JPH0140809B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0140809B2 JPH0140809B2 JP56013081A JP1308181A JPH0140809B2 JP H0140809 B2 JPH0140809 B2 JP H0140809B2 JP 56013081 A JP56013081 A JP 56013081A JP 1308181 A JP1308181 A JP 1308181A JP H0140809 B2 JPH0140809 B2 JP H0140809B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sisomicin
- doxycycline
- primycin
- composition according
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規の協薬作用を有する
（synergistic）抗微生物性組成物に関する。 市販の活性成分に対する病原体の耐性は著しい
程度に増加しその結果長年用いられて来た有効な
活性成分の幾つかはも早使用できなくなつた。 染色体耐性に加えて、最近発見された“プラス
ミド耐性”がこの“耐性”現象の原因である。後
者は、病原体がそのプラスミド耐性を、同じ種ま
たは他の種に属する個体に同じように直接移植す
ることの可能性を示すものである。このようにし
て多耐性（polyresistant）病原体が短期間に生
成するかも知れない。 上記の事実によつて活性成分を組合せて用いる
ことがより重要になりつつある。同時に投与され
た活性成分の相互作用一拮抗作用、協薬作用―は
古くから公知である。協薬作用とは、成分の示す
効果に比較して組合せたものの効果が増加するこ
とを意味し、この効果は混合感染の場合特に重要
である。 本発明は、５〜50重量％のプリマイシン
（primycin）もしくはその誘導体を95〜50重量％
のドキシサイクリン（doxycycline）もしくはそ
の誘導体および／またはシソミシン（sisomicin）
もしくはその誘導体ならびに不活性な、固体もし
くは液体の、無毒性の薬剤的に受容可能な担体と
混合することにより、および該混合物を薬剤組成
物に形成することによる協薬作用を有する抗微生
物性薬剤組成物に関する。 本発明による協薬作用を有する薬剤組成物は次
の利益を有する。 １ 病原体の新陳代謝を同時に幾つかの点で攻撃
することにより、殺菌（Killing）効果がより
よく達成され、そしてこの効果は、微生物の進
化の単なる阻止である“静的（static）”効果
よりもより有利である。 ２ 幾つかの新陳代謝の経路を攻撃する場合に
は、用いられた活性成分の組合せに対する耐性
が全く起らないか、もしくは長期間後にだけ起
る。 ３ 活性成分間の協薬作用の結果、活性成分の量
は著しく低下でき、次の利益がある： ａ 長期間連続投与の場合には、成分の毒性
は、微生物に導入される有効量を低下するこ
とにより著しく減少する。 ｂ 幾つかのより高価な組成物の場合には、活
性成分量の減少は経済的利益をも有すること
もある。 更に有利性について、ある活性成分の組合
せの場合には最少阻止濃度の程度が顕著に減
少するのみならず、多くの場合活性のスペク
トルもまた広くなることがあげられる。 我々は今や、Thermomonospora galeriensis
株から醗酵により製造されたプリマイシンおよび
その誘導体（ハンガリー特許明細書153593）は５
〜50重量％の量で、95〜50重量％のシソミシンお
よび／またはドキシサイクリンと協薬作用効果を
与えることを発見した。 強力な協薬作用効果により、本発明による組合
せは効果的かつ活性のスペクトルが広く、この結
果、重大な伝染病や病気の原因となる多耐性の強
力な病原体微生物に対してうまく用いられる。そ
れらは混合感染の場合に特に好都合に用いられ
る。 本発明による組成物は好ましくはプリマイシン
をヘテロコロイド性プリマイシンの形で含むこと
ができる（英国特許明細書1512604）。 本発明による組成物はドキシサイクリン誘導体
として無機酸のドキシサイクリン塩、好ましくは
ドキシサイクリン―塩酸塩もしくはドキシサイク
リン―ハイクレート（hyclate）を含む。 シソミシン誘導体として本発明による組成物
は、その窒素原子に低級アルキル、ヒドロキシ―
低級アルキル、低級アミノアルキルもしくは低級
アルカノイルで置換されたシソミシンまたは酸の
シソミシン塩を含んでもよい。シソミシン誘導体
として好ましくはＮ―メチル、Ｎ―ヒドロキシエ
チル、Ｎ―アセチル―シソミシンまたはシソミシ
ン―塩酸塩を用いることができる。 前記のドキシサイクリンおよびその誘導体（英
国特許明細書845649）ならびに前記のシソミシン
およびその誘導体（米国特許明細書3907771およ
びハンガリー特許明細書170513）は公知化合物で
ある。 本発明の好ましい一実施態様によれば、活性成
分としてプリマイシンおよびシソミシンが用いら
れる。本発明の他の特徴によれば活性成分として
プリマイシンとドキシサイクリンが用いられる。
前記の組成物では前記の抗生物質の誘導体もまた
同様に使用し得る。 本発明による好ましい組成物は、全活性成分含
量に関して30〜35重量％のプリマイシン、30〜35
重量％のドキシサイクリンもしくは等価量のその
