JPH0142246B2 - - Google Patents
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- JPH0142246B2 JPH0142246B2 JP57111183A JP11118382A JPH0142246B2 JP H0142246 B2 JPH0142246 B2 JP H0142246B2 JP 57111183 A JP57111183 A JP 57111183A JP 11118382 A JP11118382 A JP 11118382A JP H0142246 B2 JPH0142246 B2 JP H0142246B2
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- Japan
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- therapeutic agent
- circulatory system
- hda
- system diseases
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D315/00—Heterocyclic compounds containing rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom according to more than one of groups C07D303/00 - C07D313/00
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
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Description
本発明は循環系疾患治療剤に関し、さらに詳し
くは、５−ヒドロキシデカン酸、その塩、そのエ
ステル、および／またはそのラクトン体であるδ
−デカラクトンを有効成分とする循環系疾患治療
剤に関する。 循環系疾患は、癌とともに近年の疾病による死
因の最上位を占め、心臓・血管系に派生する重篤
かつ多様な疾患、すなわち、動脈硬化症、虚血性
心疾患、心不全、シヨツク、不整脈、高血圧症、
脳血管障害、末梢血管障害などを包括している。
これらの内、動脈硬化症においては高脂血症が原
因となることが多く、高脂血症の治療剤がその治
療に用いられている。また、虚血性心疾患、脳血
管障害、末梢血管障害、シヨツク、高血圧症、心
不全、不整脈ならびに動脈硬化症においては、心
臓、脳又は血管壁をはじめとして諸臓器あるいは
諸器管に虚血性の病変を生じることが、これら疾
患の致死的原因となり得ることが知られている。
この様な諸臓器、諸器管に発生する虚血性の病変
は、まず、それらの構成細胞内でエネルギー源と
しての高エネルギーリン酸化合物、すなわち、ア
デノシントリホスフエート（ATP）の産生を司
どつているミトコンドリアの機能を障害するた
め、結果としてそれら諸臓器、諸器管の機能その
ものをも障害することになつて来る。この障害
が、重要臓器である心臓、脳、血管などに生じる
と、致死的な病態を招くことになる。そこで、こ
れらの疾患の治療には、虚血によるミトコンドリ
ア機能障害を抑制することが重要である。さら
に、虚血性心疾患、不整脈などの治療には、従来
から抗不整脈薬が用いられて来たが、これらの治
療剤はいずれも心抑制作用を有し、心拍動を抑え
ることから、心不全傾向を示す患者においては、
心停止を招く危険が高く、その使用が厳しく制限
されて来た。 これら循環系疾患は、各々単独に発症すること
もあるが、むしろ他の一つまたはそれ以上の疾患
と合併することも頻繁である。例えば、不整脈や
心不全は虚血性心疾患に随伴することが多く、高
血圧と脳血管障害との合併症も一般によく知られ
るところである。また、例えば、動脈硬化症も他
の循環系疾患の一つまたはそれ以上の疾患と合併
することが多く、しばしば重篤な症状を呈するこ
とは周知のとおりである。このように、しばしば
合併症を呈する循環系疾患の治療においては、そ
れぞれの疾患の治療を目的とした多種の治療剤を
併用せざるを得ないのが現状である。しかるに、
かかる複数治療剤の併用による薬物療法は、治療
剤の禁忌関係を配慮する負担を医師に荷し、服用
の繁雑さ、副作用発現の上昇による精神的・肉体
的負担を患者に強いる結果を招いている。 したがつて、かかる循環系疾患の治療に際して
多様な薬理作用を有し、広く循環系疾患の治療に
用い得、しかも卓効を呈する治療剤の出現が熱望
されて来た。 このような観点から、本発明者らは、多年にわ
たつて鋭意研究した結果、５−ヒドロキシデカン
酸、その塩、そのエステル、および／または、そ
のラクトン体であるδ−デカラクトンに動脈硬化
症の原因となる高脂血症の治療作用、虚血性障害
としてのミトコンドリア機能障害の抑制作用なら
びに心抑制作用のない抗不整脈作用を、それぞれ
独立した作用として併有することを見出し、本発
明を完成した。 本発明の治療剤の有効成分である５−ヒドロキ
シデカン酸（）およびδ−デカラクトン（）
