抑制剤。 １８ Ｙが５―ブロモ―２―メチルフエニルまた
は５―クロロ―２―メチルフエニルである第１４
項の心臓不整脈抑制剤。 １９ 該化合物がＮ―〔３―（イソプロピルアミ
ノ）プロピル〕―N′―（２，６―ジメチルフエ
ニル）ウレアである第１４項の心臓不整脈抑制
剤。 ２０ 該化合物がＮ―〔３―（イソプロピルアミ
ノ）プロピル〕―N′―（２，６―ジメチルフエ
ニル）ウレア・４―メチルフエニルスルホン酸塩
である第１４項の心臓不整脈抑制剤。 ２１ 該化合物がＮ―〔３―（イソプロピルアミ
ノ）プロピル〕―N′―（２，６―ジメチルフエ
ニル）ウレア塩酸塩である第１４項の心臓不整脈
抑制剤。 ２２ 該化合物がＮ―〔３―（イソプロピルアミ
ノ）プロピル〕―N′―（２，５―ジメチルフエ
ニル）ウレアである第１４項の心臓不整脈抑制
剤。 ２３ 該化合物がＮ―〔３―（イソプロピルアミ
ノ）プロピル〕―N′―（５―クロロ―２―メチ
ルフエニル）ウレアである第１４項の心臓不整脈
抑制剤。 ２４ 該化合物がＮ―〔３―（イソプロピルアミ
ノ）プロピル〕―N′―（５―クロロ―２―メチ
ルフエニル）ウレア・塩酸塩である第１４項の心
臓不整脈抑制剤。 ２５ 該化合物がＮ―〔３―（ｎ―プロピルアミ
ノ）プロピル〕―N′―（２，６―ジメチルフエ
ニル）ウレアである第１３項の心臓不整脈抑制
剤。 ２６ 該化合物がＮ―〔３―（イソプロピルアミ
ノ）プロピル〕―N′―（５―ブロモ―２―メチ
ルフエニル）ウレアである第１４項の心臓不整脈
抑制剤。 ２７ 一般式： Ｙ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （式中、Ｙは後記と同じである）で示されるジ
置換フエニルイソシアネートを一般式： H2NCH2CH2CH2NH―Ｘ （式中、Ｘは後記と同じである）で示されるＮ
―アルキル―１，３―ジアミノプロパンと反応さ
せて、所望により、得られた遊離塩基をその医薬
上許容される酸付加塩に変えることを特徴とする
一般式： 〔式中、Ｙは２，６―ジメチルフエニル、２，
５―ジメチルフエニル、５―ブロモ―２―メチル
フエニルまたは５―クロロ―２―メチルフエニ
ル；およびＸはｎ―プロピル、イソプロピルまた
はｎ―ブチルを意味する〕 で示される化合物またはその非毒性の医薬上許容
される酸付加塩の製法。 ２８ 一般式： 〔式中、ＸおよびＹは後記に同じ、Ｚはアミノ
保護基を意味する）で示される保護化合物の保護
基を離脱させ、一般式： で示される脱保護化合物を所望の化合物に転位さ
せ、所望により、得られた遊離塩基をその医薬上
許容される酸付加塩に変えることを特徴とする一
般式： 〔式中、Ｙは２，６―ジメチルフエニル、２，
５―ジメチルフエニル、５―ブロモ―２―メチル
フエニルまたは５―クロロ―２―メチルフエニ
ル；およびＸはｎ―プロピル、イソプロピルまた
はｎ―ブチルを意味する〕 で示される化合物またはその非毒性の医薬上許容
される酸付加塩の製法。 ２９ 該保護基の離脱の影響下に行ない系中で脱
保護化合物を転位させる第２８項の製法。 明細書 本発明は心臓不整脈の治療に有用なＮ―〔３―
（低級）アルキルアミノプロピル〕―N′―（ジ置
換）フエニルウレアに関する。これまで、不整脈
の治療は、薬物毒性、望ましくない副作用または
効力の変動によつて制限を受けてきた。したがつ
て、有効な、毒性の少ない、かつ、公知の抗不整
脈剤よりも望ましくない副作用の発生の低い抗不
整脈剤が非常に要望されている。 ことに、本発明は式： 〔式中、Ｙは２，６―ジメチルフエニル、２，
５―ジメチルフエニル、５―ブロモ―２―メチル
フエニルまたは５―クロロ―２―メチルフエニ
ル；およびＸはプロピル、イソプロピルまたはｎ
―ブチルを意味する〕 で示される化合物またはその非毒性の医薬上許容
される酸付加塩からなる。 Ｘがイソプロピルの式〔〕の化合物が好まし
い。また、好ましいものはＹが２，６―ジメチル
フエニルまたは５―クロロ―２―メチルフエニル
の式〔〕の化合物である。 式〔〕の化合物は、種々の不整脈動物モデル
を用いる実験室テストにおいて示されるように心
臓抗不整脈作用を発揮する。したがつて、該化合
物は、虚血心臓病、心筋梗塞症、先天性心臓欠
陥、ジギタリスの過剰投与、心筋炎または心臓の
電気的興奮性を変化させうるような他の病理的も
しくは毒性的反応のような種々の状態から起因す
る心房および心室両方の不整脈の治療に有用であ
る。 Ｙが２，６―ジメチルフエニルおよびＸがイソ
プロピルの式〔〕の化合物は、その低毒性、長
い活性の持続性および望ましくない副作用の発生
の低いことから、公知の抗不整脈剤よりもはるか
に有利である。ことに、治療用量で該化合物は中
枢神経系に影響（鎮静、筋肉脱力または運動失調
のような）をほとんど、あるいは全く及ぼさない
ことが判明した。さらに、コリン抑制作用も見ら