塩酸塩および30〜35重量％のシソミシンを含む。 本発明による協薬作用を有する薬剤組成物は錠
剤、カプセル、糖衣錠、坐薬のような固体組成
物、軟膏のような半固体組成物または注射可能な
溶液、懸濁液もしくはエマルジヨンのような液体
組成物に形成することができる。最も有利な形態
としてはゼリー（gels）、軟膏、タルク、注射可
能な溶液もしくは懸濁液および粉末―アンプル―
溶媒―アンプルの組合せがあげられる。組成物は
経口的、腸管外的、直腸内的もしくは表面的（例
えば軟膏）に投与できる。 薬剤組成物には薬剤的に受容可能な担体例えば
炭酸マグネシウム、ステアリン酸、マグネシウ
ム、澱粉、滑石、水などおよび任意に賦形剤例え
ば充填剤、崩壊剤、潤滑剤、乳化剤などを含んで
いてもよい。 経口投与される組成物は錠剤、カプセルもしく
は糖衣錠の形をとり得る。 協薬作用を有する本組成物は獣医学的治療にお
いても使用でき、例えば飼料に混合した粉末混合
物としてもしくは動物にやる水性混合物に混合し
た溶液として使用できる。 腸管外的に用いられる組成物は水溶液、エマル
ジヨンもしくは懸濁液の形をとり得る。表面的な
使用には軟膏、水性もしくは油性のエマルジヨン
もしくは懸濁液またはスプレーを用いることがで
きる。腸管外的に用いられる組成物は、シソミシ
ンとドキシサイクリンを酢酸ナトリウムの存在下
に粉末アンプル中にみたし、そして溶媒アンプル
中にはヘテロコロイド性プリマイシンおよび表面
活性、好ましくは第四アンモニウム塩例えばセチ
ルトリメチルアンモニウムブロミドを入れること
により製造できる。溶媒アンプルの内容物を、使
用直前に粉末アンプル中へ注入する。溶解後、十
分使用可能な獣医用注射組成物が得られる。 腸管外投与し得る組成物は好ましくはプリマイ
シンの水性アルコール溶液を適当な担体（例：ヒ
マシ油）と混合することならびにアルコールを留
去し冷却した後に得られたヒマシ油混合物中にシ
ソミシンおよび／またはドキシサイクリンを懸濁
させることによつて製造される。 軟膏は活性含有物成分を慣用の軟膏例えばワセ
リン中に均一に分散させることにより製造され
る。 本発明による組成物の生物学的（インビトロ）
活性は次の実施例中に示されている。 次の国際的な耐性および／または多耐性の人間
の病原体および／または動物の病原体微生物が試
験の過程で用いられた： １ Vibrio parahaemolyticus CCM.5938、 ２ Pseudomonas acidovorans CCM.283、 ３ Proteus vulgaris CCM.1799、 ４ Proteus mirabilis CCM.1944、 ５ Shigella sonnei CCM.1373、 ６ Salmonella typhimurim CCM.5445、 ７ Salmonella cholerae―suis CCM.5438、 （Inst.Pasteur Stamm）、 ８ Salmonella cholerae―suis CCM.5874、 ９ Salmonella cholerae―suis subsp.
Kunzendorf.CCM.5967、 10 Escherichia coli DSM.30038、 Escherichia coli ATTC 11775、 cyctitis、家禽の病原体、 12 Escherichia coli CCM.180、 Iysogenicus、colicinogenicus、 13 Escherichia coli CCM.5863、 haemolyticus、 14 Klebsiella pneumoniae CCM.1848、 15 Serratia Macerscens CCM.303、 16 Staphylococcus aureus CCM.885、 17 Staphylococcus aureus DSM.20231、 18 Staphylococcus aureus CCM.2317、人間の
乳腺炎、 19 Staphylococcus aureus CCM.2326 人間の
乳腺炎、 20 Staphylococcus aureus CCM.2515
betahaemylysis、 21 Staphylococcus aureus CCM.2515 coagulase positive、 22 Streptococcus faecalis CCM.885、 23 Streptococcus sgalactiae CCM.5153、 乳腺炎にかかつた牝牛の乳から、 24 Streptococcus sgalactiae CCM.5534、 乳腺炎にかかつた牝牛の乳から、 25 Bacillus cereus CCM.2010、 26 Listeria monocytogenws CCM.5576、 ATCC＝The American Type Culture
Collection、 CCM＝Czechoslovac Collection of
Microorganisms、 DSM＝Deutsche Sammlung fur
Mikroorganismen. 略号：Ｐ＝硫酸プリマイシン Ｓ＝硫酸シソミシン Ｄ＝硫酸ドキシサイクリン μg／ml＝マイクログラム／ミリリツトル MIC＝最小阻止濃度 ０＝生育せず、微生物の完全阻止 ±＝僅かに生育 ＋＋＝中程度に生育 ＋＋＋＝強度に生育、無阻止 試験はDIFCOブイヨン媒体上で実施し、37℃
で夫々24および48時間インキユベーシヨンした後
評価した。 第１乃至第表には、Thermomonospora