は、次の化学構造式を有する公知の化合物であ
る。
くは、５−ヒドロキシデカン酸、その塩、そのエ
ステル、および／またはそのラクトン体であるδ
−デカラクトンを有効成分とする循環系疾患治療
剤に関する。 循環系疾患は、癌とともに近年の疾病による死
因の最上位を占め、心臓・血管系に派生する重篤
かつ多様な疾患、すなわち、動脈硬化症、虚血性
心疾患、心不全、シヨツク、不整脈、高血圧症、
脳血管障害、末梢血管障害などを包括している。
これらの内、動脈硬化症においては高脂血症が原
因となることが多く、高脂血症の治療剤がその治
療に用いられている。また、虚血性心疾患、脳血
管障害、末梢血管障害、シヨツク、高血圧症、心
不全、不整脈ならびに動脈硬化症においては、心
臓、脳又は血管壁をはじめとして諸臓器あるいは
諸器管に虚血性の病変を生じることが、これら疾
患の致死的原因となり得ることが知られている。
この様な諸臓器、諸器管に発生する虚血性の病変
は、まず、それらの構成細胞内でエネルギー源と
しての高エネルギーリン酸化合物、すなわち、ア
デノシントリホスフエート（ATP）の産生を司
どつているミトコンドリアの機能を障害するた
め、結果としてそれら諸臓器、諸器管の機能その
ものをも障害することになつて来る。この障害
が、重要臓器である心臓、脳、血管などに生じる
と、致死的な病態を招くことになる。そこで、こ
れらの疾患の治療には、虚血によるミトコンドリ
ア機能障害を抑制することが重要である。さら
に、虚血性心疾患、不整脈などの治療には、従来
から抗不整脈薬が用いられて来たが、これらの治
療剤はいずれも心抑制作用を有し、心拍動を抑え
ることから、心不全傾向を示す患者においては、
心停止を招く危険が高く、その使用が厳しく制限
されて来た。 これら循環系疾患は、各々単独に発症すること
もあるが、むしろ他の一つまたはそれ以上の疾患
と合併することも頻繁である。例えば、不整脈や
心不全は虚血性心疾患に随伴することが多く、高
血圧と脳血管障害との合併症も一般によく知られ
るところである。また、例えば、動脈硬化症も他
の循環系疾患の一つまたはそれ以上の疾患と合併
することが多く、しばしば重篤な症状を呈するこ
とは周知のとおりである。このように、しばしば
合併症を呈する循環系疾患の治療においては、そ
れぞれの疾患の治療を目的とした多種の治療剤を
併用せざるを得ないのが現状である。しかるに、
かかる複数治療剤の併用による薬物療法は、治療
剤の禁忌関係を配慮する負担を医師に荷し、服用
の繁雑さ、副作用発現の上昇による精神的・肉体
的負担を患者に強いる結果を招いている。 したがつて、かかる循環系疾患の治療に際して
多様な薬理作用を有し、広く循環系疾患の治療に
用い得、しかも卓効を呈する治療剤の出現が熱望
されて来た。 このような観点から、本発明者らは、多年にわ
たつて鋭意研究した結果、５−ヒドロキシデカン
酸、その塩、そのエステル、および／または、そ
のラクトン体であるδ−デカラクトンに動脈硬化
症の原因となる高脂血症の治療作用、虚血性障害
としてのミトコンドリア機能障害の抑制作用なら
びに心抑制作用のない抗不整脈作用を、それぞれ
独立した作用として併有することを見出し、本発
明を完成した。 本発明の治療剤の有効成分である５−ヒドロキ
シデカン酸（）およびδ−デカラクトン（）
は、次の化学構造式を有する公知の化合物であ
る。
【式】
【式】
既知化合物である５−ヒドロキシデカン酸
（Wyatt、C.J.ら、J.Daily Science、50巻、1760
〜1763頁、1967年記載）を製造するには、食品添
加香料として周知のδ−デカラクトン（Als、G.
Food Mfr.、48巻、31〜32頁、1973年記載）の市
販品を用いれば良く、このラクトンを等モルのア
ルカリを含む水溶液中で撹拌後、酸性下で溶媒抽
出して製造することができる。また、このように
して製造された５−ヒドロキシデカン酸が容易に
そのラクトン体であるδ−デカラクトンに変換し
うることも既知の事実である（Wyatt、C.J.ら、
Lipids、２巻、208〜211頁、1967年記載）。 このようにして製造された５−ヒドロキシデカ
ン酸は、薬理学上許容される塩の形にすることが
できる。塩の形としてはナトリウム塩、カリウム
塩、リチウム塩等の金属塩、ジメチルアミン、ア
ンモニウム塩等の有機塩基塩、グリシン酸、リジ
ン酸、アルギニン酸等のアミノ酸塩とすることが
できる。 また、５−ヒドロキシデカン酸のエステルとし
ては、例えば、メチル、エチル、プロピル等のア
ルキル、エチレングリコール、プロピレングリコ
ール、ブタンジオール、グリセロール等の２また
は３価のヒドロキシアルキルおよびこれらの誘導
体、フエニル、ナフチル、ピリジル、キノリル等
の芳香族化合物のエステルがあげられる。 以下に本発明の５−ヒドロキシデカン酸、その
塩、そのエステル、および／または、そのラクト
ン体であるδ−デカラクトンの物理化学的性質を
まとめ、第１表に示す。
（Wyatt、C.J.ら、J.Daily Science、50巻、1760
〜1763頁、1967年記載）を製造するには、食品添
加香料として周知のδ−デカラクトン（Als、G.