れず、また、望ましくない心臓作用（心臓収縮性
または心臓摶出量の低下のような）は有効用量で
最少であつた。 Ｙが５―クロロ―２―メチルフエニルおよびＸ
がイソプロピルの式〔〕の化合物も、その高い
効力、ことに長い活性の持続性および望ましくな
い副作用の発生の低いことから、公知の抗不整脈
剤よりもはるかに有利である。 式〔〕の化合物は通常の合成法によつて製造
できる。好ましい方法は、ジクロロメタンのよう
な不活性有機溶媒中で適当なジ置換フエニルイソ
シアネートをＮ―（低級）アルキルアミノ―１，
３―ジアミノプロパンと反応させることである。
収率を良好にするため、この反応は低温で過剰の
ジアミノプロパンを用いて行なうべきである。約
３：１（ジアミン：イソシアネート）のモル比が
好ましく、約−５〜＋５℃の温度が望ましい。 別法においては、適当なジ置換フエニルイソシ
アネートを、まず、不活性溶媒（クロロホルム、
ジクロロメタンまたはベンゼンのような）中、Ｎ
―保護―N′―（低級）アルキル―１，３―ジア
ミノプロパンと反応させて式： 〔式中、ＹおよびＸは前記と同じ；Ｚは通常の
アミノ基保護基を意味する〕 で示される保護中間体を形成させる。ついで、保
護基を離脱させて式： で示される脱保護中間体を得る。この脱保護を熱
の影響下で行なう場合、中間体〔〕は系中でア
ミドの分子内アミノリシスを受け、鎖の末端位に
おいて低級アルキル基（Ｘ）の置換を起す。イソ
シアネートと保護ジアミンの最初の反応はクロロ
ホルム、ジクロロメタンまたはベンゼンのような
不活性溶媒中で行なう。脱保護を室温で行なう場
合、脱保護中間体〔〕は単離でき、これを、つ
いで、クロロホルムのような適当な溶媒中で加熱
して最終生成物に変えることができる。 アミノ基保護基は当該分野において公知であ
る。適当な基は、最初の反応の間にアミノ基のと
ころで起る望ましくない副反応を防止し、最初の
反応後、温和な条件下で容易に離脱される基であ
る。 保護アミノ化合物を製造する方法および保護基
を離脱させる方法は当該分野において公知であ
る。好ましい保護基はカルボベンゾキシ基および
アニシリデン基である。アニシリデン基は保護ア
ミノ化合物を還流ジオキサンもしくはエチルアル
コール中、ヒドロキシルアミンＰ―トルエンスル
ホン酸塩で処理して離脱できる。このような条件
下、系中でアミノリシスが起る。カルボベンゾキ
シ基は室温で酢酸中臭化水素で処理して離脱でき
る。脱保護アミン〔〕は単離でき、ついで、お
だやかに加熱して最終生成物に変えることができ
る。 式〔〕の化合物は、遊離塩基の形で、あるい
は、該遊離塩基を医薬上許容される有機または無
機酸と反応させて得られる非毒性の酸付加塩の形
で単離できる。適当な酸は当業者に明らかであ
る。かかる酸の例は、ｐ―トルエンスルホン酸
（トシル）、塩酸またはリン酸である。一般に、ト
シルおよび塩酸塩が好ましい。 他の態様において、本発明は温血動物に式
〔〕の化合物（ＸおよびＹは前記と同じ）また
はその非毒性の医薬上許容される酸付加塩の有効
量を経口または非経口的に投与することからなる
該動物における心臓不整脈を抑制する方法を提供
する。式〔〕の化合物の抗不整脈用量は治療す
べき実際の主体および不整脈の激しさと性質によ
つて変化する。治療は低用量から開始すべきで、
ついで、所望の抗不整脈効果が得られるまで用量
を増加させる。一般に、大型の温血動物（体重約
70Kg）では、効果的な結果は、必要に応じて１日
の用量レベル約0.5〜約1.5ｇ（約７〜20mg／Kg体
重）の経口投与によつて達成できる。 さらに他の態様において、本発明は、(a)式
〔〕の化合物（ＸおよびＹは前記と同じ）また
はその非毒性の医薬上許容される酸付加塩および
(b)医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提
供する。 該活性物質は単独で、あるいは医薬上許容され
る担体と合して投与でき、該担体の割合および性
質は選択した化合物の溶解度および化学的性質、
投与経路ならびに標準的製剤法によつて決定され
る。例えば、式〔〕の化合物は固体の投与形、
例えば、カプセル、錠剤または粉末あるいは液体
の投与形、例えば、溶液または懸濁液の形で経口
的に投与できる。また、該化合物は滅菌溶液もし
くは懸濁液の剤形で非経口的に注入できる。固体
の経口投与形は通常の賦形剤、例えば、乳糖、シ
ヨ糖、ステアリン酸マグネシウム、樹脂などを含
有することができる。液体の経口投与形は各種の
香味料、着色料、保存料、安定剤、可溶化剤また
は沈澱防止剤を含有することができる。非経口投
与形は滅菌水性もしくは非水性溶液もしくは懸濁
液で、各種の保存料、安定剤、緩衝剤、可溶化剤
または沈澱防止剤を含有することができる。所望
により、食塩水やグルコースのような添加剤を加
えて溶液を等張にすることができる。後記実施例
