JPH0140649B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、個個の容器内の複数種類の物質の同
時の制御した非侵入的混合とくに前記した物質の
自動的混合を行いこれに伴い自動分析装置が作動
するようにする新規な方法及び装置に関する。

混合しようとする物質内に侵入的にたとえばか
い形部片又はかきまぜ部片のような機械的部片を
浸すことによつて作用する混合法び混合装置は従
来多くの種類のものが知られている。このような
従来の混合法及び混合装置は、たとえば粒状の試
薬を使う現用の自動試料分析装置に使うのにあま
り満足が得られていない。とくにこのような侵入
的混合装置は、(a)この混合装置に残る先行試料か
らの残分を後続試料に導入することにより各試料
間に交互汚染を生じ、(b)エドアード・ビー・エ
ム・ドジヨン（EduardB.M.de−Jong）を発明者
とする米国特許3134263号明細書に記載してある
ように混合装置にその洗浄に引続いて残る洗浄液
の残分の導入により試料が希釈され、又は(c)比較
的敏感な化学反応に対する機械的干渉によりこの
化学反応を中断し、或は前記の(a)、(b)、(c)項が一
緒に生じ、従つて分析成積の精度に悪影響を及ぼ
すように作用する。さらに若干の自動分析装置
は、割出し式回転台に支えた個個の開いた容器内
に入れた複数種類の試料−試薬組合わせの連続混
合を必要とするから、複数の侵入式混合装置の作
動的利用は全く実用的でない。

さらに容器の１回又は複数回の運動を生じさせ
ることにより物質を混合するのに従来若干の非侵
入式の混合法及び混合装置が知られているが、本
発明者の知る限りでは自動分析装置に利用するの
にとくに適当なものがない。たとえば米国特許第
3542344号細細書に記載してあるような塗料の混
合法及び混合装置では、混合装置に対し手動で乗
せ取出さなければならない密閉容器に作用が限定
され従つて割出し式回転台に支えた複数個の開い
た互に無関係の試料容器の連続した同時の混合に
使うには不適当なことが明らかである。同様に米
国特許第4007011号明細書に記載してある試料処
理装置は、複数個の互に無関係な試料容器を支え
る割出し式回転台に関連するものであるが、この
回転台を従つて各容器を単に間欠的にたとえば各
割出し作用の終りに振動させるように作用する。
この場合に得られる混合効果は、本発明の１応用
例で意図するような粒状試薬使用自動分析装置に
使うにはあまり満足が得られない。又米国特許第
3528544号明細書に記載してある液体検査法では、
複数個の密封アンプルを回転自在に配置し複数の
ベルト駆動部片により互に異る方向に互に異る速
度で選定した群基準で断続的に回転する割出し式
回転台を使用する。又複数個のベルト駆動部片と
アンプルを保持し支える構造との複雑さと共に回
転の断続により、このような装置は前記したよう
な自動分析装置に使うには満足があまり得られな
い。

従つて本発明の目的は、粒状物質を液体媒質に
対し連続的に制御して非侵入的に混合する新規な
方法及び装置を提供しようとするにある。

本発明の目的は、１種類又は複数種類の粒状物
質又は試料を液体媒質内に制御した混合割合で連
続的に同時に混合する必要のある自動分析装置と
共に使うのににくと適合した方法及び装置を提供
しようとするにある。

さらに本発明の目的は、割出し式回転台に支え
た複数個の容器内に粒子凝集免疫分析を同時に支
えるように混合する方法及び装置を提供しようと
するにある。

なお本発明の目的は、形状及び操作が比較的簡
単で信頼性の立証された容易に利用できる部品だ
けを使い費用を最低にし信頼性を最高にすること
のできる方法及び装置を提供しようとするために
ある。