Food Mfr.、48巻、31〜32頁、1973年記載）の市
販品を用いれば良く、このラクトンを等モルのア
ルカリを含む水溶液中で撹拌後、酸性下で溶媒抽
出して製造することができる。また、このように
して製造された５−ヒドロキシデカン酸が容易に
そのラクトン体であるδ−デカラクトンに変換し
うることも既知の事実である（Wyatt、C.J.ら、
Lipids、２巻、208〜211頁、1967年記載）。 このようにして製造された５−ヒドロキシデカ
ン酸は、薬理学上許容される塩の形にすることが
できる。塩の形としてはナトリウム塩、カリウム
塩、リチウム塩等の金属塩、ジメチルアミン、ア
ンモニウム塩等の有機塩基塩、グリシン酸、リジ
ン酸、アルギニン酸等のアミノ酸塩とすることが
できる。 また、５−ヒドロキシデカン酸のエステルとし
ては、例えば、メチル、エチル、プロピル等のア
ルキル、エチレングリコール、プロピレングリコ
ール、ブタンジオール、グリセロール等の２また
は３価のヒドロキシアルキルおよびこれらの誘導
体、フエニル、ナフチル、ピリジル、キノリル等
の芳香族化合物のエステルがあげられる。 以下に本発明の５−ヒドロキシデカン酸、その
塩、そのエステル、および／または、そのラクト
ン体であるδ−デカラクトンの物理化学的性質を
まとめ、第１表に示す。
【表】
本発明の治療剤は、循環系に対する複数の薬理
作用を有しており、相互に複雑にからみ合うこと
の多い循環系疾患の治療に用いるに際し、多種の
治療剤を併用することなく、総合的に治療するこ
とができる利点を有するばかりでなく、その独立
する複数の薬理作用を個別に用いることも可能で
ある。すなわち、高脂血症治療作用による動脈硬
化症の治療、抗不整脈作用による不整脈の治療、
あるいは、ミトコンドリア機能障害抑制作用によ
る虚血性の機能障害の治療などに用いることも可
能である。 本発明の治療剤の成人１日当りの治療量は、５
〜5000mgであり、さらに好ましくは、内服用には
100〜5000mgであり、注射用には５〜500mgである
が、投与経路、病状により適宜、増減することが
できる。 また、本発明の治療剤は、任意、慣用の製薬用
担体、基剤あるいは賦形剤とともに慣用の方法で
医薬製剤に調製することができる。 経口投与剤としては、カプセル剤、錠剤、顆粒
剤、散剤または経口投与用液体製剤、直腸内投与
剤としては、直腸坐剤、注射剤としては、５−
HDA、その水に難溶なエステルおよびδ−DLに
ついては、乳濁性注射剤、５−HDA−Naあるい
は水溶性エステルについては、水溶性注射剤とす
ることができる。 以下、本発明の有効成分である５−HDA、５
−HDA−Na、５−HDAE、５−HDA−DHPお
よびδ−DLの有効性、安全性、用法、用量およ
び治療剤の製法について述べる。 実験例 １ クロロホルム不整脈抑制作用 ローソン（J.W.Lawson）により記載された方
法（J.Pharmacol.Exp.Ther.、160巻、22〜31頁、
1968年）に準じた。 体重15〜20ｇのddY系雄マウスを１群10匹とし
て使用した。被検化合物経口投与15分後に、クロ
ロホルム蒸気で充満した密封容器中にマウスを入
れ、呼吸停止後に取出して開胸し、心室細動の有
無を観察した。結果を心室細動発現率として第２
表に示した。
作用を有しており、相互に複雑にからみ合うこと
の多い循環系疾患の治療に用いるに際し、多種の
治療剤を併用することなく、総合的に治療するこ
とができる利点を有するばかりでなく、その独立
する複数の薬理作用を個別に用いることも可能で
ある。すなわち、高脂血症治療作用による動脈硬
化症の治療、抗不整脈作用による不整脈の治療、
あるいは、ミトコンドリア機能障害抑制作用によ
る虚血性の機能障害の治療などに用いることも可
能である。 本発明の治療剤の成人１日当りの治療量は、５
〜5000mgであり、さらに好ましくは、内服用には
100〜5000mgであり、注射用には５〜500mgである
が、投与経路、病状により適宜、増減することが
できる。 また、本発明の治療剤は、任意、慣用の製薬用
担体、基剤あるいは賦形剤とともに慣用の方法で
医薬製剤に調製することができる。 経口投与剤としては、カプセル剤、錠剤、顆粒
剤、散剤または経口投与用液体製剤、直腸内投与
剤としては、直腸坐剤、注射剤としては、５−
HDA、その水に難溶なエステルおよびδ−DLに
ついては、乳濁性注射剤、５−HDA−Naあるい
は水溶性エステルについては、水溶性注射剤とす
ることができる。 以下、本発明の有効成分である５−HDA、５
−HDA−Na、５−HDAE、５−HDA−DHPお
よびδ−DLの有効性、安全性、用法、用量およ
び治療剤の製法について述べる。 実験例 １ クロロホルム不整脈抑制作用 ローソン（J.W.Lawson）により記載された方
法（J.Pharmacol.Exp.Ther.、160巻、22〜31頁、
1968年）に準じた。 体重15〜20ｇのddY系雄マウスを１群10匹とし
て使用した。被検化合物経口投与15分後に、クロ
ロホルム蒸気で充満した密封容器中にマウスを入
れ、呼吸停止後に取出して開胸し、心室細動の有
無を観察した。結果を心室細動発現率として第２
表に示した。
【表】
【表】
５−HDA、５−HDA−Na、５−HDAE、５
−HDA−DHPおよびδ−DLの100mg／Kg投与に
より、著明な抗不整脈作用がみられ、その作用
は、いずれも、リドカイン10mg／Kg腹注による作
用より強力であつた。 実施例 ２ ウワバイン不整脈抑制作用 松原らにより記載された方法（日本薬理学雑
誌、72巻、557−571頁、1976年参照）に準じた。 ハートレイ系雄モルモツトを１群８匹として用
いた。５−HDA、リドカインを蒸留水または生
理的食塩水に溶解して経口投与または静注し、あ
るいはδ−DLを５％アラビアゴム水溶液または
５％アラビアゴム生理的食塩水溶液に乳濁して経
口投与または腹注した。経口投与30分後、腹注10
分後、または静注１分後にあらかじめウレタン麻
酔した動物の頚静脈より、ウワバイン5μｇ／
Kg／分を持続注入し、標準四肢第誘導心電図上
に期外収縮、心室細動および心停止が発現するま
での時間を測定し、対照群におけるそれぞれの発
現時間を100として結果を第３表に示した。なお、