２の化合物のトシル塩が経口投与用に好ましく、
その塩酸塩は注入による投与用に好ましい。 以下の実施例により本発明の方法を説明する。
全ての温度は摂氏である。 実施例 １ Ｎ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピル〕
―N′―（２，６―ジメチルフエニル）ウレア Ｎ―イソプロピル―１，３―ジアミノプロパン
25ml，ｐ―アニスアルデヒド20.5ｇおよびトルエ
ン100mlの溶液を、水分離器を備えたフラスコ中
で還流させた。４時間後、この溶液を冷却し、水
で抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、この
溶液を蒸発乾固させ、Ｎ―アニシリデン―N′―
イソプロピル―１，３―ジアミノプロパン34.5ｇ
を得た。赤外吸収（フイルム）：3300cm-1，2960
cm-1，2830cm-1，1650cm-1，830cm-1。核磁気共
嗚スペクトル（CDC13）：8.18δ（ｓ，1H），7.70
（ｄ，2H，Ｊ＝９Hz），6.90（ｄ，2H，Ｊ＝９
Hz），3.73（ｓ，3H），3.66（ｍ，2H），2.75（ｍ，
3H），1.87（ｍ，2H），1.05（ｄ，6H），1.05（ｍ，
1Hジユーテロ化交換）。 方法Ａ： ２，６―ジメチルフエニルイソシアネート7.4
ｇおよびジクロロメタン50mlの溶液をジクロロメ
タン100mlに溶解したＮ―アニシリデン―N′―イ
ソプロピル―１，３―ジアミノプロパン12ｇに加
えた。この溶液を0.5時間還流させ、ついで、冷
却し、水および飽和炭酸ナトリウム溶液で抽出し
た。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、ジクロロ
メタンを蒸発させ、乾固させた。残渣をエタノー
ル100mlに溶解させた。ヒドロキシルアミンＰ―
トルエンスルホン酸塩11ｇを加え、0.5時間還流
させた。この溶液を蒸発乾固させた。残渣を熱エ
ーテルでトリチユレートし、ついで熱エタノール
に溶解した。放置して沈澱を分離した。エタノー
ルから再結晶させてＮ―〔３―（イソプロピルア
ミノ）プロピル〕―N′―（２，６―ジメチルフ
エニル）ウレア・４―メチルフエニルスルホン酸
塩を得た。融点152〜155℃。 元素分析：C15H25N3O・C7H8SO3として、 計算値：Ｃ，60.66；Ｈ，7.64；Ｎ，9.65； Ｓ，7.36 実測値：Ｃ，60.61；Ｈ，7.85；Ｎ，9.70； Ｓ，7.07 IR（KBr）：3380cm-1，3280cm-1，2650〜3100cm
-1，1670cm-1，1550cm-1。 NMR（DMSO）：8.18〜8.68δ（ｍ，2H，D2Oと交
換），7.78（ｓ，1H，D2Oと交換），6.90〜7.65
（ｍ，7H），6.48（ｍ，1H，D2Oと交換），2.60
〜3.50（ｍ，5H），2.30（ｓ，3H），2.17（ｓ，
6H），1.55〜2.05（ｍ，2H），1.19（ｄ，6H）。 方法Ｂ： ２，６―ジメチルフエニルイソシアネート73ｇ
およびジクロロメタン150mlの溶液をＮ―イソプ
ロピル―１，３―ジアミノプロパン150ｇのジク
ロロメタン400ml中撹拌冷溶液に加えた。添加の
間、温度を−３〜３℃の間に保持した。撹拌を室
温でさらに３時間続けた。この混合液を水、つい
で全量500mlの20％（Ｖ／Ｖ）塩酸で抽出した。
この酸溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性と
した。この混合液をジクロロメタンで抽出した。
ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ついで蒸発乾固させた。残渣をＰ―トルエン
スルホン酸で処理して対応する塩を得た。エタノ
ールから再結晶させてＮ―〔３―（イソプロピル
アミノ）プロピル〕―N′―（２，６―ジメチル
フエニル）ウレア・４―メチルフエニルスルホン
酸塩を得た。 融点152〜154℃。 元素分析：C15H25N3O・C7H8SO3として、 計算値：Ｃ，60.66；Ｈ，7.64；Ｎ，9.65； Ｓ，7.36 実測値；Ｃ，60.53；Ｈ，7.69；Ｎ，9.45； Ｓ，7.53 塩酸塩の融点162〜164℃（エタノール―エーテ
ルから再結晶）。 元素分析：C15H25N3O・HClとして、 計算値：Ｃ，60.08；Ｈ，8.74；Ｎ，14.02； Cl，11.83 実測値：Ｃ，60.02；Ｈ，8.97；Ｎ，14.02； Cl，11.83 リン酸塩の融点194〜196℃（エタノールから再
結晶）。 元素分析：C15H25N3O・H3PO4として、 計算値：Ｃ，49.85；Ｈ，7.81；Ｎ，11.63 実測値：Ｃ，49.48；Ｈ，7.89；Ｎ，11.54 実施例 ２ Ｎ―〔３―（ｎ―プロピルアミノ）プロピル―