glariensisの醗酵培養液から製造したプリマイシ
ンと、シソミシンもしくはドキシサイクリンの組
合せが協薬作用効果を有し、相乗作用効果はもと
の活性を30〜40倍に増加させるということを示し
ている。 本発明による薬剤組成物は他の活性成分例えば
化学治療剤をも含んでいてもよい。
（synergistic）抗微生物性組成物に関する。 市販の活性成分に対する病原体の耐性は著しい
程度に増加しその結果長年用いられて来た有効な
活性成分の幾つかはも早使用できなくなつた。 染色体耐性に加えて、最近発見された“プラス
ミド耐性”がこの“耐性”現象の原因である。後
者は、病原体がそのプラスミド耐性を、同じ種ま
たは他の種に属する個体に同じように直接移植す
ることの可能性を示すものである。このようにし
て多耐性（polyresistant）病原体が短期間に生
成するかも知れない。 上記の事実によつて活性成分を組合せて用いる
ことがより重要になりつつある。同時に投与され
た活性成分の相互作用一拮抗作用、協薬作用―は
古くから公知である。協薬作用とは、成分の示す
効果に比較して組合せたものの効果が増加するこ
とを意味し、この効果は混合感染の場合特に重要
である。 本発明は、５〜50重量％のプリマイシン
（primycin）もしくはその誘導体を95〜50重量％
のドキシサイクリン（doxycycline）もしくはそ
の誘導体および／またはシソミシン（sisomicin）
もしくはその誘導体ならびに不活性な、固体もし
くは液体の、無毒性の薬剤的に受容可能な担体と
混合することにより、および該混合物を薬剤組成
物に形成することによる協薬作用を有する抗微生
物性薬剤組成物に関する。 本発明による協薬作用を有する薬剤組成物は次
の利益を有する。 １ 病原体の新陳代謝を同時に幾つかの点で攻撃
することにより、殺菌（Killing）効果がより
よく達成され、そしてこの効果は、微生物の進
化の単なる阻止である“静的（static）”効果
よりもより有利である。 ２ 幾つかの新陳代謝の経路を攻撃する場合に
は、用いられた活性成分の組合せに対する耐性
が全く起らないか、もしくは長期間後にだけ起
る。 ３ 活性成分間の協薬作用の結果、活性成分の量
は著しく低下でき、次の利益がある： ａ 長期間連続投与の場合には、成分の毒性
は、微生物に導入される有効量を低下するこ
とにより著しく減少する。 ｂ 幾つかのより高価な組成物の場合には、活
性成分量の減少は経済的利益をも有すること
もある。 更に有利性について、ある活性成分の組合
せの場合には最少阻止濃度の程度が顕著に減
少するのみならず、多くの場合活性のスペク
トルもまた広くなることがあげられる。 我々は今や、Thermomonospora galeriensis
株から醗酵により製造されたプリマイシンおよび
その誘導体（ハンガリー特許明細書153593）は５
〜50重量％の量で、95〜50重量％のシソミシンお
よび／またはドキシサイクリンと協薬作用効果を
与えることを発見した。 強力な協薬作用効果により、本発明による組合
せは効果的かつ活性のスペクトルが広く、この結
果、重大な伝染病や病気の原因となる多耐性の強
力な病原体微生物に対してうまく用いられる。そ
れらは混合感染の場合に特に好都合に用いられ
る。 本発明による組成物は好ましくはプリマイシン
をヘテロコロイド性プリマイシンの形で含むこと
ができる（英国特許明細書1512604）。 本発明による組成物はドキシサイクリン誘導体
として無機酸のドキシサイクリン塩、好ましくは
ドキシサイクリン―塩酸塩もしくはドキシサイク
リン―ハイクレート（hyclate）を含む。 シソミシン誘導体として本発明による組成物
は、その窒素原子に低級アルキル、ヒドロキシ―
低級アルキル、低級アミノアルキルもしくは低級
アルカノイルで置換されたシソミシンまたは酸の
シソミシン塩を含んでもよい。シソミシン誘導体
として好ましくはＮ―メチル、Ｎ―ヒドロキシエ
チル、Ｎ―アセチル―シソミシンまたはシソミシ
ン―塩酸塩を用いることができる。 前記のドキシサイクリンおよびその誘導体（英
国特許明細書845649）ならびに前記のシソミシン
およびその誘導体（米国特許明細書3907771およ
びハンガリー特許明細書170513）は公知化合物で
ある。 本発明の好ましい一実施態様によれば、活性成
分としてプリマイシンおよびシソミシンが用いら
れる。本発明の他の特徴によれば活性成分として
プリマイシンとドキシサイクリンが用いられる。
前記の組成物では前記の抗生物質の誘導体もまた
同様に使用し得る。 本発明による好ましい組成物は、全活性成分含
量に関して30〜35重量％のプリマイシン、30〜35
重量％のドキシサイクリンもしくは等価量のその
塩酸塩および30〜35重量％のシソミシンを含む。 本発明による協薬作用を有する薬剤組成物は錠
剤、カプセル、糖衣錠、坐薬のような固体組成
物、軟膏のような半固体組成物または注射可能な
溶液、懸濁液もしくはエマルジヨンのような液体
組成物に形成することができる。最も有利な形態
としてはゼリー（gels）、軟膏、タルク、注射可
能な溶液もしくは懸濁液および粉末―アンプル―
溶媒―アンプルの組合せがあげられる。組成物は
経口的、腸管外的、直腸内的もしくは表面的（例
えば軟膏）に投与できる。 薬剤組成物には薬剤的に受容可能な担体例えば
炭酸マグネシウム、ステアリン酸、マグネシウ
ム、澱粉、滑石、水などおよび任意に賦形剤例え