各投与経路毎に被検化合物投与に用いた溶媒を投
与した対照群を設けた。
−HDA−DHPおよびδ−DLの100mg／Kg投与に
より、著明な抗不整脈作用がみられ、その作用
は、いずれも、リドカイン10mg／Kg腹注による作
用より強力であつた。 実施例 ２ ウワバイン不整脈抑制作用 松原らにより記載された方法（日本薬理学雑
誌、72巻、557−571頁、1976年参照）に準じた。 ハートレイ系雄モルモツトを１群８匹として用
いた。５−HDA、リドカインを蒸留水または生
理的食塩水に溶解して経口投与または静注し、あ
るいはδ−DLを５％アラビアゴム水溶液または
５％アラビアゴム生理的食塩水溶液に乳濁して経
口投与または腹注した。経口投与30分後、腹注10
分後、または静注１分後にあらかじめウレタン麻
酔した動物の頚静脈より、ウワバイン5μｇ／
Kg／分を持続注入し、標準四肢第誘導心電図上
に期外収縮、心室細動および心停止が発現するま
での時間を測定し、対照群におけるそれぞれの発
現時間を100として結果を第３表に示した。なお、
各投与経路毎に被検化合物投与に用いた溶媒を投
与した対照群を設けた。
【表】
【表】
以上の結果から明らかなように、５−HDA−
Na、５−HDAE、５−HDA−DHPおよびδ−
DLのいずれも抗不整脈作用を有していた。 実験例 ３ 心筋硬塞犬における抗不整脈作用 篠原により記載された方法（Jap.Circul.J.、32
巻、1269〜1281頁、1968年）に準じた。 ペントバルビタールで静注麻酔したイヌを人工
呼吸下に開胸し、右心房壁に白金双極電極を装着
後洞結節を挫滅し、電子管刺激装置により、2.5
Hz、3msec、3.5〜8Vでペーシング（pacing）し
た。ついで、左冠状動脈前下行肢を起始より２cm
の部位で２段結紮した（S.S.Harris、
Circulation、１巻、1318頁、1950年参照）。あら
かじめ左心室虚血部に装着した刺激用電極によ
り、結紮前および結紮後被検化合物投与30分後に
15〜20回連続の電気刺激を行ない、心室細動を誘
発する電流閾値を求めた。なお、薬物を大腿静脈
に注入した。 各群５頭の結紮前の閾値を100として結果を第
４表に示した。
Na、５−HDAE、５−HDA−DHPおよびδ−
DLのいずれも抗不整脈作用を有していた。 実験例 ３ 心筋硬塞犬における抗不整脈作用 篠原により記載された方法（Jap.Circul.J.、32
巻、1269〜1281頁、1968年）に準じた。 ペントバルビタールで静注麻酔したイヌを人工
呼吸下に開胸し、右心房壁に白金双極電極を装着
後洞結節を挫滅し、電子管刺激装置により、2.5
Hz、3msec、3.5〜8Vでペーシング（pacing）し
た。ついで、左冠状動脈前下行肢を起始より２cm
の部位で２段結紮した（S.S.Harris、
Circulation、１巻、1318頁、1950年参照）。あら
かじめ左心室虚血部に装着した刺激用電極によ
り、結紮前および結紮後被検化合物投与30分後に
15〜20回連続の電気刺激を行ない、心室細動を誘
発する電流閾値を求めた。なお、薬物を大腿静脈
に注入した。 各群５頭の結紮前の閾値を100として結果を第
４表に示した。
【表】
冠動脈結紮により、心室細動誘発閾値は低下し
たが、５−HDA−Na投与によつて用量に依存し
た回復が見られた。この結果は、５−HDA−Na
投与により、抗不整脈作用およびミトコンドリア
機能障害抑制作用が発現したためである。 実験例 ４ ３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエン
ザイムＡ（HMG−CoA）リダクターゼ活性阻
害作用 コレステロール生合成経路上の律速酵素として
知られるHMG−CoAリダクターゼ活性を、ラツ
ト肝ミクロゾームを酵素源として、シヤピロ
（D.J.Shapiro）らの方法（Analytical
Biochemistry、31巻、383〜390頁、1969年）に
より測定した。酵素活性を30％抑制するのに必要
な薬物量（IC30）として結果を第５表に示した。
たが、５−HDA−Na投与によつて用量に依存し
た回復が見られた。この結果は、５−HDA−Na
投与により、抗不整脈作用およびミトコンドリア
機能障害抑制作用が発現したためである。 実験例 ４ ３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエン
ザイムＡ（HMG−CoA）リダクターゼ活性阻
害作用 コレステロール生合成経路上の律速酵素として
知られるHMG−CoAリダクターゼ活性を、ラツ
ト肝ミクロゾームを酵素源として、シヤピロ
（D.J.Shapiro）らの方法（Analytical
Biochemistry、31巻、383〜390頁、1969年）に
より測定した。酵素活性を30％抑制するのに必要
な薬物量（IC30）として結果を第５表に示した。
【表】
５−HDA−NaによるHMG−CoAリダクター
ゼ阻害作用がみとめられた。 実験例 ５ トリトン高脂血症ラツトにおける血中脂質低下
作用 体重200〜250ｇのウイスター系雄ラツトを１群
５匹とし、トリトンWR−1339を生理食塩水溶液
として200mg／Kg静注10時間後に採血し、血清総
コレステロールおよびトリグリセリドを定量し
た。被検化合物を５％アラビアゴム溶液に溶解ま
たは乳濁して、トリトン投与直後、３、６、９時
間後の４回経口投与した。結果を対照群の値に対
する抑制率として第５表に示した。
ゼ阻害作用がみとめられた。 実験例 ５ トリトン高脂血症ラツトにおける血中脂質低下
作用 体重200〜250ｇのウイスター系雄ラツトを１群
５匹とし、トリトンWR−1339を生理食塩水溶液
として200mg／Kg静注10時間後に採血し、血清総
コレステロールおよびトリグリセリドを定量し
た。被検化合物を５％アラビアゴム溶液に溶解ま
たは乳濁して、トリトン投与直後、３、６、９時
間後の４回経口投与した。結果を対照群の値に対
する抑制率として第５表に示した。
【表】
５−HDA−Na、５−HDAE、５−HDA−
DHPおよびδ−DLは、いずれも脂質低下作用を
示し、その作用は公知の脂質低下剤であるクロフ