本発明による方法及び装置により、割出し式円
形回転台に大体円形の配列に配置した複数個の開
いた頂部を持つ大体円筒形の容器内に入れた物質
の連続混合ができる。これ等の各容器はその軸線
のまわりに回転するように回転台に支えてある。
この回転台は、たとえば後述の粒子凝集法により
個個の容器内で反応する試料を定量分析するよう
に作用できる試料自動分析装置の一部を形成す
る。混合を行うには各容器に摩擦を伴つて接触す
る駆動円板を連続的に交互に反対の向きにすなわ
ち時計回り及び逆時計回りに駆動し各容器をその
軸線のまわりに交互に反対の向きに所定の回転速
度で所定の時限にわたり同時に回転する。容器の
回転の逆転は回転台の割出し中にも連続的で反応
の完了を加速しこれに伴い分析成積の精度が最高
になる。このような混合法は、たとえば粒子凝集
免疫分析を行うのに粒状試薬を使う特定の用途が
ある。このような混合は粒状試薬の接触の確率を
極めて実質的に増し反応のの完了加速することが
認められる。

以下本発明のよる混合法及び混合装置の実施例
を添付図面について詳細に説明する。

第１図及び第２図に示すように本発明の好適と
する実施例によれば割出し自在な試料採取装置１
０は固定の支持台１４から回転できないように支
えた中心軸１２と固定の支持板１６とを備えてい
る。

割出し自在な円形回転台１８は割出し駆動装置
２０により軸１２に対して間欠的に回転できる。
割出し駆動装置２０は、スラスト軸受２４により
軸１２に対して回転するように支えた駆動ボス２
２を備えている。駆動スリーブ２６は軸１２に回
転自在に取付けてある。スリーブ２６の下端及び
上端は駆動ボス２２と回転台１８の下側とに固定
してある。はすば歯車２８は、駆動ボス２２の周
辺に設けられ、間欠電動機３２により駆動する駆
動ウオーム３０にかみあう。これ等の構造のもと
に間欠電動機３２の周期的付勢によつて第１図の
矢印αにより示すように支持軸１２のまわりに回
転台１８を間欠的に回転し又は割出しする。

反応管取付穴３４の大体円形の配列は回転台１
８にその周辺に隣接して図示のように形成してあ
る。各穴３４内には、適当な低摩擦材料たとえば
ナイロンから成る大体円筒形の唇状部付き軸受３
６を配置してある。

環状の支持たな３８は図示のように円周方向に
互に間隔を隔てた支持部片４０により回転台１８
から支えてある。支持たな３８は支持部片４０に
試料採取装置１０の普通の分解のために容易に取
りはずしできるように取付けるがよい。

試料容器すなわち各反応管４２は軸受３６内に
その軸線のまわりに第１図の矢印βにより示すよ
うに時計回りにも逆時計回りにも回転するように
配置してある。反応管４２の底部は、支持たな３
８の上面４６に形成した成形くぼみ４４内にはま
る。支持たな３８は低摩擦材料たとえばナイロン
から作り摩擦とこれに伴う望ましくない反応管の
加熱のおそれとが最少になるようにするのがよ
い。或は各例の反応管４２について述べたように
杯状の軸受（図示していない）を低摩擦の支持体
のくぼみ４４に挿入してもよい。

反応管４２の精密に制御した２方向回転を生ず
る本発明により作用できる回転装置５０は、図示
のように駆動スリーブ２６のまわりに１単位とし
て回転するように取付けた従動プーリ５２及び連
結駆動ボス５４を備えている。プーリ５２は駆動
ボス２２の上面にこれ等の両方が全く自由に相対
回転するように乗る。

環状駆動円板５６は図示のように取付環５８及
び互に間隔を隔てた締付部片６０によりボス５４
に固定してある。駆動円板５６は高い表面摩擦特
性を持つ適当な剛性の材料たとえばシリコーンゴ
ムから作る。第１図及び第２図に例示したように
駆動円板５６の周辺は各反応管４２の側壁に確実
に接触し、第１図の時計回りの駆動円板５６の回
転によりこれに伴い全部の反応管４２が各軸線の
まわりに逆時計回りに同じ回転速度で回転駆動さ
れる。又第１図の逆時計回りの駆動円板５６の回
転によりこれに伴い全部の反応管４２が時計回り
に回転するようになる。駆動円板５６の直径が極
めて大きいので各反応管４２の回転速度は全部の
例で、従動プーリ５２、駆動ボス５４及び駆動円
板５６の潜在的にやつかいな高速回転を必要とし
ないで詳しく後述するように駆動円板５６の回転
速度より実質的に高く各反応管４２内の物質が十
分に混合するようになる。

