JPH0144170B2 - - Google Patents
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- JPH0144170B2 JPH0144170B2 JP58198411A JP19841183A JPH0144170B2 JP H0144170 B2 JPH0144170 B2 JP H0144170B2 JP 58198411 A JP58198411 A JP 58198411A JP 19841183 A JP19841183 A JP 19841183A JP H0144170 B2 JPH0144170 B2 JP H0144170B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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Description
ベルギー特許第698384号及び同第764362号明細
書によれば次の式の化合物が公知である： この式においてR1〜R4の１個以上がアシル化
又は低分子基によりアルキル化されていてよいア
ミノ基を表わし、この際アミノ基を表わさない
R1〜R4は水素原子、ハロゲン原子、低分子アル
キル基、トリフルオルメチル基、シアン基、ロダ
ン基、メルカプト基、低分子アルキルチオ基、ア
シルチオ基、ヒドロキシ基、メチレンジオキシ
基、低分子アルコキシ基、アシルオキシ基、ニト
ロ基、カルボキシ基、カルブアルコキシ基又はカ
ルバモイル基を表わし、R5は水素原子又はアシ
ル基を表わし、R6は水素原子、低分子アルキル
基又はアルアルキル基を表わし、Ｘは窒素原子又
はCH基を表わし、この際アシル基は炭酸、炭酸
半モルホリドから、炭酸モノエステルから、有利
に置換安息香酸及びピリジンカルボン酸から又は
飽和又は不飽和、場合によりモルホリノ基により
置換された低分子脂肪族モノー又はジカルボン酸
から誘導される。消炎性及び鎮痛性作用がこれら
の化合物について記載されている。 更にベルギー特許第736139号明細書によれば、
次の式の化合物が公知である： 〔式中、R1はアミノ基又は炭素原子数１〜６の
低分子アルキル基により置換されたアミノ基を表
わすか、又は炭酸により、低分子脂肪族炭酸モノ
エステルにより、芳香族炭酸モノエステルによ
り、場合により置換された安息香酸により、場合
により置換された炭素原子数１〜６の飽和又は不
飽和、直鎖又は分枝鎖低分子脂肪族モノ−又はジ
カルボン酸により、炭酸半モルホリドにより又は
炭酸半ピペリジドによりアシル化されたアミノ基
を表わし、R2は水素原子又はR1と同じ基を表わ
し、R3は水素原子又は炭素原子数１〜６の低分
子アルキル基又はR1のアシル化のために記載し
たと同じアシル基を表わし、R5、R6、R7、R8及
びR9は同一又は異なつていてよく、水素又はハ
ロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、ト
リフルオルメチル基、ヒドロキシ基、炭素原子数
１〜６のアルコキシ基、炭素原子数１〜６のヒド
ロキシアルキル基、炭素原子数１〜６の脂肪族ア
シル基、カルボキシ基又は炭素原子数１〜６のカ
ルボキシアルキル基を表わし、R4は水素又は炭
素原子数１〜６のアルキル基又は基 （ここで、Alkは場合によりヒドロキシ基又は炭
素原子数１〜６のアルキル基又は炭素原子数１〜
６のアルコキシ基により置換された炭素原子数１
〜３の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、
R′5、R′6、R′7、R′8及びR′9は同一又は異なつて
いてよく、R5〜R9と同じ意味を有し、この際
Alkが非置換アルキレン基を表わす場合、R′5、
R′6、R′7、R′8もしくはR′9の少なくとも１個は水
素原子を表わさない）をあらわし、R4が水素又
はアルキル基をあらわす場合R5、R6、R7、R8も
しくはR9の少なくとも３個は水素原子をあらわ
さない〕。 消炎性及び鎮痛性作用がこの化合物の場合にも
記載されている。 この発明は特許請求の範囲により定義された課
題に関する。 一般式の化合物はてんかん患者に長い半減時
間を有する著しい抗てんかん作用（例えば10時
間）を有する。この作用は特に冒頭に記載した公
知文献に関して意外である。 一般式のR2、R3、R4及びR5はそれぞれ同一
又は異なつていてよい。R2、R3、R4及びR5がア
ルキル基又はアルキルカルボニルアミノ基をあら
わす場合、アルキル基は直鎖又は分枝鎖であつて
よい。基Ｒ及びR1がアルキル基もしくはアルコ
キシ基をあらわす場合にも、同じことがこれらの
基に関しても言える。基R2、R3及び／又はR4が
ハロゲン原子をあらわす場合、これは有利に弗素
及び塩素である。Ｒがフエニル−C1〜C2−アル
コキシ基をあらわす場合、特にβ位（すなわち２
位）にフエニル基が置換しているエトキシ基（２
−フエニル−エチル−(1)−オキシ基）が重要であ
る。前記のアルキル基並びにアルコキシ基は特に
１又は２個の炭素原子からなる、すなわち基Ｒ、
並びにR1〜R5においてこれらがアルキル基、ア
ルコキシ基又はアルキルカルボニルアミノ基をあ
らわす場合、有利にメチル基、エチル基、メトキ
シ基及びエトキシ基が重要である。フエニル基
（基R2〜R5がこれを有している）が置換基を有し
ており、かつこの置換分がハロゲン、CF3、C1〜
C4−アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルカル
ボニルアミノ又はアミノスルホニルである場合、
これらは有利にフエニル環の４−又は３−位にあ
り：このことはこのフエニル環が付加的にアルキ
ル置換分を有している場合にも同じである。前記
のフエニル基のアルキル置換分は有利にフエニル
環の２位及び／又は４位にある。抗てんかん作用
を有する一般式の化合物の例は： ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
ベンジルアミノ−ピリジン： ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（４−エチル−ベンジルアミノ）−ピリジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（３，５−ジメチル−ベンジルアミノ）−ピリジ
ン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（４−アセチル−ベンジルアミノ）−ピリジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（α−メチル−４−フルオル−ベンジルアミノ）−
ピリジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（４−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（３−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（４−クロル−ベンジルアミノ）−ピリジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（４−アミノスルホニル−ベンジルアミノ）−ピリ
ジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（４−トリフルオルメチル−ベンジルアミノ）−ピ
リジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（４−メチルカルボニルアミノ−ベンジル−アミ
ノ）−ピリジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（２，４，６−トリメチル−ベンジルアミノ）−ピ
リジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（３，４，６−トリメチル−ベンジルアミノ）−ピ
リジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（２，３，４−トリメチル−ベンジルアミノ）−ピ
リジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（２，４，６−トリエチル−ベンジルアミノ）−ピ
リジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（２，６−ジメチル−４−メチル−ベンジルアミ
ノ）−ピリジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（２−フルオル−４−メチル−ベンジルアミノ）−
ピリジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（２，４−ジメチル−５−クロル−ベンジルアミ
ノ）−ピリジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（２，４−ジメチル−５−フルオル−ベンジルア
ミノ）−ピリジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（２，４，６−トリメチル−３−フルオル−ベン
ジルアミノ）−ピリジン； ２−アミノ−３−アセチルアミノ−６−（４−
フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン； ２−アミノ−３−フエノキシカルボニルアミノ
−６−ベンジルアミノ−ピリジン； ２−アミノ−３−フエノキシカルボニルアミノ
−６−（４−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジ
ン； ２−アミノ−３−フエネトキシカルボニルアミ
ノ−６−ベンジルアミノ−ピリジン； ２−アミノ−３−フエネトキシカルボニルアミ
ノ−６−（３−トリフルオルメチル−ベンジルア
ミノ）−ピリジン。 一般式の化合物の抗てんかん作用は動物実験
において抗けいれん作用として測定可能である。
一般式の化合物はマウスへの最高電気シヨツク
に関しても良好な抗けいれん作用を示す。 前記の実験法において投与量40mg／マウスの体
重で抗けいれん作用が現われる。この抗けいれん
作用は公知医薬品“バルプロエート
（Valproate）”（バルプロイン酸−塩）の作用と
比較可能である。すでに作用をあらわす最も低い
投与量は前記動物実験において例えば 経 口 0.2mg／Kg 静脈内 0.05mg／Kg である。 マウスにおける抗けいれん作用のための一般的
投与量範囲としては例えば次のようである： 経口投与 0.2〜2000mg／Kg、 特に40mg／Kg、 静脈内投与 0.05〜500mg／Kg、 特に10mg／Kg。 本発明の化合物が考慮される適応症：てんか
ん。 一般式の化合物の抗けいれん作用の詳細は例
えば次の表から明らかである：
書によれば次の式の化合物が公知である： この式においてR1〜R4の１個以上がアシル化
又は低分子基によりアルキル化されていてよいア
ミノ基を表わし、この際アミノ基を表わさない
R1〜R4は水素原子、ハロゲン原子、低分子アル
キル基、トリフルオルメチル基、シアン基、ロダ
ン基、メルカプト基、低分子アルキルチオ基、ア
シルチオ基、ヒドロキシ基、メチレンジオキシ
基、低分子アルコキシ基、アシルオキシ基、ニト
ロ基、カルボキシ基、カルブアルコキシ基又はカ
ルバモイル基を表わし、R5は水素原子又はアシ
ル基を表わし、R6は水素原子、低分子アルキル
基又はアルアルキル基を表わし、Ｘは窒素原子又
はCH基を表わし、この際アシル基は炭酸、炭酸
半モルホリドから、炭酸モノエステルから、有利
に置換安息香酸及びピリジンカルボン酸から又は
飽和又は不飽和、場合によりモルホリノ基により
置換された低分子脂肪族モノー又はジカルボン酸
から誘導される。消炎性及び鎮痛性作用がこれら
の化合物について記載されている。 更にベルギー特許第736139号明細書によれば、
次の式の化合物が公知である： 〔式中、R1はアミノ基又は炭素原子数１〜６の
低分子アルキル基により置換されたアミノ基を表
わすか、又は炭酸により、低分子脂肪族炭酸モノ
エステルにより、芳香族炭酸モノエステルによ
り、場合により置換された安息香酸により、場合
により置換された炭素原子数１〜６の飽和又は不
飽和、直鎖又は分枝鎖低分子脂肪族モノ−又はジ
カルボン酸により、炭酸半モルホリドにより又は
炭酸半ピペリジドによりアシル化されたアミノ基
を表わし、R2は水素原子又はR1と同じ基を表わ
し、R3は水素原子又は炭素原子数１〜６の低分
子アルキル基又はR1のアシル化のために記載し
たと同じアシル基を表わし、R5、R6、R7、R8及
びR9は同一又は異なつていてよく、水素又はハ
ロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、ト
リフルオルメチル基、ヒドロキシ基、炭素原子数
１〜６のアルコキシ基、炭素原子数１〜６のヒド
ロキシアルキル基、炭素原子数１〜６の脂肪族ア
シル基、カルボキシ基又は炭素原子数１〜６のカ
ルボキシアルキル基を表わし、R4は水素又は炭
素原子数１〜６のアルキル基又は基 （ここで、Alkは場合によりヒドロキシ基又は炭
素原子数１〜６のアルキル基又は炭素原子数１〜
６のアルコキシ基により置換された炭素原子数１
〜３の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、
R′5、R′6、R′7、R′8及びR′9は同一又は異なつて
いてよく、R5〜R9と同じ意味を有し、この際
Alkが非置換アルキレン基を表わす場合、R′5、
R′6、R′7、R′8もしくはR′9の少なくとも１個は水
素原子を表わさない）をあらわし、R4が水素又
はアルキル基をあらわす場合R5、R6、R7、R8も
しくはR9の少なくとも３個は水素原子をあらわ
さない〕。 消炎性及び鎮痛性作用がこの化合物の場合にも
記載されている。 この発明は特許請求の範囲により定義された課
題に関する。 一般式の化合物はてんかん患者に長い半減時