N′―（２，６―ジメチルフエニル）ウレア ２，６―ジメチルフエニルイソシアネート14.7
ｇおよびジクロロメタン50mlの溶液をＮ―ｎ―プ
ロピル―１，３―ジアミノプロパン40ｇおよびジ
クロロメタン350mlの撹拌冷溶液に加えた。添加
の間、温度を−３〜０℃に保持した。室温で45分
間撹拌を続けた。この溶液を水、ついで、全量
200mlの20％（Ｖ／Ｖ）塩酸で抽出した。この酸
溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性とした。
この塩基性混合液をジクロロメタンで抽出した。
ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ついで蒸発乾固した。残渣をｐ―トルエンス
ルホン酸で処理して対応する塩を得た。エタノー
ル―エーテルから再結晶させてＮ―〔３―（ｎ―
プロピルアミノ）プロピル―N′―（２，６―ジ
メチルフエニル）ウレア・４―メチルフエニルス
ルホン酸塩を得た。融点157〜159℃。 元素分析：C15H25N3O・C7H8SO3として、 計算値：Ｃ，60.66；Ｈ，7.64；Ｎ，9.65； Ｓ，7.36 実測値：Ｃ，61.01；Ｈ，7.47；Ｎ，9.77； Ｓ，7.09 実施例 ３ Ｎ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピル〕
―N′―（２，５―ジメルフエニル）ウレア ２，５―ジメチルフエニルイソシアネート14.7
ｇおよびジクロロメタン50mlの溶液をＮ―イソプ
ロピル―１，３―ジアミノプロパン35ｇおよびジ
クロロメタン400mlの撹拌冷溶液に加えた。添加
中、温度を−５〜０℃に保持した。室温で１時間
撹拌を続けた。この溶液を水、ついで15％（Ｖ／
Ｖ）塩酸200mlで抽出した。この酸抽出液を飽和
炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、ジクロロメタ
ンで抽出した。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、ついで蒸発乾固させた。残渣
をエーテルに溶解し、塩化水素で飽和させた。固
体を分離し、エタノール―エーテルから再結晶さ
せてＮ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピ
ル〕―N′―（２，５―ジメチルフエニル）ウレ
ア・塩酸塩を得た。融点152〜154℃。 元素分析：C15H25N3O・HClとして、 計算値：Ｃ，60.08；Ｈ，8.74；Ｎ，14.02； Cl，11.83 実測値：Ｃ，59.97；Ｈ，8.77；Ｎ，14.03； Cl，11.74 実施例 ４ Ｎ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピル〕
―N′―（５―クロロ―２―メチルフエニル）
ウレア ２―メチル―５―クロロフエニルイソシアネー
ト16.7ｇおよびジクロロメタン50mlの溶液をＮ―
イソプロピル―１，３―ジアミノプロパン35ｇお
よびジクロロメタン250mlの撹拌冷溶液に加えた。
添加の間、温度を−５〜０℃に保持した。室温で
20分間撹拌を続けた。沈澱した固体を別した。
液を水、ついで15％（Ｖ／Ｖ）塩酸200mlで抽
出した。この酸抽出液を飽和炭酸ナトリウム溶液
で塩基性とし、ついでジクロロメタンで抽出し
た。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、ついで蒸発乾固した。残渣をエタノール
に溶解し、塩化水素で飽和させた。この溶液を真
空下で蒸発乾固させた。残渣を、固化するまでエ
ーテルでトリチユレートした。固体をエタノール
―エーテルから再結晶させてＮ―〔３―（イソプ
ロピルアミノ）プロピル〕―N′―（５―クロロ
―２―メチルフエニル）ウレア・塩酸塩を得た。
融点180〜183℃。 元素分析：C14H22N3ClO・HClとして、 計算値：Ｃ，52.50；Ｈ，7.24；Ｎ，13，12； Cl，22.14 実測値：Ｃ，52.41；Ｈ，7.08；Ｎ，13.32； Cl，21.98 実施例 ５ Ｎ―〔３―（イソプロピルアミノ）プロピル〕
―N′―（５―ブロモ―２―メチルフエニル）
ウレア ５―ブロモ―２―メチルアニリン16.5ｇおよび
酢酸エチル100mlの溶液を、５℃に保持したホス
ゲン20ｇおよび酢酸エチル300mlの溶液に撹拌し
ながら加えた。添加完了後、この混合液にホスゲ
ンを通じ、0.5時間還流させた。反応混合液を窒
素でパージし、ついで、真空下で溶媒を除去し、
５―ブロモ―２―メチルフエニルイソシアネート
17ｇを得た。この物質をクロロホルム150mlに溶
解し、注意しながら、３―クロロプロピルアミ
ン・塩酸塩18.2ｇ、クロロホルム150mlおよびト