ば充填剤、崩壊剤、潤滑剤、乳化剤などを含んで
いてもよい。 経口投与される組成物は錠剤、カプセルもしく
は糖衣錠の形をとり得る。 協薬作用を有する本組成物は獣医学的治療にお
いても使用でき、例えば飼料に混合した粉末混合
物としてもしくは動物にやる水性混合物に混合し
た溶液として使用できる。 腸管外的に用いられる組成物は水溶液、エマル
ジヨンもしくは懸濁液の形をとり得る。表面的な
使用には軟膏、水性もしくは油性のエマルジヨン
もしくは懸濁液またはスプレーを用いることがで
きる。腸管外的に用いられる組成物は、シソミシ
ンとドキシサイクリンを酢酸ナトリウムの存在下
に粉末アンプル中にみたし、そして溶媒アンプル
中にはヘテロコロイド性プリマイシンおよび表面
活性、好ましくは第四アンモニウム塩例えばセチ
ルトリメチルアンモニウムブロミドを入れること
により製造できる。溶媒アンプルの内容物を、使
用直前に粉末アンプル中へ注入する。溶解後、十
分使用可能な獣医用注射組成物が得られる。 腸管外投与し得る組成物は好ましくはプリマイ
シンの水性アルコール溶液を適当な担体（例：ヒ
マシ油）と混合することならびにアルコールを留
去し冷却した後に得られたヒマシ油混合物中にシ
ソミシンおよび／またはドキシサイクリンを懸濁
させることによつて製造される。 軟膏は活性含有物成分を慣用の軟膏例えばワセ
リン中に均一に分散させることにより製造され
る。 本発明による組成物の生物学的（インビトロ）
活性は次の実施例中に示されている。 次の国際的な耐性および／または多耐性の人間
の病原体および／または動物の病原体微生物が試
験の過程で用いられた： １ Vibrio parahaemolyticus CCM.5938、 ２ Pseudomonas acidovorans CCM.283、 ３ Proteus vulgaris CCM.1799、 ４ Proteus mirabilis CCM.1944、 ５ Shigella sonnei CCM.1373、 ６ Salmonella typhimurim CCM.5445、 ７ Salmonella cholerae―suis CCM.5438、 （Inst.Pasteur Stamm）、 ８ Salmonella cholerae―suis CCM.5874、 ９ Salmonella cholerae―suis subsp.
Kunzendorf.CCM.5967、 10 Escherichia coli DSM.30038、 Escherichia coli ATTC 11775、 cyctitis、家禽の病原体、 12 Escherichia coli CCM.180、 Iysogenicus、colicinogenicus、 13 Escherichia coli CCM.5863、 haemolyticus、 14 Klebsiella pneumoniae CCM.1848、 15 Serratia Macerscens CCM.303、 16 Staphylococcus aureus CCM.885、 17 Staphylococcus aureus DSM.20231、 18 Staphylococcus aureus CCM.2317、人間の
乳腺炎、 19 Staphylococcus aureus CCM.2326 人間の
乳腺炎、 20 Staphylococcus aureus CCM.2515
betahaemylysis、 21 Staphylococcus aureus CCM.2515 coagulase positive、 22 Streptococcus faecalis CCM.885、 23 Streptococcus sgalactiae CCM.5153、 乳腺炎にかかつた牝牛の乳から、 24 Streptococcus sgalactiae CCM.5534、 乳腺炎にかかつた牝牛の乳から、 25 Bacillus cereus CCM.2010、 26 Listeria monocytogenws CCM.5576、 ATCC＝The American Type Culture
Collection、 CCM＝Czechoslovac Collection of
Microorganisms、 DSM＝Deutsche Sammlung fur
Mikroorganismen. 略号：Ｐ＝硫酸プリマイシン Ｓ＝硫酸シソミシン Ｄ＝硫酸ドキシサイクリン μg／ml＝マイクログラム／ミリリツトル MIC＝最小阻止濃度 ０＝生育せず、微生物の完全阻止 ±＝僅かに生育 ＋＋＝中程度に生育 ＋＋＋＝強度に生育、無阻止 試験はDIFCOブイヨン媒体上で実施し、37℃
で夫々24および48時間インキユベーシヨンした後
評価した。 第１乃至第表には、Thermomonospora
glariensisの醗酵培養液から製造したプリマイシ
ンと、シソミシンもしくはドキシサイクリンの組
合せが協薬作用効果を有し、相乗作用効果はもと
の活性を30〜40倍に増加させるということを示し
ている。 本発明による薬剤組成物は他の活性成分例えば
化学治療剤をも含んでいてもよい。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
対照
対照
MIC〓P〓0.5、S〓0.5、D〓1
MIC〓P〓0.5、S〓0.25、D〓0.
25
対照
MIC〓P〓0.5、S〓0.5、D〓1
MIC〓P〓0.5、S〓0.25、D〓0.