間を有する著しい抗てんかん作用（例えば10時
間）を有する。この作用は特に冒頭に記載した公
知文献に関して意外である。 一般式のR2、R3、R4及びR5はそれぞれ同一
又は異なつていてよい。R2、R3、R4及びR5がア
ルキル基又はアルキルカルボニルアミノ基をあら
わす場合、アルキル基は直鎖又は分枝鎖であつて
よい。基Ｒ及びR1がアルキル基もしくはアルコ
キシ基をあらわす場合にも、同じことがこれらの
基に関しても言える。基R2、R3及び／又はR4が
ハロゲン原子をあらわす場合、これは有利に弗素
及び塩素である。Ｒがフエニル−C1〜C2−アル
コキシ基をあらわす場合、特にβ位（すなわち２
位）にフエニル基が置換しているエトキシ基（２
−フエニル−エチル−(1)−オキシ基）が重要であ
る。前記のアルキル基並びにアルコキシ基は特に
１又は２個の炭素原子からなる、すなわち基Ｒ、
並びにR1〜R5においてこれらがアルキル基、ア
ルコキシ基又はアルキルカルボニルアミノ基をあ
らわす場合、有利にメチル基、エチル基、メトキ
シ基及びエトキシ基が重要である。フエニル基
（基R2〜R5がこれを有している）が置換基を有し
ており、かつこの置換分がハロゲン、CF3、C1〜
C4−アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルカル
ボニルアミノ又はアミノスルホニルである場合、
これらは有利にフエニル環の４−又は３−位にあ
り：このことはこのフエニル環が付加的にアルキ
ル置換分を有している場合にも同じである。前記
のフエニル基のアルキル置換分は有利にフエニル
環の２位及び／又は４位にある。抗てんかん作用
を有する一般式の化合物の例は： ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
ベンジルアミノ−ピリジン： ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（４−エチル−ベンジルアミノ）−ピリジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（３，５−ジメチル−ベンジルアミノ）−ピリジ
ン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（４−アセチル−ベンジルアミノ）−ピリジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（α−メチル−４−フルオル−ベンジルアミノ）−
ピリジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（４−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（３−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（４−クロル−ベンジルアミノ）−ピリジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（４−アミノスルホニル−ベンジルアミノ）−ピリ
ジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（４−トリフルオルメチル−ベンジルアミノ）−ピ
リジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（４−メチルカルボニルアミノ−ベンジル−アミ
ノ）−ピリジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（２，４，６−トリメチル−ベンジルアミノ）−ピ
リジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（３，４，６−トリメチル−ベンジルアミノ）−ピ
リジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（２，３，４−トリメチル−ベンジルアミノ）−ピ
リジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（２，４，６−トリエチル−ベンジルアミノ）−ピ
リジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（２，６−ジメチル−４−メチル−ベンジルアミ
ノ）−ピリジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（２−フルオル−４−メチル−ベンジルアミノ）−
ピリジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（２，４−ジメチル−５−クロル−ベンジルアミ
ノ）−ピリジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（２，４−ジメチル−５−フルオル−ベンジルア
ミノ）−ピリジン； ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（２，４，６−トリメチル−３−フルオル−ベン
ジルアミノ）−ピリジン； ２−アミノ−３−アセチルアミノ−６−（４−
フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン； ２−アミノ−３−フエノキシカルボニルアミノ
−６−ベンジルアミノ−ピリジン； ２−アミノ−３−フエノキシカルボニルアミノ
−６−（４−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジ
ン； ２−アミノ−３−フエネトキシカルボニルアミ
ノ−６−ベンジルアミノ−ピリジン； ２−アミノ−３−フエネトキシカルボニルアミ
ノ−６−（３−トリフルオルメチル−ベンジルア
ミノ）−ピリジン。 一般式の化合物の抗てんかん作用は動物実験
において抗けいれん作用として測定可能である。
一般式の化合物はマウスへの最高電気シヨツク
に関しても良好な抗けいれん作用を示す。 前記の実験法において投与量40mg／マウスの体
重で抗けいれん作用が現われる。この抗けいれん
作用は公知医薬品“バルプロエート
（Valproate）”（バルプロイン酸−塩）の作用と
比較可能である。すでに作用をあらわす最も低い
投与量は前記動物実験において例えば 経 口 0.2mg／Kg 静脈内 0.05mg／Kg である。 マウスにおける抗けいれん作用のための一般的
投与量範囲としては例えば次のようである： 経口投与 0.2〜2000mg／Kg、 特に40mg／Kg、 静脈内投与 0.05〜500mg／Kg、 特に10mg／Kg。 本発明の化合物が考慮される適応症：てんか
ん。 一般式の化合物の抗けいれん作用の詳細は例
えば次の表から明らかである：
【表】
表中のTD50とは復膜内適用におけるマウスの
回転棒実験モデルでの挙動に関するED50（mg／
Kg）である。TD50は不所望の神経毒性副作用の
尺度である。 表中の第３欄及び第４欄の斜線のうしろの数値
はそれぞれ商TD50／ED50を表わす。この数値
は不所望の神経毒性副作用（回転棒のモデルで測