リエチルアミン20mlの溶液に加えた。この混合液
を0.5時間還流し、ついで冷却し、水と共に振と
うした。沈澱した固体を別した。酢酸エチルか
ら再結晶させてＮ―〔３―（クロロプロピルアミ
ノ）プロピル〕―N′―（５―ブロモ―２―メチ
ルフエニル）ウレアを得た。融点145〜148℃。 元素分析：C11H14BrClN2Oとして、 計算値：Ｃ，43.23；Ｈ，4.62；Ｎ，9.16 実測値：Ｃ，43.06；Ｈ，4.55；Ｎ，9.26。 上記の物質15ｇをクロロホルム250mlおよびイ
ソプロピルアミン50mlと合し、ついで18時間還流
した。この溶液を真空下で蒸発乾固させた。残渣
をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸ナトリウム
溶液、ついで水と共に振とうした。ジクロロメタ
ン溶液を20％塩酸200mlで抽出した。この酸抽出
液を冷却し、50％水酸化ナトリウム溶液で塩基性
とした。混合液をジクロロメタンで抽出した。硫
酸マグネシウム上で乾燥した後、ジクロロメタン
を真空下で除去した。残渣をエタノールに溶解
し、塩化水素で飽和した。この溶液を真空下で蒸
発乾固させた。残渣を熱酢酸エチルでトリチユレ
ートして結晶させた。固体をエタノール―エーテ
ルから再結晶させてＮ―〔３―（イソプロピルア
ミノ）プロピル〕―N′―（５―ブロモ―２―メ
チルフエニル）ウレア・塩酸塩を得た。融点180
〜182℃。 元素分析：C14H22N3BrO・HClとして、 計算値：Ｃ，46.10；Ｈ，6.35；Ｎ，11.52 実測値：Ｃ，46.11；Ｈ，6.10；Ｎ，11.18。 実施例 ６ Ｎ―（2.6―ジメチルフエニル）―N′―〔３―
（１―メチルエチルアミノ）プロピル〕ウレ
ア・４―メチルベンゼンスルホン酸塩 トリエチルアミン56ｇ（0.55モル）を３―クロ
ロプロピルアミン・塩酸塩65ｇ（0.50モル）およ
びクロロホルム350mlの撹拌懸濁液に加えた。得
られた溶液を氷浴中で冷却し、注意しながら、
２，６―ジメチルフエニルイソシアネート73.6ｇ
（0.50モル）を少しづつ加えた。添加完了後、溶
液を20分間還流した。この溶液を15〜20℃に冷却
し、イソプロピルアミン148ｇ（2.5モル）を加え
た。溶液を20時間還流した。真空下で溶媒および
過剰のイソプロピルアミンを除去した。残渣をジ
クロロメタンに溶解し、15％水酸化ナトリウム溶
液200mlで抽出した。ジクロロメタン溶液を分離
し、水250mlで２回抽出した。ついで、ジクロロ
メタン部分を全量500mlの塩酸溶液（濃塩酸100ml
および水400ml）で抽出した。この酸抽出液を冷
却し、50％水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし
た。混合液をジクロロメタン350mlで抽出した。
ジクロロメタン溶液を水洗し、ついで、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して
ワツクス状固体128ｇを得た。これをエタノール
200mlに溶解し、ｐ―トルエンスルホン酸―水化
物95ｇ（0.50モル）を加え、加温して溶液とし
た。真空下で溶媒を除去した。残渣をエタノール
に再溶解し、再び蒸発乾固した。固体残渣を冷エ
タノールでスラリー化し、別した。固体をエタ
ノールから再結晶させてＮ―（２，６―ジメチル
フエニル）―N′―〔３―（１―メチルエチルア
ミノ）プロピル〕ウレア・４―メチルベンゼンス
ルホン酸塩144ｇ（66.1％）を得た。融点152〜
154℃。 元素分析：C15H25N3O・C7H7SO3H（435.57）と
して、 計算値：Ｃ，60.66；Ｈ，7.64；Ｎ，9.65； Ｓ，7.36 実測値：Ｃ，60.61；Ｈ，7.57；Ｎ，9.69； Ｓ，7.67 実施例 ７ Ｎ―〔３―（ｎ―ブチルアミノ）プロピル〕―
N′―（２，６―ジメチルフエニル）ウレア Ｎ―ｎ―ブチル―１，３―ジアミノプロパン
19.4ｇ、ｐ―アニスアルデヒド20.5ｇおよびトル
エン200mlの溶液を、水分離器を備えたフラスコ
において還流した。４時間後、該溶液を、真空下
にて蒸発乾固し、Ｎ―アニシリデン―N′―ｎ―
ブチル―１，３―ジアミノプロパン36.5ｇを得
た。 ２，６―ジメチルフエニルイソシアネート20.5
ｇおよびクロロホルム50mlの溶液を、前記アニシ
リデン誘導体とクロロホルム100mlの溶液にゆつ
くりと添加した。添加終了後、該混合物を２時間
還流した。溶媒を、真空下にて除去し、粘着性液
体としてＮ―３―〔ｐ―アニシリデンアミノプロ
ピル〕―N′―２，６―ジメチルフエニル―Ｎ―
（ｎ―ブチル）ウレア57ｇを得た。 前記ウレア誘導体、ヒドロキシルアミン―ｐ―
トルエンスルホネート28.7ｇおよびジオキサン
200mlの混合物を15分間還流した。溶媒を真空除