25
【表】
対照
MIC〓P〓0.5、S〓0.25、 MIC〓P〓
0.25、S〓0.25、D〓0.25
D〓0.25
MIC〓P〓0.5、S〓0.25、 MIC〓P〓
0.25、S〓0.25、D〓0.25
D〓0.25
【表】
対照
対照
MIC〓P〓0.5、S〓50、D〓0.5
MIC〓P〓0.25、S〓1、D〓1
対照
MIC〓P〓0.5、S〓50、D〓0.5
MIC〓P〓0.25、S〓1、D〓1
【表】
対照
MIC〓P〓0.25、S〓1、D MIC〓P
〓0.25、S〓0.75、D〓0.25
〓1
MIC〓P〓0.25、S〓1、D MIC〓P
〓0.25、S〓0.75、D〓0.25
〓1
【表】
対照
対照
MIC〓P〓25、S〓150、D〓0.5
MIC〓P〓50、S〓50、D〓0.5、
対照
MIC〓P〓25、S〓150、D〓0.5
MIC〓P〓50、S〓50、D〓0.5、
【表】
対照
MIC〓P〓50、S〓50、D〓 MIC〓P〓
＞200、S〓2.5、D〓150
0.5、
MIC〓P〓50、S〓50、D〓 MIC〓P〓
＞200、S〓2.5、D〓150
0.5、
【表】
対照
対照
MIC〓P〓150、S〓2.5、D〓2.5
MIC〓P〓150、S〓0.75、D〓5
対照
MIC〓P〓150、S〓2.5、D〓2.5
MIC〓P〓150、S〓0.75、D〓5
【表】
対照
MIC〓P〓150、S〓0.75、
MIC〓P〓75、S〓0.75、D〓5
D〓5
MIC〓P〓150、S〓0.75、
MIC〓P〓75、S〓0.75、D〓5
D〓5
【表】
対照
対照
MIC〓P〓75、S〓2.5、D〓5
MIC〓P〓200、S〓2.5、D〓2.
5
対照
MIC〓P〓75、S〓2.5、D〓5
MIC〓P〓200、S〓2.5、D〓2.
5
【表】
対照
MIC〓P〓200、S〓2.5、
MIC〓P〓200、S〓2.5、D〓5
D〓2.5
MIC〓P〓200、S〓2.5、
MIC〓P〓200、S〓2.5、D〓5
D〓2.5
【表】
対照
対照
MIC〓P＞200、S〓1、D〓5
MIC〓P〓200、S〓0.75、D〓
2.5
対照
MIC〓P＞200、S〓1、D〓5
MIC〓P〓200、S〓0.75、D〓
2.5
【表】
対照
MIC〓P〓200、S〓0.75、
MIC〓P〓200、S〓10、D〓25
D〓2.5
本発明の更に詳細は次の実施例によつて説明さ
れているが、これらは単に説明のためであつて限
定のためではない。 実施例 １ 粉末アンプルの組成物： シソミシン 0.10 ｇ ドキシサイクリン、HCl 0.10 ｇ 酢酸ナトリウム 0.533ｇ 溶媒アンプルの組成物： プリマイシン・ヘテロコロイド（活性成分含
量）：0.1ｇ） 10.0 ｇ セチルトリメチルアンモニウムブロミド
0.5 mg 組成物を次のようにして製造する： シソミシン、ドキシサイクリンおよび予め粉末
にした酢酸ナトリウムを均一にし、秤量して粉末
アンプル中へ入れ、封をする（）。セチルトリ
メチルアンモニウムブロミドをヘテロコロイド性
プリマイシン中に溶解し、10mlのアンプル中につ
め、封をする（）。使用の前に溶媒アンプルの
中味を粉末アンプル中へ注入し、溶解後それをプ
ラスチツクの針を用いて乳房部位へ圧入する。こ
のようにして製造された組成物はそれ自体公知の
方法によつて二室注射器（two―chamber
syringe）中へ納められる。 実施例 ２ シソミシン 0.10ｇ ドキシサイクリン、HCl 0.10ｇ プリマイシン・ヘテロコロイド（活性成分含
量：0.1ｇ） 10.00ｇ 酢酸ナトリウム 0.97ｇ セチルトリメチルアンモニウムブロミド
0.5 mg 組成物を次のようにして製造する： 酢酸ナトリウムをプリマイシン・ヘテロコロイ
ド中に溶解し、粉末アンプル中へつめ、慣用手段
で凍結乾燥し、シソミシンおよびドキシサイクリ
ンをこの凍結乾燥させた生成物に乾燥状態で加
え、そして粉末アンプルをゴム栓で周知のように
封をする。粉末アンプルの中味は使用前に10mlの
蒸留水中で溶解し、プラスチツクの針でまたは他
の方法で乳房部位に圧入する。 実施例 ３ プリマイシン・ヘテロコロイド（アルコール
性）（活性成分含量：0.1ｇ） 10.00ｇ ヒマシ油 10.00ｇ コレステロール 0.25ｇ シソミシン 0.10ｇ ドキシサイクリン、HCl 0.10ｇ 組成物を次のようにして製造する： プリマイシン・ヘテロコロイドのアルコール性
溶液をヒマシ油と混合し、アルコールを、好まし
くは真空中で留去する。コレステロールを、好ま
しくは温いうちに、ヒマシ油―プリマイシン混合
物中に溶解する。乾燥したシソミシンおよびドキ
シサイクリンを冷却したヒマシ油とプリミシンの
混合物中に慣用手段的に懸濁する。 こうして得られた懸濁液は適当なプラスチツク
のアンプルまたはアルミニウムのチユーブにつ
め、使用に最も適したプラスチツクの針を取付け
る。 実施例 ４ 粉末アンプルの組成物 シソミシン 0.10ｇ ドキシサイクリン 0.10ｇ 溶媒アンプルの組成物 プリマイシン―ヘテロコロイド（活性成分含