定）に関して治療幅を与える。 略号No.の化合物： D7175：２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ
−６−ベンジルアミノ−ピリジン−塩酸塩； D10 328：２−アミノ−３−カルブエトキシアミ
ノ−６−（２，４，６−トリメチル−ベンジ
ルアミノ）−ピリジン−塩酸塩； D10 981：２−アミノ−３−カルブエトキシアミ
ノ−６−（３−フルオル−ベンジルアミノ）−
ピリジン−塩酸塩； D11 208：２−アミノ−３−カルブエトキシアミ
ノ−６−（４−トリフルオルメチル−ベンジ
ルアミノ）−ピリジン−塩酸塩； D9663：２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ
−６−（４−メチルカルボニル−アミノ−ベ
ンジルアミノ）−ピリジン−塩酸塩； D9389：２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ
−６−（４−クロル−ベンジル−アミノ）−ピ
リジン−塩酸塩； D9998：２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ
−６−（４−フルオル−ベンジル−アミノ）−
ピリジン−塩酸塩； D13 223：２−アミノ−３−アセトアミノ−６−
（４−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン
−塩酸塩； D10 558：２−アミノ−３−カルブエトキシアミ
ノ−６−（４−メチルカルボニル−ベンジル
アミノ）−ピリジン； D9805：２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ
−６−（４−アミノスルホニル−ベンジルアミ
ノ）−ピリジン。 抗けいれん作用を調べるための実験法； すべての実験は雄のカールワアース・フアーム
ス・マウス（Carworth Farms−Maus）を用い
て行なわれた。 物質を三種の投与量（30、100、300mg／Kg）で
試験した（物質が十分にある場合は600mg／Kgも
試験した）。この物質をそれぞれ30％ポリエチレ
ングリコール水溶液に溶かす。 １ MES−最大電気シヨツク−発作試験 最大電気シヨツク−発作は交流（60Hz、50ｍ
Ａ強度）を用いてマウスを0.2秒間角膜電極に
より刺激することにより達せられる。最小電気
シヨツク発作を生じさせるには５〜７倍も弱い
刺激強度で十分である。電極を装置する前に
0.9％NaCl−塩溶液１滴を目に入れ、動物の死
を予防する。交流で刺激する前に試験物質を腹
膜内に投与する。発作の緊張伸展成分の（後
肢）相殺は保護作用としてみなされる。結果は
次のようにあらわす： 保護作用を有する動物の数／試験動物の総
数。 ２ S.C.Met−皮下ペンテトラゾール−発作閾値
試験 ペンテトラゾール85mg／Kg（95％より多くの
マウスに発作を引き起こす）を0.5％溶液とし
て皮下に投与する（頚部皮下）。この動物を30
分間観察する。あらかじめ試験物質を腹膜内適
用することにより、明らかに観祭される発作
（５秒間続く慢性の痙攣の１回の出現）の欠如
を保護作用として評価する（試験物質はペンテ
トラゾール投与前に腹膜内投与する）。結果は
次のように表わす： 保護作用を有する動物数／試験動物の総数。 ３ TD50−神経毒作用 回転棒での試験を神経毒性の評価に使用す
る。この動物を直径2.54cmの回転するプラスチ
ツク棒（１分あたり６回転）上にのせる。通常
の未処置のマウスはこの速度で回転する棒上に
限りなく残つていることができる。神経毒性と
しては回転棒から１分以内に落ちる動物をい
う。 結果は次のように表わす： 落ちる動物の数／試験動物の総数。 経口投与でのマウスへの毒性の例は次のようで
ある（LD50（mg／Kg）として記載）： 略 号 LD50／マウス(経口投与) D7175 402 D10 328 127 D10 981 2061 D9389 1250−1500 D9998 617 白色マウスへの経口毒性の測定はミラー＆タイ
ンター（Miller＆Tainter）による国際実験規定
（Proc.Soc.Exper、Bicl.a Med.第57巻、第261頁
（1944年））により24時間の観察時間で行なつた。
毒性はLD50（mg／Kg）として記載される。LD50
は使用した動物の50％が死に致る投与量である。 医薬調剤は一般に本発明による活性成分0.2〜
2000、有利に40〜300mgを含有している。 投与は例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、糖衣
錠、坐薬、軟膏、ジエリー、クリーム、粉末、噴
霧用粉末、アエロゾル又は液体の形で行なうこと
ができる。液状適用形としては例えば、油状、ア
ルコール性もしくは水性の溶液並びに懸濁液及び
乳液である。有利な適用形は活性物質0.2〜2000
mgの錠剤又は活性物質0.5〜30％を含有する液剤
である。 本発明による活性成分の個々の投与量は、例え
ば、 (a) 経口剤形では0.2〜2000mg、有利に10〜300
mg、特に40〜200mg： (b) 腸管外剤形（例えば、静脈内、筋肉内）にに
おいては0.05〜500mg、有利に10mg： (c) 直腸又は腔内適用の剤形では0.5〜5000、有
利に50mgであつてよい。−この投与量はそれぞ
れ遊離塩基に関する− 例えば、作用物質0.2〜2000mgを含有する錠
剤１〜４個を毎日３回、又は物質５〜1500mgの
内容量１〜５mlのアンプルを毎日１〜４回静脈
内注射するのが良い。経口投与においては１日
最少投与量は例えば10mgである：経口投与にお
ける１日最大投与量は4000mgを越えてはいけな
い。 例えば第２表による投与量は有利である。
回転棒実験モデルでの挙動に関するED50（mg／
Kg）である。TD50は不所望の神経毒性副作用の
尺度である。 表中の第３欄及び第４欄の斜線のうしろの数値
はそれぞれ商TD50／ED50を表わす。この数値
は不所望の神経毒性副作用（回転棒のモデルで測
定）に関して治療幅を与える。 略号No.の化合物： D7175：２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ
−６−ベンジルアミノ−ピリジン−塩酸塩； D10 328：２−アミノ−３−カルブエトキシアミ
ノ−６−（２，４，６−トリメチル−ベンジ
ルアミノ）−ピリジン−塩酸塩； D10 981：２−アミノ−３−カルブエトキシアミ
ノ−６−（３−フルオル−ベンジルアミノ）−
ピリジン−塩酸塩； D11 208：２−アミノ−３−カルブエトキシアミ
ノ−６−（４−トリフルオルメチル−ベンジ
ルアミノ）−ピリジン−塩酸塩； D9663：２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ
−６−（４−メチルカルボニル−アミノ−ベ
ンジルアミノ）−ピリジン−塩酸塩； D9389：２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ
−６−（４−クロル−ベンジル−アミノ）−ピ
リジン−塩酸塩； D9998：２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ
−６−（４−フルオル−ベンジル−アミノ）−
ピリジン−塩酸塩； D13 223：２−アミノ−３−アセトアミノ−６−
（４−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン
−塩酸塩； D10 558：２−アミノ−３−カルブエトキシアミ
ノ−６−（４−メチルカルボニル−ベンジル
アミノ）−ピリジン； D9805：２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ
−６−（４−アミノスルホニル−ベンジルアミ
ノ）−ピリジン。 抗けいれん作用を調べるための実験法； すべての実験は雄のカールワアース・フアーム
ス・マウス（Carworth Farms−Maus）を用い
て行なわれた。 物質を三種の投与量（30、100、300mg／Kg）で
試験した（物質が十分にある場合は600mg／Kgも
試験した）。この物質をそれぞれ30％ポリエチレ
ングリコール水溶液に溶かす。 １ MES−最大電気シヨツク−発作試験 最大電気シヨツク−発作は交流（60Hz、50ｍ
Ａ強度）を用いてマウスを0.2秒間角膜電極に
より刺激することにより達せられる。最小電気
シヨツク発作を生じさせるには５〜７倍も弱い
刺激強度で十分である。電極を装置する前に
0.9％NaCl−塩溶液１滴を目に入れ、動物の死
を予防する。交流で刺激する前に試験物質を腹
膜内に投与する。発作の緊張伸展成分の（後
肢）相殺は保護作用としてみなされる。結果は
次のようにあらわす： 保護作用を有する動物の数／試験動物の総
数。 ２ S.C.Met−皮下ペンテトラゾール−発作閾値
試験 ペンテトラゾール85mg／Kg（95％より多くの
マウスに発作を引き起こす）を0.5％溶液とし
て皮下に投与する（頚部皮下）。この動物を30
分間観察する。あらかじめ試験物質を腹膜内適
用することにより、明らかに観祭される発作
（５秒間続く慢性の痙攣の１回の出現）の欠如
を保護作用として評価する（試験物質はペンテ
トラゾール投与前に腹膜内投与する）。結果は
次のように表わす： 保護作用を有する動物数／試験動物の総数。 ３ TD50−神経毒作用 回転棒での試験を神経毒性の評価に使用す
る。この動物を直径2.54cmの回転するプラスチ
ツク棒（１分あたり６回転）上にのせる。通常
の未処置のマウスはこの速度で回転する棒上に
限りなく残つていることができる。神経毒性と
しては回転棒から１分以内に落ちる動物をい
う。 結果は次のように表わす： 落ちる動物の数／試験動物の総数。 経口投与でのマウスへの毒性の例は次のようで
ある（LD50（mg／Kg）として記載）： 略 号 LD50／マウス(経口投与) D7175 402 D10 328 127 D10 981 2061 D9389 1250−1500 D9998 617 白色マウスへの経口毒性の測定はミラー＆タイ
ンター（Miller＆Tainter）による国際実験規定
（Proc.Soc.Exper、Bicl.a Med.第57巻、第261頁
（1944年））により24時間の観察時間で行なつた。
毒性はLD50（mg／Kg）として記載される。LD50
は使用した動物の50％が死に致る投与量である。 医薬調剤は一般に本発明による活性成分0.2〜
2000、有利に40〜300mgを含有している。 投与は例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、糖衣
錠、坐薬、軟膏、ジエリー、クリーム、粉末、噴
霧用粉末、アエロゾル又は液体の形で行なうこと
ができる。液状適用形としては例えば、油状、ア
ルコール性もしくは水性の溶液並びに懸濁液及び
乳液である。有利な適用形は活性物質0.2〜2000
mgの錠剤又は活性物質0.5〜30％を含有する液剤
である。 本発明による活性成分の個々の投与量は、例え
ば、 (a) 経口剤形では0.2〜2000mg、有利に10〜300
mg、特に40〜200mg： (b) 腸管外剤形（例えば、静脈内、筋肉内）にに
おいては0.05〜500mg、有利に10mg： (c) 直腸又は腔内適用の剤形では0.5〜5000、有
利に50mgであつてよい。−この投与量はそれぞ
れ遊離塩基に関する− 例えば、作用物質0.2〜2000mgを含有する錠
剤１〜４個を毎日３回、又は物質５〜1500mgの
内容量１〜５mlのアンプルを毎日１〜４回静脈
内注射するのが良い。経口投与においては１日
最少投与量は例えば10mgである：経口投与にお
ける１日最大投与量は4000mgを越えてはいけな
い。 例えば第２表による投与量は有利である。
【表】
本発明による化合物のマウスでの急性毒性
（LD50mg／Kgにより記載；ミラー及びタインター
による方法：Proc.Soc.Exper.Biol.a Med.第57
巻（1944）、第261頁）は例えば経口適用では10〜
10000mg／Kgの間（もしくは10000mg／Kg以上）に
ある。 一般式の化合物は医薬組成物及び医薬調剤の
製造に好適である。医薬組成物もしくは医薬品は
作用物質として一種以上の一般式の化合物を、
場合により他の薬理学的もしくは薬学的に作用の
ある物質と混合して含有する。医薬品の製造は公
知方法で行なわれ、この際公知で常用の医薬助剤
並びにその他の担持剤及び希釈剤を使用すること
ができる。 この種の担持剤及び助剤としては次の文献中に
医薬品、香粧品及び隣接分野で推奨もしくは記載
されているような物質を挙げることができる：ウ
ルマンズ・エンシクロペデイ・デル・テクニツシ
エン・ケミー（Ullmanns Encyklopa″die der
technischen Chemie）、第４巻（1953年）、第１
〜39頁：ジヤーナル・オブ・フアーマソイテイカ
ル・サイエンシズ（Journal of Pharmaceutical
Sciences）、第52巻（1963年）、第918頁以降、H.
v.ツエツチユーリンデンヴアルド（H.v.Czetsch
−Lindenwald）著、ビルフスストツフエ・フユ
ル・フアルマツイー・ウント・アングレンツエン
デ・ゲビート（Hilfsstoffe fu″r Pharmazie und
angrenzende Gebiete）；フアルマツオイテイツ
シエ・インダストリー（Pharm.Ind）、第２巻、
1961年、第72頁以降：Dr.H.P.フイードラー（Dr.
H.P.Fiedler）著、レキシコン・デル・ヒルフス
ストツフエ・フユル・フアルマツイー・コスメテ
イツク・ウント・アングレンツエンデ・ゲビート
（Lexikon der Hilfsstoffe fu″r Pharmazie、
Kosmetik und angrenzende Gebiete）、カント
ル（Cantor）KG.オーレンドルフ・イン・ヴユ
ルツテンベルグ（Aulendorf in wu″rttemberg）