図示してないがスラスト軸受２４を除いて当業
者には明らかなように試料採取装置１０の相対的
に回転できる全部の部品に関して必要に応じて適
当な軸受を設けることができる。

可逆の可変速度電動機６２は駆動プーリ６４を
回転するように作用する。駆動ベルト６６は駆動
プーリ６４を従動プーリ５２に連結しプーリ５２
を駆動電動機６２の付勢に伴つて回転する。従つ
て駆動電動機６２の付勢により従動プーリ５２、
駆動ボス５４及び駆動円板５６を駆動すると、前
記したように各反応管４２をそれぞれ軸線のまわ
りに同時に回転する。プーリ６４，６６の直径の
実質的な違いにより、駆動電動機６２を駆動円板
５６又は反応管４２の超過速度を伴わないで一層
有効な一層高いトルク速度で作動することができ
る。各プーリ直径の差から生ずる駆動電動機トル
ク増幅係数によりなお詳しく後述するように互い
反対の向きの回転速度の間で駆動円板５６従つて
反応管４２の極めて早い減速及び加速ができる。

第２図に線図的に示した駆動電動機制御装置６
８は駆動電動機６２の回転速度、回転方向及び各
方向における回転時間を調節自在に精密に制御す
るように動作できる。従つて各反応管４２の回転
速度、回転方向及び各方向における回転時間は制
御装置６８の適当な調節により広い範囲にわたつ
て制御装置６８の動作により精密に制御できる。

たとえば試料採取装置１０は、粒子凝集計数免
疫分析を行う自動化装置に有効に応用できる。こ
のような自動化装置で複数種類の血清試料をその
遊離チロキシン準位に関して定量分析する。この
遊離チロキシン準位は各血清試料給体の甲状腺ホ
ルモン準位を指示する。このような分析は、精密
に前もつて定めた比較的小さい容積の適当に希釈
した血清試料を各反応管４２に入れることにより
１粒子方法学と称する。このような各試料容積
は、適当な抗体被覆凝集媒質たとえば問題の血清
試料成分にうさぎの抗チロキシン抗体を被覆した
直径約1μのラテツクス球と、又所定容積の適当
な同様な特定の抗原又はトレーサーたとえば前記
の特定の抗体被覆ラテツクス球間に橋かけを形成
する特定の結合剤として作用するデキストランの
ような非粒状の可溶性重合体状物質とから成る所
定容積の粒状試薬と十分に混合する。従つてこの
試薬の光学的に検出できる凝集が生ずる。この凝
集は問題の血清試料中の血清遊離チロキシン準位
に逆比例する。すなわち血清遊離チロキシンは抗
体被覆ラテツクス球に結合するのに抗原と競合す
る。この場合チロキシンの濃度が高いほど、ラテ
ツクス球凝集の全準位が低くなる。

分析成積の精度を最高にするには粒状試薬又は
ラテツクス球を特定の抗体−抗原橋かけにより血
清試料チロキシン準位と同等の最高度に相互に結
合しなければならない。従つて直径が約1μであ
り従つて本来拡散により迅速には動かないラテツ
クス球は、反応混合物中で密接に接触するように
駆動しなければならない。さらに反応混合中のラ
テツクス球濃度は比較的低いから、各ラテツクス
球間の距離が比較的大きくこれ等のラテツクス球
間の自然の接触の単位時間当りの割合は極めてわ
ずかである。たとえば或る反応混合物を混合しな
いままにしておくと、凝集反応が代表的定常状態
又は平衡条件に進む時間は4hrにもなる。又この
同じ溶液を各ラテツクス球間に衡突が起こるよう
にかきまぜにより絶えず混合すると、このような
時間は30min以下になる。しかしこの混合は、各
ラテツクス球がひとたび凝集すると混合作用によ
りふたたび分離することがないように十分おだや
かにすると共に、しかも最も短い実際的時限内に
定常状態又は平衡に達するのに十分なだけ強くし
なければならない。すなわち混合の性質及び割合
を定めるのに実質的な注意を払わなければならな
いのは明らかである。