去した。残渣が固体化するまで、沸騰エーテルで
トリチユレーシヨンした。固体を分離し、アセト
ニトリルから再結晶し、Ｎ―〔３―（ｎ―ブチル
アミノ）プロピル〕―N′―（２，６―ジメチル
フエニル）ウレア，４―メチルベンゼンスルホネ
ート17ｇを得た。融点138〜140℃。 元素分析：C16H27N3O・C7H8SO3として 計算値（％）：Ｃ，16.44；Ｈ，7.85；Ｎ，9.35； Ｓ，7.13 測定値（％）：Ｃ，61.01；Ｈ，7.88；Ｎ，9.20； Ｓ，7.11 実施例 ８ 式〔〕の化合物による不整脈の抑制は以下に
記載するテスト方法において引き出し、実証する
ことができる。 各テストにおいて、いずれの性のイヌも35mg／
Kgの用量のペントバルビタールナトリウムの静注
により麻酔される。室内空気による陽圧人工呼吸
を用いる。圧力変換器およびオシログラフにより
大腿動脈から血圧を測定する。 Ａ 電気刺激による心室細動の抑制（細動閾値）
細動閾値は心筋層の極性回復期の間に左心室へ外
部電気刺激を与えて心室細動を生じさせる際の電
圧である。このテストにおいて、化合物の抗不整
脈用はその麻酔したイヌにおける細動閾値を増加
させる能力によつて評価される。 左心室心外膜を、周波数60Hz、パルス巾3msec
のパルスで５秒間刺激して麻酔したイヌに心室細
動を生じさせる。刺激は、心外膜に縫合した７×
12mmの樹脂プラツクに埋封した3.5mmの間隙を有
する２極白金電極で加える。一連の刺激は心電図
のＲ波の近傍で開始され、１分間隔で細動が起る
まで強度（電圧）を増加させる。動物は直流カウ
ンタ―シヨツクで細動除去され、10分後につぎを
再開する。テスト薬剤を５〜10分間を要して静注
する。細動閾値を薬剤の各用量の注入前および注
入後10分して測定する。閾値の増加が＋0.75ボル
ト未満は不活性と考えられる。＋0.75〜0.99ボル
トは限界と考えられる。＋1.0〜1.24ボルトは稍効
と考えられ、＋1.25〜1.99ボルトは有効、＋2.0ボル
ト以上は著効と考えられる。 上記の方法でテストした場合、実施例１，２，
３，４，５および７に記載の化合物は10〜20mg／
Kgの用量で細動閾値の有効〜著効の増加を生じ
た。（本明細書において、別に断わらない限り、
化合物はその製法実施例で得られたものの酸付加
塩の形でテストした）。実施例１の化合物のトシ
レートおよび塩酸塩の間には細動閾値活性におい
て何ら実質的な差異が認められなかつた。実施例
６の化合物ではＰ―Ｒ間に増加が認められた。つ
ぎの第１表に、実施例１〜５および７の化合物の
10および20mg／Kgの用量における細動閾値の平均
（±標準偏差）増加を示す。実施例１の化合物の
データはその塩酸塩およびトシル塩のデータの組
み合せである。
【表】
Ｂ ウ―アバイン（Ouabain）による心室不整脈
の抑制 ウ―アバインの静注は心室不整脈を起す。この
テストにおいて、化合物の抗不整脈活性はその、
ペントバルビタールで麻酔したウーアバイン処理
イヌにおける正常な洞律動回復の能力によつて評
価される。ウーアバインは麻酔したイヌに、最
初、50μｇ／Kgの用量を、ついで、心室不整脈
（多形心室摶動または心室頻摶）が生じるまでさ
らに用量を増加させて静注する。通常、総用量55
〜60μｇ／Kgで不整脈を生じさせるに充分であ
る。ついで、ウーアバイン注入後20分して、約３
〜５分を要してテスト化合物を静注し、不整脈に
対する効果を観察する。薬剤の注入は洞律動の復
帰が認められたときにやめる。非処理イヌにおい
て、不整脈は45分間以上続く。 上記のようにテストした場合、実施例１の化合
物のトシル塩は7.5±1.7mg／Kgの用量で４頭中４
頭のイヌの洞律動を回復させ、塩酸塩は6.8±1.1
mg／Kgの用量で８頭中７頭のイヌの洞律動を回復
させた。後者の群の残りのイヌにおいては、不整
脈の改善が見られたが、心電図におけるＰ波のな
い点で接合律動（junctional rhythm）と認めら
れた。しかし、このイヌはウーアバインを通常の
用量（70μｇ／Kg）より多く投与された。 上記のようにテストした場合、実施例２，３，
４，５および７の化合物はつぎのような結果を与
えた。
の抑制 ウ―アバインの静注は心室不整脈を起す。この
テストにおいて、化合物の抗不整脈活性はその、
ペントバルビタールで麻酔したウーアバイン処理
イヌにおける正常な洞律動回復の能力によつて評
価される。ウーアバインは麻酔したイヌに、最
初、50μｇ／Kgの用量を、ついで、心室不整脈
（多形心室摶動または心室頻摶）が生じるまでさ
らに用量を増加させて静注する。通常、総用量55
〜60μｇ／Kgで不整脈を生じさせるに充分であ
る。ついで、ウーアバイン注入後20分して、約３
〜５分を要してテスト化合物を静注し、不整脈に
対する効果を観察する。薬剤の注入は洞律動の復
