JPH0141607B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は活性成分としてトリアムテレン
（triamterene）を含有する投与単位形のゼラチン
カプセルに関する。 トリアムテレンはカリウムの排泄を増強しない
非水銀の経口的に有効な利尿剤である。さらに、
トリアムテレンは他の利尿剤の作用を相剰させ、
これらの組合せも、他の利尿剤の作用によるカリ
ウムの減少を抑制する。さらに、トリアムテレン
は血圧の低下、すなわち、抗高血圧剤として有用
である。 トリアムテレンのような溶解性の乏しい、低用
量の薬剤のゼラチンカプセル入り処方にはいくつ
かの問題が存在する。該薬剤の投与量ゆえに、カ
プセルに充填するに必要な嵩を得るため、稀釈剤
を添加する必要がある。これによる不利な点は、
多くの稀釈剤が該薬剤の放出を妨げることであ
る。 さらに、ゼラチンカプセルからのトリアムテレ
ンのような溶解性の乏しい薬剤の放出における不
利な点は水和の間にゼラチンが粘稠な障壁を形成
することである。この結果、カプセル成分の栓ま
たは凝固物が形成されることになり、これは、さ
らに、活性成分の分散および溶解を乏しくさせる
結果となる。溶解度を増加させるために必要な１
つの必須条件である薬剤の最大表面積を得る代り
に、最小表面積となつてしまうのであり、薬剤の
溶解率が非常に不規則となる。 かくして、本発明の目的は、薬剤の著しく良好
な分散と速かな溶解を与え、その結果、より良い
吸収と生体有効性を与えるトリアムテレンのゼラ
チンカプセル投与単位形を提供するものである。 本発明者らは、意外にも、トリアムテレンのゼ
ラチンカプセル投与単位形において、界面活性剤
である塩化セチルジメチルピリジニウムと炭酸塩
または重炭酸塩を稀釈剤として組合せることによ
り、上記の問題が解消できることを見出した。ゼ
ラチンの水和によつて、成分の栓が形成される代
りに、成分の速かな分散が起る。トリアムテレン
の最大表面積が与えられ、その結果、目ざましく
溶解性が増加する。 上記した本発明の組成物は、有利には、他の非
プテリジン利尿剤、ことに、チアジド利尿剤と組
合せる。かかるテアジド誘導体の例としては、ク
ロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチ
アジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロ
フルメチアジド、トリクロロメチアジドまたはベ
ンズチアジドが挙げられる。 有利には、カプセル中、トリアムテレンは約10
mg〜約100mg、チアジド化合物は約２mg〜約250mg
存在させる。 つぎに、トリアムテレンと種々の稀釈剤を含有
するカプセル投与単位形の溶解率を比較したin
vitroテスト結果を示す。

【表】 いずれの処方も＃４ハードゼラチンカプセルに
おいてテストした。結果を第２表に示す。

【表】 上記の溶解率実験は米国薬局法のパドル法によ
り、酵素を含有しない人工胃液900ml中、37℃、
50r.p.m.で行なつた。このテストは米国薬局方
XIX（Dissolution，Method of 4th
Supplement，USP ，National
Formulary ，p194.1978年１月31日）に詳
しく説明されている。 第１表から判るごとく、処方およびは、
各々、トリアムテレンとヒドロクロロチアジドお
よびトリアムテレンだけを含有する。これら両方
の処方は通常のカプセル稀釈剤、すなわち、乳糖
およびステアリン酸マグネシウムを含有する。第
２表に示すごとく、30分の間にわずか８％および
４％のトリアムテレンしか溶解しない。 界面活性剤なしで炭酸カルシウムを存在させる
と（処方）、30分間で67％のトリアムテレンが
溶解する。炭酸塩なしで界面活性剤を存在させる
と（処方）、30分間で85％が溶解する。 しかし、炭酸カルシウムと塩化セチルジメチル
ピリジニウムを処方に加えると（処方および
）、トリアムテレンの溶解率は99％に増加する。 これらのテスト結果は、炭酸塩および界面活性
剤の両方を一緒にゼラチンカプセル投与単位に加
えると、トリアムテレンの溶解に非常に目ざまし
い増加（すなわち、30分間で４％が99％に）が起
ることを明白に示している。 炭酸カルシウムに加えて、本発明では、アンモ
ニウムまたはアルカリ金属塩のような非毒性の炭
酸塩または重炭酸塩のいずれもが使用できる。こ
れらの炭酸塩または重炭酸塩の例としては、炭酸
マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
重炭酸ナトリウムなどが挙げられる。これらの塩
はカプセル処方中、約６％〜約52％、好ましく
は、約12％〜約35％存在させることができる。 本発明で用いる塩化セチルジメチルピリジニウ
ムは組成物中、約0.15％〜約3.0％、好ましくは、
約0.5〜約3.0％存在させることができる。 所望により、カプセル製造において一般に用い
られる標準的な医薬賦形剤である澱粉またはビー
ガム（Veegum）のような崩壊剤を用いることも
できる。これらの成分は本発明の必須の態様では
なく、その量は広範に変化させることができる。 有利には、第１表の処方〜、ことに，
およびにおける各成分を混合し、＃４ハードゼ
ラチンカプセルに充填する。所望により、これら
の成分は顆粒としてカプセルに充填することもで
きる。これらの顆粒はトリアムテレンを、例え
ば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンの溶液
のような適当な顆粒化剤で湿潤させて製造するこ
とができる。この湿潤した粉末を＃６スクリーン
に通し、一夜乾燥する。ついで、乾燥した顆粒を
＃14標準スクリーンに通し、稀釈剤と混合し、
＃４ハードゼラチンカプセルに充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ トリアムテレン、塩化セチルジメチルピリジ
   ニウムおよび炭酸または重炭酸の非毒性カルシウ
   ム、アンモニウムまたはアルカリ塩からなること
   を特徴とする投与単位形のゼラチンカプセル。 ２ 該炭酸塩が炭酸カルシウムである前記第１項
   のゼラチンカプセル。 ３ 10mg〜100mgのトリアムテレンを含有し、塩
   化セチルジメチルピリジニウムが約0.5％〜3.0
   ％、該炭酸塩または重炭酸塩が約12％〜約35％の
   割合で存在する前記第１項のゼラチンカプセル。 ４ トリアムテレン、ヒドロクロロチアジド、塩
   化セチルジメチルピリジニウムおよび該非毒性の
   炭酸塩または重炭酸塩からなる前記第１項のゼラ
   チンカプセル。 ５ 該炭酸塩が炭酸カルシウムである前記第４項
   のゼラチンカプセル。 ６ 10mg〜100mgのトリアムテレンおよび２mg〜
   250mgのヒドロクロロチアジドを含有する前記第
   ５項のゼラチンカプセル。