1971年。 例えば、このためにはゼラチン、天然の糖、例
蔗糖又は乳糖、レシチン、ペクチン、デンプン
（例えばトウモロコシデンプン）、アルギン酸、チ
ロース、タルク、石松子、珪酸（例えばコロイ
ド）、セルロース、セルロース誘導体（例えば、
セルロースヒドロキシ基が部分的に低級飽和脂肪
族アルコール及び／又は低級飽和脂肪族オキシア
ルコールでエーテル化されているセルロースエー
テル、例えばメチルオキシプロピルセルロース）、
ステアレート、炭素原子数12〜22の脂肪酸のマグ
ネシウム塩及びカルシウム塩（例えばステアレー
ト）、乳化剤、油脂、特に植物性（例えば、ピー
ナツ油、ひまし油、オリーブ油、ゴマ油、綿実
油、トウモロコシ油、小麦胚芽油、ヒマワリの種
子油、タラの肝油、飽和脂肪酸C12H24O2〜
C18H36O2のモノ−、ジ−及びトリグリセリド及
びその混合物）、薬学的に認容性の１価又は多価
アルコール及びポリグリコール例えばポリエチレ
ングリコール並びにその誘導体、脂肪族飽和又は
不飽和脂肪酸（炭素原子数２〜22、特に10〜18）
と１価の脂肪族アルコール（炭素原子数１〜20）
又は多価のアルコール例えばグリコール、グリセ
リン、ジエチレングリコール、ペンタエリトリツ
ト、ソルビツト、マンニツト等とのエステルであ
り、これらは場合によりエーテル化されていても
よい、安息香酸ベンジル、ジオキソラン、グリセ
リンホルマーレ、テトラヒドロフルフリルアルコ
ール、C1〜C12−アルコールとのポリグリコール
エーテル、ジメチルアセトアミド、ラクトアミ
ド、ラクテート、炭酸エチル、シリコン（特に中
程度粘性のジメチルポリシロキサン）、炭酸マグ
ネシウム等がある。 溶液の製造のためには例えば水又は生理学的に
認容性の有機溶剤、例えばエタノール、１，２−
プロピレングリコール、ポリグリコール及びこれ
らの誘導体、ジメチルスルホキシド、脂肪アルコ
ール、トリグリゼリド、グリセリンの部分エステ
ル、パラフイン等を挙げることができる。 調剤の製造の際には公知常用の可溶化剤もしく
は乳化剤を使用することができる。可溶化剤及び
乳化剤としては、例えばポリビニルピロリドン、
ソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタント
リオレエート、レシチン、アラビヤゴム、トラガ
カントゴム、ポリオキシエチル化ソルビタンモノ
オレエート、ポリオキシエチル化脂肪、ポリオキ
シエチル化オレオトリグリセリド、リノール化オ
レオトリグリセリド又は脂肪アルコール、アルキ
ルフエノール又は脂肪酸のポリエチレンオキシド
−縮合生成物又は１−メチル−３−（２−ヒドロ
キシエチル）−イミダゾリドン−(2)。ポリオキシ
エチル化とは該当する物質が一般に２〜40、特に
10〜20である重合度のポリオキシエチレン鎖を含
有していることを意味する。そのようなポリオキ
シエチル化物質とは例えばヒドロキシル基含有化
合物（例えばモノ−又はジグリセリド又は不飽和
化合物例えば油酸基を含有しているようなもの）
とエチレンオキシドとの反応により得られる（例
えば、グリセリド１モルあたりエチレンオキシド
40モル）。 オレオトリグリセリドの例はオリーブ油、ピー
ナツ油、ひまし油、ゴマ油、綿実油、トウモロコ
シ油である（Dr.H.P.Fiedler“Lexikon der
Hilfsstoffe fu″r Pharmazie、Kosmetik und
angrenzende Gebiete”1971年、第191〜195頁参
照）。 更に、保存剤、安定化剤、緩衝物質、例えば燐
酸水素カルシウム、コロイド状水酸化アルミニウ
ム、矯味矯臭剤、酸化防止剤（例えば、エチレン
ジアミノテトラ酢酸）等の添加も可能である。場
合により作用物質分子の安定化のために生理学的
に認容性の酸又は緩衝物質でPH範囲を約３〜７に
調節する。一般に、できるだけ中性〜弱酸性（PH
５まで）PH値が有利である。 抗酸化剤としては例えばメタ重亜硫酸ナトリウ
ム、アスコルビン酸、没食子酸、没食子酸−アル
キルエステル、ブチルヒドロキシアニソール、ノ
ルジヒドログアヤレト酸、トコフエロール並びに
トコフエロール＋相剰剤（重金属を錯形成により
結合する物質、例えばレシチン、アスコルビン
酸、燐酸）を使用することができる。相剰剤の添
加はトコフエロールの抗酸化作用を著しく上昇さ
せる。 保存剤としては例えばソルビン酸、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸エステル（例えば低級アルキルエス
テル）、安息香酸、安息香酸ナトリウム、トリク
ロルイソブチルアルコール、フエノール、クレゾ
ール、塩化ベンゼトニウム及びホルマリン誘導体
を挙げることができる。 本発明による化合物の薬学的及びガーレン式製
剤的処理は常用の標準法で行なう。例えば作用物
質及び助剤もしくは担持物質を撹拌又は均質化
（例えば常用の混合装置を用いて）することによ
り良く結合し、この時一般に20〜80℃、有利に20
〜50℃の温度で、特に室温で作業する。その他の
点に関しては次の文献に記載されている。 ズツカー、フクス、スパイザー（Sucker、
Fuchs、SPeiser）著、フアーマツオイテイツシ
エ・テクノロジー（Pharmazeutische
Technologie）、チーム（Thieme）出版社ステユ
ツトガルト、1978年。 作用物質もしくは医薬品の適用は皮膚又は粘膜
上に、又は体内、例えば経口、腸内、肺内、直腸
内、鼻、腟内、舌下、静脈内、動脈内、心臓内、
筋肉内、腹膜内、皮内、皮下に行なうことができ
る。 特に、他の医薬作用物質の添加も可能であるか
もしくは有利である。 一般式の化合物の製造はベルギー特許第
698384号、同第764362号及び同第736139号明細書
によりもしくはそこに記載されたと類似の方法で
行なうことができる。いくつかの化合物の製法を
実施例に記載する。 それぞれ製造条件及び出発物質により、一般式
の本発明による化合物は遊離形又はその塩の形
で得られる。この塩は自体公知法で、例えばアル
カリ又はイオン交換体を用いて再び遊離塩基に変
換することができる。遊離の塩基からは有機又は
無機酸と反応させることにより塩を得ることがで
きる。そのような酸としては例えば次ものを挙げ
ることができる：ハロゲン化水素酸、硫酸、燐
酸、硝酸、過塩素酸、脂肪族、脂環式、芳香族又
は複素環式系列の有機モノー、ジー又はトリカル
ボン酸並びにスルホン酸。このための例として
は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリ
コール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
アスコルビン酸、マレイン酸、フマール酸、ヒド
ロキシマレイン酸又は焦性ブドウ酸：フエニル酢
酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、アントラニ
ル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、又
はｐ−アミノサリチル酸、エンボン酸（４，4′−