又第１図及び第２図に示すように血清試料吸入
針と抗体被覆ラテツクス球（粒状試薬）、抗原
（トレーサー）及び緩衝液の分与針と又反応済み
試料溶液吸出し針とはそれぞれ針７０，７２，７
４，７６，７８として示され試料採取装置１０に
対し作動的に配置してある。各分与針７０，７
２，７４，７６は非侵入的に作動し、所定容積の
被指示物質を各反応管４２内に逐次に分与する。
そして吸出し針７８は引続く分析のために各反応
管４２から所定容積の反応混合物を取出し又は吸
引するように作用する。

自動化試料溶液分折装置８２は破線で示した光
学的検出装置８６を納める光学的ハウジング８４
を備えている。検出装置８６はフローセル８８を
備えている。又反応済み試料溶液ポンプ９０を備
え、導管９４が図示のように反応済み試料溶液吸
出し針７８からポンプ９０を経てフローセル８８
に延び、所定容積の反応済み溶液を各反応管４２
から吸出し針７８及びポンプ９０によ供給し図示
のようにフローセル８８にそしてフローセル８８
を経て流し、これに伴い光学的検出装置８６によ
り自動化学的分析を行う。試料溶液分析成積の記
録装置９２はたとえば図示のような帯状片線図記
録器でよい。この記録器は各試料溶液分析の成積
を大体図示のようにたとえば曲線９６により逐次
記録するように動作する。

操作に当たつては２方向回転装置５０を付勢し
全部の反応管４２を前記したように制御した逐次
の各時限中に時計回り及び逆時計回りに所定の速
度で付随的に回転する。又割出し駆動装置２０を
付勢すると、図示のように回転台１８を時計回り
に周期的に前進させる。各回転反応管４２を試料
吸入針７０、抗体被覆ラテツクス球分与針７２及
び抗原分与針７４に対して割出しして、注意深く
前もつて定めた容積のこれ等の物質を反応管４２
内に順次非侵入的に分与する。各反応管４４の回
転によりこのような物質が十分ではあるが非破壊
的に混合し凝集反応を促進する。とくに一方向に
おける反応管回転がその所定の速度に達すると、
反応管４２内にうずが生じこれに伴い混合作用が
行われる。しかし反応管回転方向を急激に逆にす
ると、このうずは反応管４２の内壁によりこのよ
うな混合物に加わる摩擦力によつて消滅する。反
応管４２はこの場合反対方向に急速に加速しこの
他方向における反応混合物の回転によりうずが生
成しやすくなり最終的にうずがふたたび生ずる。
すなわち反応管４２の回転方向の逆転ごとに反応
混合物内に引裂き力が生ずる。この引裂き力は十
分な混合作用を生じ凝集反応を促進するには十分
であるがすでに凝集したラテツクス球を引離すに
は不十分である。反応管４２の回転速度はどの場
合にも各例で、前記した混合作用により各試料溶
液が反応管４２からこぼれる回転速度以下になる
ように注意深く前もつて定める。

引続いて回転台１８を緩衝液分与針７２〔反応
管４２に緩衝液を加えることにより光学的検出装
置８６によつて確実に標準曲線を生ずるため〕に
対して、これに次で吸出し針７８に対して割出し
して各反応管４２を前進させ前記したように試料
溶液を連続的に混合する。この場合所定容積の十
分に混合した反応混合物を光学的検出装置８６に
送るために吸出す。検出装置８６は血清試料内の
ラテツクス球凝集の程度従つて血清遊離チロキシ
ン準位を測定する作用をする。問題の各血清試料
に対するこの測定の成積の記録は分析成積記録装
置９２により行う。

各反応管４２に入れた反応混合物は、その種種
の成分を反応管４２内に導入するときからこの反
応管の内容積分を前記したように光学的分析のた
めに取出すまで回転台１８の割出し中にも連続的
に混合することがとくに重要である。従つて凝集
反応は中断しないで絶えず促進され反応を加速し
最低の時限内に定常状態又は平衡に達する。

限定するわけではないが反応管４２の回転の速
度及び方向対時間の線図８０を第３図に示してあ
る。こののような線図により駆動電動機制御装置
６８を調節し反応管４２の回転方向を約1.5secご
とに逆転し各回転方向におけるピーク回転速度を
約1200rpmにすることができるのは明らかであ
る。さらに代表的滞留時間すなわち凝集反応を始
めるための抗体被覆ラテツクス球（粒状試薬）及
び抗原（トレーサー）の導入と光学的分析のため
の或る容積の到達混合物の引続く取出しとの間の
時間は約15minである。