イブレートと同等ないしそれ以上であつた。 実験例 ６ 高脂血症ウサギの血清コレステロール低下作用 体重2.5Kg前後の日本在来種白色家兎の雄を１
％コレステロール含有固型飼料（RC−４、日本
クレア製）で10週間飼育し、安定した高コレステ
ロール血症を示した家兎を１群５匹として使用し
た。被検化合物を５％アラビアゴム溶液に溶解ま
たは乳濁させて、１日１回７日間経口投与し、最
終投与より３時間後に採血して血清総コレステロ
ールを定量した。結果を第６表に示す。
DHPおよびδ−DLは、いずれも脂質低下作用を
示し、その作用は公知の脂質低下剤であるクロフ
イブレートと同等ないしそれ以上であつた。 実験例 ６ 高脂血症ウサギの血清コレステロール低下作用 体重2.5Kg前後の日本在来種白色家兎の雄を１
％コレステロール含有固型飼料（RC−４、日本
クレア製）で10週間飼育し、安定した高コレステ
ロール血症を示した家兎を１群５匹として使用し
た。被検化合物を５％アラビアゴム溶液に溶解ま
たは乳濁させて、１日１回７日間経口投与し、最
終投与より３時間後に採血して血清総コレステロ
ールを定量した。結果を第６表に示す。
【表】
被検化合物により、血清総コレステロールの低
下作用がみられた。 実験例 ７ 心筋ミトコンドリアの呼吸能低下抑止作用 萩原の方法（Biochem.Biophys.Acta、46巻、
134〜142頁、1961年記載）に従い、体重約300ｇ
のウイスター系雄ラツトより摘出した心筋よりミ
トコンドリア画分を調製し、ミトコンドリアの呼
吸能をポーラログラフ法により酸素電極（TA−
100、柳本製作所製）を用いて測定した。呼吸能
測定に際し、終濃度50ｍＭのグルタミン酸ナトリ
ウムおよび４ｍＭのADPを順次添加した。 機能低下ミトコンドリアを０℃24時間放置して
作成し、薬物添加下の機能低下抑止作用をATP
生成速度を指票として第７表に示した。
下作用がみられた。 実験例 ７ 心筋ミトコンドリアの呼吸能低下抑止作用 萩原の方法（Biochem.Biophys.Acta、46巻、
134〜142頁、1961年記載）に従い、体重約300ｇ
のウイスター系雄ラツトより摘出した心筋よりミ
トコンドリア画分を調製し、ミトコンドリアの呼
吸能をポーラログラフ法により酸素電極（TA−
100、柳本製作所製）を用いて測定した。呼吸能
測定に際し、終濃度50ｍＭのグルタミン酸ナトリ
ウムおよび４ｍＭのADPを順次添加した。 機能低下ミトコンドリアを０℃24時間放置して
作成し、薬物添加下の機能低下抑止作用をATP
生成速度を指票として第７表に示した。
【表】
機能低下ミトコンドリアでみられるATP生成
の低下は、５−HDA−Na添加により、著明に抑
制された。 実験例 ７ 急性毒性試験 体重25ｇのddY系雄マウスを１群10匹とし、５
−HDA、５−HDA−Na、５−HDAE、５−
HDA−DHPあるいはδ−DL3ｇ／Kgを１回経口
投与または１回１ｇ／Kgを腹注後、一般症状なら
びに死亡例の有無を１週間に渡つて観察したが、
なんら認めるべき症状の発現はなく、死亡例もな
かつた。 これらの結果から、本発明の５−HDA、その
塩もしくは低級アルキルエステル、またはそのラ
クトン体であるδ−DLは、いずれも、薬理作用
を示す用量に比して充分な安全性を有しており、
しかも、抗不整脈作用、脂質低下作用ならびにミ
トコンドリア機能低下抑止作用と言つた多彩な作
用を併有しており、循環系疾患治療剤としてヒト
の臨床使用上、極めて有用である。 次に本発明の実施例を示す。 実施例 １ 錠 剤 ５−HDA−Na 500ｇ 乳糖 320ｇ ポテトでん粉 150ｇ ポリビニルアルコール 15ｇ ステアリン酸マグネシウム 15ｇ 1000ｇ 上記成分を、それぞれ、秤量したのち、５−
HDA−Na、乳糖およびポテトでん粉を均一に混
合した。この混合物にポリビニルアルコールの水
溶液を加え、湿式顆粒造粒法により、顆粒を調製
した。この顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシ
ウムを混合したのち圧縮打錠して重量200mgの錠
剤とした。 実施例 ２ 経口用液体製剤 ５−HDA 50ｇ 液体グルコース 300ｇ 庶糖 250ｇ 保存料 微量 全量1000mlとする。 上記各成分を秤量し、精製水を加えて1000mlと
した。 実施例 ３ 散 剤 ５−HDA−Na 100ｇ 乳糖 890ｇ ステアリン酸マグネシウム 10ｇ 1000ｇ 上記各成分を秤量し、均一に混合して10％散剤
とした。 実施例 ４ カプセル剤 ５−HDA−Na 400ｇ 乳糖 585ｇ ステアリン酸マグネシウム 15ｇ 1000ｇ 上記各成分を秤量し、均一に混合した。混合粉
体をNo.１のハードゼラチンカプセルに500mgずつ
充填し、カプセル剤とした。 実施例 ５ 坐 剤 ５−HDA−Na 100ｇ ポリエチレングリコール1500 180ｇ ポリエチレングリコール4000 720ｇ 1000ｇ ５−HDA−Naを乳鉢でよく研磨して微細な粉
末とし、溶融法によつて500mgの直腸坐剤とした。 実施例 ６ 軟カプセル剤 δ−DL500ｇにグリセリンを加えて1000mlと
し、均一に混和した。混合液体を0.2mlずつ、ゼ
ラチンシートを用いた打抜き法により軟カプセル
剤とした。 実施例 ７ 注射剤 ５−HDA−Na50ｇを秤量して注射用蒸留水に
溶解後、さらに注射用蒸留水を加えて全量を1000
mlとした。この水溶液をメンブランフイルターを
用いて無菌的に過し、２mlずつガラス容器に充
てんして凍結乾燥した。これを密栓し、凍結乾燥
粉末製剤とした。 実施例 ８ アンプル注射剤 ５−HDA−DHP100ｇを秤量して注射用蒸留
水に溶解後、さらに注射用蒸留水を加えて全量を
2000mlとした。この水溶液をメンブランフイルタ
ーを用いて無菌的に過し、常法によつて２mlず
つアンプルに充てんして密封し、アンプル注射剤
とした。 実施例 ９ 乳濁性注射剤 δ−DL100ｇとポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエート200ｇとを混合し、注射用蒸留水
を加えて2000mlとし、超音波ホモジナイザーによ
り乳化し全質均等とした。この乳濁液をオートク