帰が認められたときにやめる。非処理イヌにおい
て、不整脈は45分間以上続く。 上記のようにテストした場合、実施例１の化合
物のトシル塩は7.5±1.7mg／Kgの用量で４頭中４
頭のイヌの洞律動を回復させ、塩酸塩は6.8±1.1
mg／Kgの用量で８頭中７頭のイヌの洞律動を回復
させた。後者の群の残りのイヌにおいては、不整
脈の改善が見られたが、心電図におけるＰ波のな
い点で接合律動（junctional rhythm）と認めら
れた。しかし、このイヌはウーアバインを通常の
用量（70μｇ／Kg）より多く投与された。 上記のようにテストした場合、実施例２，３，
４，５および７の化合物はつぎのような結果を与
えた。
【表】
Ｃ 冠結紮による心室不整脈の抑制
左前下行冠動脈を20分間にわたり２段階に結紮
すると５〜７時間で激しい心室不整脈が起り、約
48時間続く。第３日までに不整脈は自然におさま
り、再び正常な律動が確立される。不整脈の激し
さは結紮後24時間以内に最大となる。このテスト
においては、テスト化合物の抗不整脈活性は、該
化合物の冠結紮イヌにおける正常な洞律動を回復
させる能力によつて評価される。麻酔したイヌの
左側下行冠動脈は心房付属物レベルで２段階に結
紮される。動物を麻酔から回復させ、この意識の
あるイヌに結紮18〜24時間後、テスト化合物を静
注または経口投与（胃管を介して）する。テスト
化合物は洞律動が回復するか、所定の用量となる
まで投与する。 上記の方法で結紮後、約24時間して静脈内投与
によりテストした場合、実施例１の化合物は、そ
のトシレートまたは塩酸塩どちらも、15〜20mg／
Kgの用量で意識のあるイヌ６頭中６頭の洞律動を
完全に回復させた。２頭の動物において、さら
に、総用量が＞40mg／Kgとなるように化合物を投
与した。動物に衰弱が見られたが、死亡は観察さ
れなかつた。実施例２の化合物は10mg／Kgの用量
で２頭のイヌ中２頭において洞律動を回復させ
た。実施例３の化合物は14〜15mg／Kgの用量を静
脈内投与した場合、４頭のイヌ中３頭において正
常な洞律動を回復させた。第４のイヌは20mg／Kg
までの用量で何の改善も示さなかつた。実施例４
の化合物は８〜20mg／Kgの用量の静脈内投与で４
頭のイヌ中４頭において洞律動を回復させた。実
施例５の化合物はこの方法に従つて20mg／Kgの用
量で静脈内投与した場合、２頭のイヌ中２頭にお
いて洞律動を回復させた。 上記の方法で結紮後、約24時間して経口投与に
よりテストした場合、実施例１の化合物のトシレ
ートは40〜50mg／Kgの用量で９頭のイヌ中８頭に
おいて洞律動を回復させた。数頭の動物において
一時的な衰弱が見られたが、８頭のイヌいずれに
おいても長期のあるいは激しい副作用は見られな
かつた。35mg／Kgの用量で、３頭のイヌ中２頭に
おいて何の副作用も認めずに高度（85〜100％）
の洞律動を回復させた。 実施例１の化合物の塩酸塩を50mg／Kgの用量で
１回経口投与すると洞律動を回復させたが、該化
合物は全般に衰弱を生じさせ、８頭のイヌ中２頭
が死亡した。75mg／Kgの用量の１回投与で３頭の
イヌ中３頭が死亡した。しかしながら、実施例１
の化合物の塩酸塩を１時間ごとに分けて２回、総
用量50mg／Kgで経口投与すると何ら悪い副作用な
しに洞律動を回復させた。１頭のイヌにおいて
は、はじめ35mg／Kgの用量において一時的な改善
と短時間の洞律動の回復が見られ、さらに15mg／
Kgの用量を投与すると長期の洞律動の回復が見ら
れた。第２のイヌにおいて、はじめ25mg／Kgの用
量ではほとんど改善が見られなかつたが、さらに
25mg／Kgの用量を投与すると長期の洞律動回復が
生じた。 上記の方法で結紮後、約48時間して経口投与に
よりテストした場合、実施例１の化合物のトシレ
ートまたは塩酸塩は15mg／Kgの用量で５頭のイヌ
中４頭において洞律動を回復させた。この用量で
１頭のイヌでは著しい改善が認められた。トシレ
ートまたは塩酸塩として25mg／Kgの用量で投与し
た場合、実施例１の化合物は７頭のイヌ中６頭に
おいて洞律動を回復させた。この用量で１頭のイ
ヌにおいては著しい改善が認められ、さらに15
mg／Kgの用量を投与後、この動物において洞律動
の回復が認められた。 この方法に従つて50mg／Kgの用量を経口投与し
た場合、実施例３の化合物は３頭のイヌ中１頭に
おいて洞律動を回復させ、他の２頭のイヌにおい
ては何ら著しい効果が見られなかつた。 実施例４の化合物のトシル塩の50mg／Kgの用量
における経口投与は50％未満の洞律動を生じさせ
た。その塩酸塩の同用量における経口投与は６頭
のイヌ中６頭において、また、６頭のイヌ中５頭
において洞律動を生じさせ、この効果は４〜6.5
時間以上持続した。実施例４の化合物の25mg／Kg
の用量における経口投与は３頭のイヌ中２頭にお