生物学的試料の混合とこれに伴う自動化分析装
置の動作とに応用した場合を詳細に述べたが、本
発明がこのような応用例に限らないのは当業者に
は明らかである。

以上本発明をその実施例について詳細に説明し
たが本発明はなおその精神を逸脱しないで種種の
変化変型を行うことができるのはもちろんであ
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明混合装置の１実施例と、線図的
に示した試料及び試薬の吸入及び吸出し部片と試
料分析装置と共に一部を切欠いて示す平面図、第
２図は第１図の２−２線に沿う断面図である。第
３図は反応管回転速度対時間の線図である。 １２……中心軸、１８……回転台、２０……割
出し駆動装置、４２……反応管（容器）、５０…
…回転装置、５６……環状駆動円板、６２……駆
動電動機動、６８……駆動電動機制御装置。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 回転自在な支持部片に各容器軸線のまわりに
   回転するように支えた複数個の容器内に入れた物
   質の制御した非侵入的混合を行う方法において、
   各容器の容器駆動装置により各容器軸線のまわり
   に一方向に第１の所定速度で第１の所定時限にわ
   たり同時に従動回転することと、前記の同じ各容
   器の同じ容器駆動装置により各容器軸線のまわり
   に反対方向に第２の所定速度で第２の所定時限に
   わたり同時に従動回転することとを交互に行い、
   前記各容器内の物質の混合を絶えず変化する方向
   で行うようにすることから成る混合法。 ２ 回転自在な支持部片として割出し自在な回転
   台を使い、各容器の従動回転で前記回転台の割出
   し及び滞留の両時限中に前記各容器の従動回転を
   続けて、これ等の各容器内の物質の混合を絶えず
   変化する方向で回転台作動中に継続するようにす
   る特許請求の範囲１に記載の混合法。 ３ 第１及び第２の回転速度を互にほぼ等しくす
   る特許請求の範囲１に記載の混合法。 ４ 第１及び第２の所定時限を互にほぼ等しくす
   る特許請求の範囲１に記載の混合法。 ５ 各容器の頂部を開き、第１及び第２の回転速
   度を各例で、この頂部の開いた容器から物質の混
   合によりこの物質がこぼれる容器回転速度以下に
   なるようにする特許請求の範囲１に記載の混合
   法。 ６ 回転台を大体円形にし、複数個の容器を前記
   回転台に大体同心にほぼ円形の配列に配置し、前
   記各容器の従動回転でこれ等の複数個の容器を第
   １及び第２の方向に回転するようにこれ等の容器
   を付随的に駆動作用が生ずるように連関させる特
   許請求の範囲２に記載の混合法。 ７ 各容器回転方向の交替を約1.5secごとに生じ
   させ、これ等の各方向における所定の容器回転速
   度を約1200rpmにする特許請求の範囲２に記載の
   混合法。 ８ 回転台により各容器を順次適当な位置に割出
   しすると、これ等の容器内に所定量の物質を逐次
   に非侵入的に分与する特許請求の範囲２に記載の
   混合法。 ９ 各例で物質の混合の終了時に回転台により各
   容器を適当な位置に順次割出しすると、これ等の
   容器から所定量の物質を逐次に取り出す特許請求
   の範囲２に記載の混合法。 １０ 各量の取出した混合物質をこれ等の混合物
   質の分析のために分析装置に逐次に供給する特許
   請求の範囲９に記載の混合法。 １１ 複数個の各別の容器内に入れた物質の制御
   した非侵入的混合を行う混合装置において、複数
   個の各容器を相対的に回転するように支える回転
   自在な支持部片と、前記各容器を各容器軸線のま
   わりに第１の方向に第１の所定速度で第１の所定
   時限にわたり同時に回転し、この回転と交互に前
   記の同じ各容器を各容器軸線のまわりに前記第１
   方向とは反対の第２の方向に第２の所定速度で第
   ２の所定時限にわたり同時に回転するように作用
   して、前記各容器内の物質の混合を絶えず方向を