レーブで20分間、110℃、1055Kg／cm2処理後、常
法によつて２mlずつアンプルに充てんして密封
し、乳濁性注射剤とした。
の低下は、５−HDA−Na添加により、著明に抑
制された。 実験例 ７ 急性毒性試験 体重25ｇのddY系雄マウスを１群10匹とし、５
−HDA、５−HDA−Na、５−HDAE、５−
HDA−DHPあるいはδ−DL3ｇ／Kgを１回経口
投与または１回１ｇ／Kgを腹注後、一般症状なら
びに死亡例の有無を１週間に渡つて観察したが、
なんら認めるべき症状の発現はなく、死亡例もな
かつた。 これらの結果から、本発明の５−HDA、その
塩もしくは低級アルキルエステル、またはそのラ
クトン体であるδ−DLは、いずれも、薬理作用
を示す用量に比して充分な安全性を有しており、
しかも、抗不整脈作用、脂質低下作用ならびにミ
トコンドリア機能低下抑止作用と言つた多彩な作
用を併有しており、循環系疾患治療剤としてヒト
の臨床使用上、極めて有用である。 次に本発明の実施例を示す。 実施例 １ 錠 剤 ５−HDA−Na 500ｇ 乳糖 320ｇ ポテトでん粉 150ｇ ポリビニルアルコール 15ｇ ステアリン酸マグネシウム 15ｇ 1000ｇ 上記成分を、それぞれ、秤量したのち、５−
HDA−Na、乳糖およびポテトでん粉を均一に混
合した。この混合物にポリビニルアルコールの水
溶液を加え、湿式顆粒造粒法により、顆粒を調製
した。この顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシ
ウムを混合したのち圧縮打錠して重量200mgの錠
剤とした。 実施例 ２ 経口用液体製剤 ５−HDA 50ｇ 液体グルコース 300ｇ 庶糖 250ｇ 保存料 微量 全量1000mlとする。 上記各成分を秤量し、精製水を加えて1000mlと
した。 実施例 ３ 散 剤 ５−HDA−Na 100ｇ 乳糖 890ｇ ステアリン酸マグネシウム 10ｇ 1000ｇ 上記各成分を秤量し、均一に混合して10％散剤
とした。 実施例 ４ カプセル剤 ５−HDA−Na 400ｇ 乳糖 585ｇ ステアリン酸マグネシウム 15ｇ 1000ｇ 上記各成分を秤量し、均一に混合した。混合粉
体をNo.１のハードゼラチンカプセルに500mgずつ
充填し、カプセル剤とした。 実施例 ５ 坐 剤 ５−HDA−Na 100ｇ ポリエチレングリコール1500 180ｇ ポリエチレングリコール4000 720ｇ 1000ｇ ５−HDA−Naを乳鉢でよく研磨して微細な粉
末とし、溶融法によつて500mgの直腸坐剤とした。 実施例 ６ 軟カプセル剤 δ−DL500ｇにグリセリンを加えて1000mlと
し、均一に混和した。混合液体を0.2mlずつ、ゼ
ラチンシートを用いた打抜き法により軟カプセル
剤とした。 実施例 ７ 注射剤 ５−HDA−Na50ｇを秤量して注射用蒸留水に
溶解後、さらに注射用蒸留水を加えて全量を1000
mlとした。この水溶液をメンブランフイルターを
用いて無菌的に過し、２mlずつガラス容器に充
てんして凍結乾燥した。これを密栓し、凍結乾燥
粉末製剤とした。 実施例 ８ アンプル注射剤 ５−HDA−DHP100ｇを秤量して注射用蒸留
水に溶解後、さらに注射用蒸留水を加えて全量を
2000mlとした。この水溶液をメンブランフイルタ
ーを用いて無菌的に過し、常法によつて２mlず
つアンプルに充てんして密封し、アンプル注射剤
とした。 実施例 ９ 乳濁性注射剤 δ−DL100ｇとポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエート200ｇとを混合し、注射用蒸留水
を加えて2000mlとし、超音波ホモジナイザーによ
り乳化し全質均等とした。この乳濁液をオートク
レーブで20分間、110℃、1055Kg／cm2処理後、常
法によつて２mlずつアンプルに充てんして密封
し、乳濁性注射剤とした。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ５−ヒドロキシデカン酸、その塩、そのエス
テル、および／またはそのラクトン体であるδ−
デカラクトンを有効成分とする循環系疾患治療
剤。 ２ 動脈硬化症治療剤である特許請求の範囲第１
項記載の循環系疾患治療剤。 ３ 虚血性心疾患治療剤である特許請求の範囲第
１項記載の循環系疾患治療剤。 ４ 心不全治療剤である特許請求の範囲第１項記
載の循環系疾患治療剤。 ５ シヨツク治療剤である特許請求の範囲第１項
記載の循環系疾患治療剤。 ６ 脳血管障害および末梢血管障害治療剤である
特許請求の範囲第１項記載の循環系疾患治療剤。 ７ 高血圧治療剤である特許請求の範囲第１項記
載の循環系疾患治療剤。 ８ 不整脈治療剤である特許請求の範囲第１項記
載の循環系疾患治療剤。 ９ 高脂血症治療剤である特許請求の範囲第１項
記載の循環系疾患治療剤。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57111183A JPS591415A (ja) | 1982-06-28 | 1982-06-28 | 循環系疾患治療剤 |
| GB08317357A GB2123691B (en) | 1982-06-28 | 1983-06-27 | 5-hydroxydecanoic acid compositions |
| NLAANVRAGE8302273,A NL187299C (nl) | 1982-06-28 | 1983-06-27 | Gevormde farmaceutische doseringseenheid voor het behandelen van hart- en vaatziekten. |
| CA000431258A CA1209921A (en) | 1982-06-28 | 1983-06-27 | Therapeutic composition for treatment of cardiovascular diseases |
| DE3323264A DE3323264C2 (de) | 1982-06-28 | 1983-06-28 | Arzneimittel zur Behandlung von vaskulären Erkrankungen |