量：0.1ｇ） 10.0 ｇ セチルトリメチルアンモニウムブロミド
0.5 ｇ 燐酸水素二ナトリウム 0.1716ｇ 結晶クエン酸 0.7596ｇ 組成物を次のようにして製造する： ドキシサイクリンおよびシソミシンを互に混合
し、アンプル中に封入する（）。セチルトリメ
チルアンモニウムブロミド、結晶質の燐酸水素二
ナトリウム（Na2HPO4・12H2O）およびクエン
酸をプリマイシン―ヘテロコロイド（C6H8O7・
H2O）中に溶解し、アンプルにつめ、封をする
（）。 実施例 ５ 軟 膏 シソミシン 0.10ｇ ドキシサイクリン、HCl 0.10ｇ プリマイシン 0.10ｇ ポリエチレングリコール400 4.85ｇ ポリエチレングリコール4000 4.85ｇ 組成物を次のようにして製造する： 50μより小さく粉末化したシソミシン、ドキシ
サイクリンおよびプリマイシンを軟膏の製造に用
いる。ポリエチレングリコール400およびポリエ
チレングリコール4000を均一に混合し、活性成分
を小量部の均一化した賦形剤と混合し、段々に賦
形剤の残りと混合する。混合物を次いでチユーブ
につめる。 実施例 ６ エアゾール皮膜形成剤 シソミシン 0.10ｇ ドキシサイクリン、HCl 0.10ｇ プリマイシン 0.10ｇ ポリビニルピロリドン 2.0 ｇ 無水エタノール 47.7 ｇ フレオン11/12 5050 50.0 ｇ 組成物を次のようにして製造する： 乾燥し、粉末化（50μより小）したシソミシ
ン、ドキシサイクリン、HCl、およびプリマイシ
ンをエアゾール容器中に入れ、次いでポリビニル
ピロリドンの無水エタノール性溶液を加える。容
器は自体公知の方法により充填し封をする。 実施例 ７ エアゾール・タルク シソミシン 0.10ｇ ドキシサイクリン、HCl 0.10ｇ プリマイシン 0.10ｇ ミリスチン酸イソプロピル 1.0 ｇ フレオン11/12 5050 98.7 ｇ 組成物を次のようにして製造する： 前もつて乾燥し、粉末化（50μより小）したシ
ソミシン、ドキシサイクリン、HCl、およびプリ
マイシンを均一化し、ミリスチン酸イソプロピル
と共にすり砕く。投与量毎にエアゾール容器に充
填する。容器は自体公知の方法で充填し、封をす
る。 実施例 ８ 乳腺炎にかかつた患者についてプリマイシンお
よびプリマイシン組成物で行つた比較試験 プリマイシンおよびプリマイシン組成物を、乳
腺炎にかかつていることが臨床的に明らかにされ
た患者に試す。試験は記録温度計法
（thermographic method）（colorimetric film
set）により実施した。 比較物質としてハンガリーで市販の活性成分例
えばNeomaticur，Mastaloneを用いた。 疾患の分類 単純なカタル性乳腺炎 急性伝染性カタル性乳腺炎 急性伝染性カタル性乳腺炎 膿腫を有する化膿性乳腺炎 処 置 １ プリマイシン100mg／乳房 15例中８例は回復 ２ プリマイシン組成物 組成物： 粉末アンプル シソミシン（乾燥） 85mg ドキシサイクリン（乾燥） 100mg 酢酸ナトリウム（無水） 533mg プレドニゾロン 10mg 溶媒アンプル プリマイシン―ヘテロコロイド（活性成分含
量）：0.1ｇ） 20ml セチルトリメチルアンモニウムブロミド 1.0mg プリマイシン組成物は、16例中14例に有効であ
ることを証明した。残りの１例ではその動物は膿
腫形成によつて死に、もう１例は慢性伝染性のカ
タル性乳腺炎であつた。 上記の結果はインビトロの試験―結果により確
認される。
MIC〓P〓200、S〓0.75、
MIC〓P〓200、S〓10、D〓25
D〓2.5
本発明の更に詳細は次の実施例によつて説明さ
れているが、これらは単に説明のためであつて限
定のためではない。 実施例 １ 粉末アンプルの組成物： シソミシン 0.10 ｇ ドキシサイクリン、HCl 0.10 ｇ 酢酸ナトリウム 0.533ｇ 溶媒アンプルの組成物： プリマイシン・ヘテロコロイド（活性成分含
量）：0.1ｇ） 10.0 ｇ セチルトリメチルアンモニウムブロミド
0.5 mg 組成物を次のようにして製造する： シソミシン、ドキシサイクリンおよび予め粉末
にした酢酸ナトリウムを均一にし、秤量して粉末
アンプル中へ入れ、封をする（）。セチルトリ
メチルアンモニウムブロミドをヘテロコロイド性
プリマイシン中に溶解し、10mlのアンプル中につ
め、封をする（）。使用の前に溶媒アンプルの
中味を粉末アンプル中へ注入し、溶解後それをプ
ラスチツクの針を用いて乳房部位へ圧入する。こ
のようにして製造された組成物はそれ自体公知の
方法によつて二室注射器（two―chamber
syringe）中へ納められる。 実施例 ２ シソミシン 0.10ｇ ドキシサイクリン、HCl 0.10ｇ プリマイシン・ヘテロコロイド（活性成分含
量：0.1ｇ） 10.00ｇ 酢酸ナトリウム 0.97ｇ セチルトリメチルアンモニウムブロミド
0.5 mg 組成物を次のようにして製造する： 酢酸ナトリウムをプリマイシン・ヘテロコロイ