   変えて行うようにした容器回転装置とを包含する
   混合装置。 １２ 回転自在な支持部片を割出し自在な回転台
   により構成し、容器回転装置により各容器を前記
   回転台の割出し及び滞留の両時限中に回転するよ
   うに作用して、前記各容器内の物質の混合を各回
   転台作動中に方向を絶えず変えて連続的に行うよ
   うにした特許請求の範囲１１に記載の混合装置。 １３ 各容器として頂部の開いたものを使つた特
   許請求の範囲１１に記載の混合装置。 １４ 第１及び第２の回転速度を実質的に互に等
   しくした特許請求の範囲１１に記載の混合装置。 １５ 第１及び第２の時限を実質的に互に等しく
   した特許請求の範囲１１に記載の混合装置。 １６ 複数の各容器を回転台に大体円形の配列に
   配置し、容器回転装置に、前記各容器に駆動作用
   を伴つて連関する部片を設けた特許請求の範囲１
   ２に記載の混合装置。 １７ 回転台に作動的に協働する分与針を備え、
   この分与針により各容器を前記回転台によつて前
   記分与針に対して各位置に順次割出しすると前記
   各容器内に所定量の物質を逐次に非侵入的に分与
   する作用をするようにした特許請求の範囲１２に
   記載の混合装置。 １８ 回転台に作動的に協働する吸出し針を備
   え、この吸出し針により各容器を各例で物質混合
   の終了時に前記回転により前記吸出し針に対して
   各位置に順次割出しすると前記各容器から所定量
   の物質を逐次に取出す作用をするようにした特許
   請求の範囲１２に記載の混合装置。 １９ 第１及び第２の所定の回転速度を各例で、
   物質の混合により頂部の開いた容器から物質のこ
   ぼれる容器回転速度より低くなるように定めた特
   許請求の範囲１３に記載の混合装置。 ２０ 回転台を扁平にし、各容器に互に平行でそ
   れぞれ前記回転台の平面にほぼ直交する各回転軸
   線を設けた特許請求の範囲１２に記載の混合装
   置。 ２１ 容器回転装置を駆動して各容器の回転速度
   を調節できるようにした特許請求の範囲１２に記
   載の混合装置。 ２２ 各容器を大体円筒形にし互にほぼ等しい外
   径を持つようにし、容器回転装置に、前記各容器
   の外壁に表面接触し容器配列に大体同心に配置し
   た大体円形の駆動円板を設けて、この駆動円板の
   一方向における従動回転により前記各容器の容器
   軸線のまわりの反対方向における付随する従動回
   転が生ずるようにした特許請求の範囲１６に記載
   の混合装置。 ２３ 吸出し針に作動的に連結した混合物質分析
   装置を備えて、この分析装置による順次の分析の
   ためにこの分析装置に前記吸出し針から所定量の
   物質を逐次に供給するようにした特許請求の範囲
   １８に記載の混合装置。 ２４ 支持軸と、この支持軸に回転するように支
   えた大体円形の回転台と、前記支持軸に回転する
   ように支えられ前記回転台に駆動作用を及ぼすよ
   うに連結した回転台割出し装置と、この回転台割
   出し装置を間欠的に回転し前記回転台を割出しす
   る回転装置と、前記回転台に大体これと同心にほ
   ぼ円形の配列に配置され容器下部部分が前記回転
   台の下方に延びるようにしてこの回転台にそれぞ
   れ容器軸線のまわりに回転するように支えた複数
   個の大体円筒形の互に等しい寸法を持つ容器と、
   前記支持軸に前記回転台の下方にこれと大体同心
   に回転するように支えられ駆動円板周辺部が前記
   回転台の下方で前記各容器の外壁に駆動作用を伴
   い表面接触する状態に延びるようにした大体円形
   の容器駆動円板と、この駆動円板を前記支持軸の
   まわりに互に反対の方向に交互に回転し前記各容
   器を容器軸線のまわりに互に反対の交互の方向に
   同時に回転するようにし前記回転台の割出し及び
   滞留の両時限中に作動して前記容器内の物質を絶
   えず方向を変えて連続混合することができるよう
   にした容器駆動円板回転装置とを包含する、物質
   の制御した非侵入的混合を行う混合装置。