| IT48588/83A IT1173725B (it) | 1982-06-28 | 1983-06-28 | Composizione terapeutica a base di acido 5-idrossi-decanoico o suoi de rivati,per il trattamento di malattie cardiovascolari |
| CH3530/83A CH660556A5 (de) | 1982-06-28 | 1983-06-28 | Therapeutische zubereitung zur behandlung von kardiovaskulaeren krankheiten. |
| FR8310662A FR2529081B1 (fr) | 1982-06-28 | 1983-06-28 | Composition therapeutique a base d'acide 5-hydroxydecanoique ou d'un de ses derives pour le traitement des maladies cardiovasculaires |
| SE8303700A SE462419B (sv) | 1982-06-28 | 1983-06-28 | Terapeutisk komposition foer behandling av kardiovaskulaera sjukdomar |
| AU16315/83A AU546935B2 (en) | 1982-06-28 | 1983-06-28 | 5-hydroxydecanoic acid compositions |
| US06/680,593 US4578400A (en) | 1982-06-28 | 1984-12-11 | Therapeutic composition and method for treatment of cardiovascular diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57111183A JPS591415A (ja) | 1982-06-28 | 1982-06-28 | 循環系疾患治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS591415A JPS591415A (ja) | 1984-01-06 |
| JPH0142246B2 true JPH0142246B2 (ja) | 1989-09-11 |
Family
ID=14554592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57111183A Granted JPS591415A (ja) | 1982-06-28 | 1982-06-28 | 循環系疾患治療剤 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4578400A (ja) |
| JP (1) | JPS591415A (ja) |
| AU (1) | AU546935B2 (ja) |
| CA (1) | CA1209921A (ja) |
| CH (1) | CH660556A5 (ja) |
| DE (1) | DE3323264C2 (ja) |
| FR (1) | FR2529081B1 (ja) |
| GB (1) | GB2123691B (ja) |
| IT (1) | IT1173725B (ja) |
| NL (1) | NL187299C (ja) |
| SE (1) | SE462419B (ja) |
Families Citing this family (11)
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|---|---|---|---|---|
| JP2665737B2 (ja) * | 1986-05-27 | 1997-10-22 | 宇部興産株式会社 | 微粒子状無機フイラー分散液の製造法 |
| CA2016467A1 (en) | 1989-06-05 | 1990-12-05 | Martin Eisman | Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor |
| US5234947A (en) * | 1991-11-07 | 1993-08-10 | New York University | Potassium channel activating compounds and methods of use thereof |
| IL110172A (en) * | 1993-07-22 | 2001-10-31 | Lilly Co Eli | Bicyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| ES2560847T3 (es) * | 2002-07-31 | 2016-02-23 | Yves Saint-Laurent Parfums | Células madre procedentes de tejido adiposo y células diferenciadas procedentes de estas células |
| CA2529367C (en) * | 2003-06-18 | 2012-09-11 | Institut De Cardiologie De Montreal/Montreal Heart Institute | Preventing atrial fibrillation (af) with the use of statin drugs |