ド中に溶解し、粉末アンプル中へつめ、慣用手段
で凍結乾燥し、シソミシンおよびドキシサイクリ
ンをこの凍結乾燥させた生成物に乾燥状態で加
え、そして粉末アンプルをゴム栓で周知のように
封をする。粉末アンプルの中味は使用前に10mlの
蒸留水中で溶解し、プラスチツクの針でまたは他
の方法で乳房部位に圧入する。 実施例 ３ プリマイシン・ヘテロコロイド（アルコール
性）（活性成分含量：0.1ｇ） 10.00ｇ ヒマシ油 10.00ｇ コレステロール 0.25ｇ シソミシン 0.10ｇ ドキシサイクリン、HCl 0.10ｇ 組成物を次のようにして製造する： プリマイシン・ヘテロコロイドのアルコール性
溶液をヒマシ油と混合し、アルコールを、好まし
くは真空中で留去する。コレステロールを、好ま
しくは温いうちに、ヒマシ油―プリマイシン混合
物中に溶解する。乾燥したシソミシンおよびドキ
シサイクリンを冷却したヒマシ油とプリミシンの
混合物中に慣用手段的に懸濁する。 こうして得られた懸濁液は適当なプラスチツク
のアンプルまたはアルミニウムのチユーブにつ
め、使用に最も適したプラスチツクの針を取付け
る。 実施例 ４ 粉末アンプルの組成物 シソミシン 0.10ｇ ドキシサイクリン 0.10ｇ 溶媒アンプルの組成物 プリマイシン―ヘテロコロイド（活性成分含
量：0.1ｇ） 10.0 ｇ セチルトリメチルアンモニウムブロミド
0.5 ｇ 燐酸水素二ナトリウム 0.1716ｇ 結晶クエン酸 0.7596ｇ 組成物を次のようにして製造する： ドキシサイクリンおよびシソミシンを互に混合
し、アンプル中に封入する（）。セチルトリメ
チルアンモニウムブロミド、結晶質の燐酸水素二
ナトリウム（Na2HPO4・12H2O）およびクエン
酸をプリマイシン―ヘテロコロイド（C6H8O7・
H2O）中に溶解し、アンプルにつめ、封をする
（）。 実施例 ５ 軟 膏 シソミシン 0.10ｇ ドキシサイクリン、HCl 0.10ｇ プリマイシン 0.10ｇ ポリエチレングリコール400 4.85ｇ ポリエチレングリコール4000 4.85ｇ 組成物を次のようにして製造する： 50μより小さく粉末化したシソミシン、ドキシ
サイクリンおよびプリマイシンを軟膏の製造に用
いる。ポリエチレングリコール400およびポリエ
チレングリコール4000を均一に混合し、活性成分
を小量部の均一化した賦形剤と混合し、段々に賦
形剤の残りと混合する。混合物を次いでチユーブ
につめる。 実施例 ６ エアゾール皮膜形成剤 シソミシン 0.10ｇ ドキシサイクリン、HCl 0.10ｇ プリマイシン 0.10ｇ ポリビニルピロリドン 2.0 ｇ 無水エタノール 47.7 ｇ フレオン11/12 5050 50.0 ｇ 組成物を次のようにして製造する： 乾燥し、粉末化（50μより小）したシソミシ
ン、ドキシサイクリン、HCl、およびプリマイシ
ンをエアゾール容器中に入れ、次いでポリビニル
ピロリドンの無水エタノール性溶液を加える。容
器は自体公知の方法により充填し封をする。 実施例 ７ エアゾール・タルク シソミシン 0.10ｇ ドキシサイクリン、HCl 0.10ｇ プリマイシン 0.10ｇ ミリスチン酸イソプロピル 1.0 ｇ フレオン11/12 5050 98.7 ｇ 組成物を次のようにして製造する： 前もつて乾燥し、粉末化（50μより小）したシ
ソミシン、ドキシサイクリン、HCl、およびプリ
マイシンを均一化し、ミリスチン酸イソプロピル
と共にすり砕く。投与量毎にエアゾール容器に充
填する。容器は自体公知の方法で充填し、封をす
る。 実施例 ８ 乳腺炎にかかつた患者についてプリマイシンお
よびプリマイシン組成物で行つた比較試験 プリマイシンおよびプリマイシン組成物を、乳
腺炎にかかつていることが臨床的に明らかにされ
た患者に試す。試験は記録温度計法
（thermographic method）（colorimetric film
set）により実施した。 比較物質としてハンガリーで市販の活性成分例
えばNeomaticur，Mastaloneを用いた。 疾患の分類 単純なカタル性乳腺炎 急性伝染性カタル性乳腺炎 急性伝染性カタル性乳腺炎 膿腫を有する化膿性乳腺炎 処 置 １ プリマイシン100mg／乳房 15例中８例は回復 ２ プリマイシン組成物 組成物： 粉末アンプル シソミシン（乾燥） 85mg ドキシサイクリン（乾燥） 100mg 酢酸ナトリウム（無水） 533mg プレドニゾロン 10mg 溶媒アンプル プリマイシン―ヘテロコロイド（活性成分含
量）：0.1ｇ） 20ml セチルトリメチルアンモニウムブロミド 1.0mg プリマイシン組成物は、16例中14例に有効であ
ることを証明した。残りの１例ではその動物は膿
腫形成によつて死に、もう１例は慢性伝染性のカ
タル性乳腺炎であつた。 上記の結果はインビトロの試験―結果により確
認される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 全活性成分含有量に関して５〜50重量％のプ