いて洞律動を生じさせ、第３のイヌにおいて優勢
な洞律動に至る著しい改善を生じさせた。 50mg／Kgの用量で経口投与した場合、実施例５
の化合物は、この方法を行なつた１頭のイヌにお
いて正常な洞律動を生じさせた。この用量はま
た、該イヌにみすぼらしさ（wretch）を生じさ
せた。
すると５〜７時間で激しい心室不整脈が起り、約
48時間続く。第３日までに不整脈は自然におさま
り、再び正常な律動が確立される。不整脈の激し
さは結紮後24時間以内に最大となる。このテスト
においては、テスト化合物の抗不整脈活性は、該
化合物の冠結紮イヌにおける正常な洞律動を回復
させる能力によつて評価される。麻酔したイヌの
左側下行冠動脈は心房付属物レベルで２段階に結
紮される。動物を麻酔から回復させ、この意識の
あるイヌに結紮18〜24時間後、テスト化合物を静
注または経口投与（胃管を介して）する。テスト
化合物は洞律動が回復するか、所定の用量となる
まで投与する。 上記の方法で結紮後、約24時間して静脈内投与
によりテストした場合、実施例１の化合物は、そ
のトシレートまたは塩酸塩どちらも、15〜20mg／
Kgの用量で意識のあるイヌ６頭中６頭の洞律動を
完全に回復させた。２頭の動物において、さら
に、総用量が＞40mg／Kgとなるように化合物を投
与した。動物に衰弱が見られたが、死亡は観察さ
れなかつた。実施例２の化合物は10mg／Kgの用量
で２頭のイヌ中２頭において洞律動を回復させ
た。実施例３の化合物は14〜15mg／Kgの用量を静
脈内投与した場合、４頭のイヌ中３頭において正
常な洞律動を回復させた。第４のイヌは20mg／Kg
までの用量で何の改善も示さなかつた。実施例４
の化合物は８〜20mg／Kgの用量の静脈内投与で４
頭のイヌ中４頭において洞律動を回復させた。実
施例５の化合物はこの方法に従つて20mg／Kgの用
量で静脈内投与した場合、２頭のイヌ中２頭にお
いて洞律動を回復させた。 上記の方法で結紮後、約24時間して経口投与に
よりテストした場合、実施例１の化合物のトシレ
ートは40〜50mg／Kgの用量で９頭のイヌ中８頭に
おいて洞律動を回復させた。数頭の動物において
一時的な衰弱が見られたが、８頭のイヌいずれに
おいても長期のあるいは激しい副作用は見られな
かつた。35mg／Kgの用量で、３頭のイヌ中２頭に
おいて何の副作用も認めずに高度（85〜100％）
の洞律動を回復させた。 実施例１の化合物の塩酸塩を50mg／Kgの用量で
１回経口投与すると洞律動を回復させたが、該化
合物は全般に衰弱を生じさせ、８頭のイヌ中２頭
が死亡した。75mg／Kgの用量の１回投与で３頭の
イヌ中３頭が死亡した。しかしながら、実施例１
の化合物の塩酸塩を１時間ごとに分けて２回、総
用量50mg／Kgで経口投与すると何ら悪い副作用な
しに洞律動を回復させた。１頭のイヌにおいて
は、はじめ35mg／Kgの用量において一時的な改善
と短時間の洞律動の回復が見られ、さらに15mg／
Kgの用量を投与すると長期の洞律動の回復が見ら
れた。第２のイヌにおいて、はじめ25mg／Kgの用
量ではほとんど改善が見られなかつたが、さらに
25mg／Kgの用量を投与すると長期の洞律動回復が
生じた。 上記の方法で結紮後、約48時間して経口投与に
よりテストした場合、実施例１の化合物のトシレ
ートまたは塩酸塩は15mg／Kgの用量で５頭のイヌ
中４頭において洞律動を回復させた。この用量で
１頭のイヌでは著しい改善が認められた。トシレ
ートまたは塩酸塩として25mg／Kgの用量で投与し
た場合、実施例１の化合物は７頭のイヌ中６頭に
おいて洞律動を回復させた。この用量で１頭のイ
ヌにおいては著しい改善が認められ、さらに15
mg／Kgの用量を投与後、この動物において洞律動
の回復が認められた。 この方法に従つて50mg／Kgの用量を経口投与し
た場合、実施例３の化合物は３頭のイヌ中１頭に
おいて洞律動を回復させ、他の２頭のイヌにおい
ては何ら著しい効果が見られなかつた。 実施例４の化合物のトシル塩の50mg／Kgの用量
における経口投与は50％未満の洞律動を生じさせ
た。その塩酸塩の同用量における経口投与は６頭
のイヌ中６頭において、また、６頭のイヌ中５頭
において洞律動を生じさせ、この効果は４〜6.5
時間以上持続した。実施例４の化合物の25mg／Kg
の用量における経口投与は３頭のイヌ中２頭にお
いて洞律動を生じさせ、第３のイヌにおいて優勢
な洞律動に至る著しい改善を生じさせた。 50mg／Kgの用量で経口投与した場合、実施例５
の化合物は、この方法を行なつた１頭のイヌにお
いて正常な洞律動を生じさせた。この用量はま
た、該イヌにみすぼらしさ（wretch）を生じさ
せた。
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