| DE102004052697A1 (de) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Haehner, Thomas, Dr. | Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Folgen des Alkoholmissbrauchs, Hepatitis, Pankreatitis, Alzheimererkrankung, Morbus Parkinson, Diabetes, toxischen Nierenerkrankungen, Reperfusionsschäden, der Arteriosklerose sowie als Antidote gegen Umweltgifte und Medikamentenintoxikation |
| AU2006302797B2 (en) * | 2005-03-02 | 2012-02-02 | Merck Canada Inc. | Composition for inhibition of cathepsin K |
| DE102006019906A1 (de) * | 2006-04-28 | 2007-10-31 | Müller-Enoch, Dieter, Prof. Dr. | Verwendung von Verbindungen der Formel A-R-X oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung |
| JP5469781B1 (ja) * | 2012-03-27 | 2014-04-16 | 辻本化学工業株式会社 | ＰＰＡＲｓアゴニスト活性亢進薬 |
| CN110678173B (zh) * | 2017-04-10 | 2023-03-28 | 维塔弗洛国际有限公司 | 用于治疗癫痫的组合物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1417119A (en) * | 1972-11-30 | 1975-12-10 | Thiele G H | Process for treating bones |
| US4225501A (en) * | 1977-07-25 | 1980-09-30 | Givaudan Corporation | 1,4-Epoxy-1,3,3-trimethyl-2-(2-buten-1-ylidene)-cyclohexanes |
| US4357315A (en) * | 1980-08-07 | 1982-11-02 | International Flavors & Fragrances Inc. | Use of 1-ethoxy-1-ethanol acetate for augmenting or enhancing the taste of toothpaste |
-
1982
- 1982-06-28 JP JP57111183A patent/JPS591415A/ja active Granted
-
1983
- 1983-06-27 GB GB08317357A patent/GB2123691B/en not_active Expired
- 1983-06-27 CA CA000431258A patent/CA1209921A/en not_active Expired
- 1983-06-27 NL NLAANVRAGE8302273,A patent/NL187299C/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 CH CH3530/83A patent/CH660556A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 FR FR8310662A patent/FR2529081B1/fr not_active Expired
- 1983-06-28 DE DE3323264A patent/DE3323264C2/de not_active Expired
- 1983-06-28 SE SE8303700A patent/SE462419B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 IT IT48588/83A patent/IT1173725B/it active
- 1983-06-28 AU AU16315/83A patent/AU546935B2/en not_active Ceased
-
1984
- 1984-12-11 US US06/680,593 patent/US4578400A/en not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
| GB2123691A (en) | 1984-02-08 |
| NL8302273A (nl) | 1984-01-16 |
| DE3323264A1 (de) | 1984-01-05 |
| NL187299C (nl) | 1991-08-16 |
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| NL187299B (nl) | 1991-03-18 |
| GB2123691B (en) | 1985-07-31 |
| FR2529081B1 (fr) | 1985-11-15 |
| GB8317357D0 (en) | 1983-07-27 |
| SE8303700D0 (sv) | 1983-06-28 |
| AU1631583A (en) | 1984-01-05 |
| JPS591415A (ja) | 1984-01-06 |
| CH660556A5 (de) | 1987-05-15 |
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| SE462419B (sv) | 1990-06-25 |
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| US4578400A (en) | 1986-03-25 |
| IT1173725B (it) | 1987-06-24 |
| SE8303700L (sv) | 1983-12-29 |
| CA1209921A (en) | 1986-08-19 |
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