メチレン−ビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ
酸））、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒ
ドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン
酸；ハロゲンベンゾールスルホン酸、トルオール
スルホン酸、ナフタリンスルホン酸又はスルフア
ニル酸を挙げることができる。一般式の化合物
の塩を他の塩に変換することは例えば10に記載さ
れている。光学活性炭素原子を合有し、一般にラ
セミ体として生じる化合物は自体公知法で、例え
ば光学活性酸を用いて光学活性異性体に分割する
ことができる。はじめから光学的に活性である
か、もしくはジアステレオマーの出発物を使用す
ることも可能であるが、この場合は最終生成物と
して相応して純粋な光学活性形もしくはジアステ
レオマーが得られる。 例 １ ２−アミノ−３−カルブトエトキシアミノ−６
−（α−メチル−４−フルオル−ベンジルアミ
ノ）−ピリジン ２−アミノ−３−ニトロ−６−（α−メチル−
４−フルオルベンジルアミノ）−ピリジン35ｇを
ジオキサン500ml中のラネー・ニツケル10ｇ及び
硫酸マグネシウム30ｇでオートクレーブ中55℃で
水素添加する。次いで、触媒を窒素雰囲気下に吸
引濾過し、少量のジオキサンで後洗浄し、この濾
液にクロル蟻酸エチルエステル13.8mlを加える。
反応生成物をエーテル及びベンジンで溶剤から油
状物質として析出させる。油状化合物を水中に取
り込み、2N−水酸化ナトリウム溶液でアルカリ
性とし、塩基をエーテルで抽出する。エーテル相
にイソプロパノール性塩酸を加えると、シロツプ
状の沈殿が析出し、これは２時間後に結晶化す
る。この塩酸塩の結晶を吸引濾過し、アセトン／
エーテル混合物で良く後洗浄し、引き続き乾燥さ
せる。 収量：35ｇ 塩酸塩の融点：160℃ 例 ２〜９ 例１と同様にして第３表中に記載した一般式 のニトロ化合物をラネー・ニツケル及び硫酸マグ
ネシウムの存在で40バールの水素圧下に（他に記
載がない場合）水素添加し、引き続きクロル蟻酸
エチルエステルと反応させて最終化合物 とする（例２〜７）。 例８においてはクロル蟻酸エチルエステルのか
わりに塩化アセチルでアシル化する；従つて最終
生成物として２−アミノ−３−アセトアミノ−６
−（４−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンが
得られる。 例９においては水素添加の後、クロル蟻酸フエ
ニルエチルエステルでアシル化する；ここでは２
−アミノ−３−フエニルエトキシカルボニルアミ
ノ−６−ベンジルアミノ−ピリジンが得られる。 第３表中の第９欄にはアシル化剤を添加した後
の処理が記載されている。この第９欄に何も記載
されていない場合、これはクロル蟻酸エチルエス
テルもしくはクロル蟻酸フエニルエチルエステル
又は塩化アセチルの添加後最終生成物が反応混合
物から塩酸塩の形で晶出する（すぐに又は１〜12
時間の間に）ことを意味する。この場合、最終生
成物を吸引濾過し、洗浄し、真空中で乾燥させ、
場合により再結晶させる。最終生成物を再結晶さ
せた場合、使用した溶剤を第３表中の第７欄に記
載する。
（LD50mg／Kgにより記載；ミラー及びタインター
による方法：Proc.Soc.Exper.Biol.a Med.第57
巻（1944）、第261頁）は例えば経口適用では10〜
10000mg／Kgの間（もしくは10000mg／Kg以上）に
ある。 一般式の化合物は医薬組成物及び医薬調剤の
製造に好適である。医薬組成物もしくは医薬品は
作用物質として一種以上の一般式の化合物を、
場合により他の薬理学的もしくは薬学的に作用の
ある物質と混合して含有する。医薬品の製造は公
知方法で行なわれ、この際公知で常用の医薬助剤
並びにその他の担持剤及び希釈剤を使用すること
ができる。 この種の担持剤及び助剤としては次の文献中に
医薬品、香粧品及び隣接分野で推奨もしくは記載
されているような物質を挙げることができる：ウ
ルマンズ・エンシクロペデイ・デル・テクニツシ
エン・ケミー（Ullmanns Encyklopa″die der
technischen Chemie）、第４巻（1953年）、第１
〜39頁：ジヤーナル・オブ・フアーマソイテイカ
ル・サイエンシズ（Journal of Pharmaceutical
Sciences）、第52巻（1963年）、第918頁以降、H.
v.ツエツチユーリンデンヴアルド（H.v.Czetsch
−Lindenwald）著、ビルフスストツフエ・フユ
ル・フアルマツイー・ウント・アングレンツエン
デ・ゲビート（Hilfsstoffe fu″r Pharmazie und
angrenzende Gebiete）；フアルマツオイテイツ
シエ・インダストリー（Pharm.Ind）、第２巻、
1961年、第72頁以降：Dr.H.P.フイードラー（Dr.
H.P.Fiedler）著、レキシコン・デル・ヒルフス
ストツフエ・フユル・フアルマツイー・コスメテ
イツク・ウント・アングレンツエンデ・ゲビート
（Lexikon der Hilfsstoffe fu″r Pharmazie、
Kosmetik und angrenzende Gebiete）、カント
ル（Cantor）KG.オーレンドルフ・イン・ヴユ
ルツテンベルグ（Aulendorf in wu″rttemberg）
1971年。 例えば、このためにはゼラチン、天然の糖、例
蔗糖又は乳糖、レシチン、ペクチン、デンプン
（例えばトウモロコシデンプン）、アルギン酸、チ
ロース、タルク、石松子、珪酸（例えばコロイ
ド）、セルロース、セルロース誘導体（例えば、
セルロースヒドロキシ基が部分的に低級飽和脂肪
族アルコール及び／又は低級飽和脂肪族オキシア
ルコールでエーテル化されているセルロースエー
テル、例えばメチルオキシプロピルセルロース）、
ステアレート、炭素原子数12〜22の脂肪酸のマグ
ネシウム塩及びカルシウム塩（例えばステアレー
ト）、乳化剤、油脂、特に植物性（例えば、ピー
ナツ油、ひまし油、オリーブ油、ゴマ油、綿実
油、トウモロコシ油、小麦胚芽油、ヒマワリの種
子油、タラの肝油、飽和脂肪酸C12H24O2〜
C18H36O2のモノ−、ジ−及びトリグリセリド及
びその混合物）、薬学的に認容性の１価又は多価
アルコール及びポリグリコール例えばポリエチレ
ングリコール並びにその誘導体、脂肪族飽和又は
不飽和脂肪酸（炭素原子数２〜22、特に10〜18）
と１価の脂肪族アルコール（炭素原子数１〜20）
又は多価のアルコール例えばグリコール、グリセ
リン、ジエチレングリコール、ペンタエリトリツ
ト、ソルビツト、マンニツト等とのエステルであ
り、これらは場合によりエーテル化されていても
よい、安息香酸ベンジル、ジオキソラン、グリセ
リンホルマーレ、テトラヒドロフルフリルアルコ
ール、C1〜C12−アルコールとのポリグリコール
エーテル、ジメチルアセトアミド、ラクトアミ
ド、ラクテート、炭酸エチル、シリコン（特に中