リマイシン（primycin）もしくはその誘導体と、
95〜50重量％の、ドキシサイクリン
（doxycycline）もしくはその誘導体および／ま
たはシソミシン（sisomicin）もしくはその誘導
体、ならびに不活性な固体もしくは液体の無毒性
薬剤担体、および任意的に他の賦形剤からなる、
協薬作用を有する坑菌配合剤組成物。 ２ 軟膏、タルクまたはエロゾルのフイルム形成
剤の形態の薬剤組成物からなる特許請求の範囲第
１項に記載の坑菌配合剤組成物。 ３ 注射可能な形態、好ましくは注射可能な溶液
もしくは懸濁液または粉末―溶媒の組合せアンプ
ルの形態の組成物からなる特許請求の範囲第１項
に記載の坑菌配合剤組成物。 ４ 前記ドキシサイクリン誘導体として、ドキシ
サイクリンの無機酸塩、好ましくはドキシサイク
リン塩酸塩もしくはドキシサイクリン・ハイクレ
ート（hyclate）を含む特許請求の範囲第１項に
記載の坑菌配合剤組成物。 ５ 前記シソミシン誘導体として、その窒素原子
に低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級
アミノアルキル、低級アルカノイルで置換された
シソミシンまたは酸とともに形成されたシソミシ
ン塩を含む特許請求の範囲第１項に記載の坑菌配
合剤組成物。 ６ 前記シソミシン誘導体として、Ｎ―メチル、
Ｎ―ヒドロキシエチル、Ｎ―アセチル―シソミシ
ンまたはシソミシン―塩酸塩を含む特許請求の範
囲第１項に記載の坑菌配合剤組成物。 ７ 前記活性成分としてプリマイシンおよびシソ
ミシンを含む特許請求の範囲第１項に記載の坑菌
配合剤組成物。 ８ 前記活性成分として、プリマイシンおよびド
キシサイクリンを含む特許請求の範囲第１項に記
載の坑菌配合剤組成物。 ９ 前記活性成分としてプリマイシン、シソミシ
ンおよびドキシサイクリンを含む特許請求の範囲
第１項に記載の坑菌配合剤組成物。 １０ 前記活性成分含有量に関し、30〜35重量％
のプリマイシン、約30重量％のドキシサイクリン
もしくは等価量のその塩酸塩および30〜35重量％
のシソミシンを含む特許請求の範囲第９項に記載
の坑菌配合剤組成物。 １１ 前記プリマイシン成分をヘテロコロイド性
プリマイシンの形で含む特許請求の範囲第１項乃
至第１０項に記載の坑菌配合剤組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56013081A JPS57130916A (en) | 1981-02-02 | 1981-02-02 | Cooperative antimicrobial composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56013081A JPS57130916A (en) | 1981-02-02 | 1981-02-02 | Cooperative antimicrobial composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57130916A JPS57130916A (en) | 1982-08-13 |
| JPH0140809B2 true JPH0140809B2 (ja) | 1989-08-31 |
Family
ID=11823214
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56013081A Granted JPS57130916A (en) | 1981-02-02 | 1981-02-02 | Cooperative antimicrobial composition |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57130916A (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU173708B (hu) * | 1975-06-20 | 1979-07-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija geterokolloidnogo 18-arabinozil-2-n-butil-3,7,11,15,19,21,23,27,25,37-dekagidroksi-4,16,32,34,36-pentametil-tetrakona-16,32-dien-35-0-lakton-40-guanidiniumsul'fata |
-
1981
- 1981-02-02 JP JP56013081A patent/JPS57130916A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57130916A (en) | 1982-08-13 |
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