程度粘性のジメチルポリシロキサン）、炭酸マグ
ネシウム等がある。 溶液の製造のためには例えば水又は生理学的に
認容性の有機溶剤、例えばエタノール、１，２−
プロピレングリコール、ポリグリコール及びこれ
らの誘導体、ジメチルスルホキシド、脂肪アルコ
ール、トリグリゼリド、グリセリンの部分エステ
ル、パラフイン等を挙げることができる。 調剤の製造の際には公知常用の可溶化剤もしく
は乳化剤を使用することができる。可溶化剤及び
乳化剤としては、例えばポリビニルピロリドン、
ソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタント
リオレエート、レシチン、アラビヤゴム、トラガ
カントゴム、ポリオキシエチル化ソルビタンモノ
オレエート、ポリオキシエチル化脂肪、ポリオキ
シエチル化オレオトリグリセリド、リノール化オ
レオトリグリセリド又は脂肪アルコール、アルキ
ルフエノール又は脂肪酸のポリエチレンオキシド
−縮合生成物又は１−メチル−３−（２−ヒドロ
キシエチル）−イミダゾリドン−(2)。ポリオキシ
エチル化とは該当する物質が一般に２〜40、特に
10〜20である重合度のポリオキシエチレン鎖を含
有していることを意味する。そのようなポリオキ
シエチル化物質とは例えばヒドロキシル基含有化
合物（例えばモノ−又はジグリセリド又は不飽和
化合物例えば油酸基を含有しているようなもの）
とエチレンオキシドとの反応により得られる（例
えば、グリセリド１モルあたりエチレンオキシド
40モル）。 オレオトリグリセリドの例はオリーブ油、ピー
ナツ油、ひまし油、ゴマ油、綿実油、トウモロコ
シ油である（Dr.H.P.Fiedler“Lexikon der
Hilfsstoffe fu″r Pharmazie、Kosmetik und
angrenzende Gebiete”1971年、第191〜195頁参
照）。 更に、保存剤、安定化剤、緩衝物質、例えば燐
酸水素カルシウム、コロイド状水酸化アルミニウ
ム、矯味矯臭剤、酸化防止剤（例えば、エチレン
ジアミノテトラ酢酸）等の添加も可能である。場
合により作用物質分子の安定化のために生理学的
に認容性の酸又は緩衝物質でPH範囲を約３〜７に
調節する。一般に、できるだけ中性〜弱酸性（PH
５まで）PH値が有利である。 抗酸化剤としては例えばメタ重亜硫酸ナトリウ
ム、アスコルビン酸、没食子酸、没食子酸−アル
キルエステル、ブチルヒドロキシアニソール、ノ
ルジヒドログアヤレト酸、トコフエロール並びに
トコフエロール＋相剰剤（重金属を錯形成により
結合する物質、例えばレシチン、アスコルビン
酸、燐酸）を使用することができる。相剰剤の添
加はトコフエロールの抗酸化作用を著しく上昇さ
せる。 保存剤としては例えばソルビン酸、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸エステル（例えば低級アルキルエス
テル）、安息香酸、安息香酸ナトリウム、トリク
ロルイソブチルアルコール、フエノール、クレゾ
ール、塩化ベンゼトニウム及びホルマリン誘導体
を挙げることができる。 本発明による化合物の薬学的及びガーレン式製
剤的処理は常用の標準法で行なう。例えば作用物
質及び助剤もしくは担持物質を撹拌又は均質化
（例えば常用の混合装置を用いて）することによ
り良く結合し、この時一般に20〜80℃、有利に20
〜50℃の温度で、特に室温で作業する。その他の
点に関しては次の文献に記載されている。 ズツカー、フクス、スパイザー（Sucker、
Fuchs、SPeiser）著、フアーマツオイテイツシ
エ・テクノロジー（Pharmazeutische
Technologie）、チーム（Thieme）出版社ステユ
ツトガルト、1978年。 作用物質もしくは医薬品の適用は皮膚又は粘膜
上に、又は体内、例えば経口、腸内、肺内、直腸
内、鼻、腟内、舌下、静脈内、動脈内、心臓内、
筋肉内、腹膜内、皮内、皮下に行なうことができ
る。 特に、他の医薬作用物質の添加も可能であるか
もしくは有利である。 一般式の化合物の製造はベルギー特許第
698384号、同第764362号及び同第736139号明細書
によりもしくはそこに記載されたと類似の方法で
行なうことができる。いくつかの化合物の製法を
実施例に記載する。 それぞれ製造条件及び出発物質により、一般式
の本発明による化合物は遊離形又はその塩の形
で得られる。この塩は自体公知法で、例えばアル
カリ又はイオン交換体を用いて再び遊離塩基に変
換することができる。遊離の塩基からは有機又は
無機酸と反応させることにより塩を得ることがで
きる。そのような酸としては例えば次ものを挙げ
ることができる：ハロゲン化水素酸、硫酸、燐
酸、硝酸、過塩素酸、脂肪族、脂環式、芳香族又
は複素環式系列の有機モノー、ジー又はトリカル
ボン酸並びにスルホン酸。このための例として
は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリ
コール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
アスコルビン酸、マレイン酸、フマール酸、ヒド
ロキシマレイン酸又は焦性ブドウ酸：フエニル酢
酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、アントラニ
ル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、又
はｐ−アミノサリチル酸、エンボン酸（４，4′−
メチレン−ビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ
酸））、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒ
ドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン
酸；ハロゲンベンゾールスルホン酸、トルオール
スルホン酸、ナフタリンスルホン酸又はスルフア
ニル酸を挙げることができる。一般式の化合物
の塩を他の塩に変換することは例えば10に記載さ
れている。光学活性炭素原子を合有し、一般にラ
セミ体として生じる化合物は自体公知法で、例え
ば光学活性酸を用いて光学活性異性体に分割する
ことができる。はじめから光学的に活性である
か、もしくはジアステレオマーの出発物を使用す
ることも可能であるが、この場合は最終生成物と
して相応して純粋な光学活性形もしくはジアステ
レオマーが得られる。 例 １ ２−アミノ−３−カルブトエトキシアミノ−６
−（α−メチル−４−フルオル−ベンジルアミ
ノ）−ピリジン ２−アミノ−３−ニトロ−６−（α−メチル−
４−フルオルベンジルアミノ）−ピリジン35ｇを
ジオキサン500ml中のラネー・ニツケル10ｇ及び
硫酸マグネシウム30ｇでオートクレーブ中55℃で
水素添加する。次いで、触媒を窒素雰囲気下に吸
引濾過し、少量のジオキサンで後洗浄し、この濾
液にクロル蟻酸エチルエステル13.8mlを加える。
反応生成物をエーテル及びベンジンで溶剤から油
状物質として析出させる。油状化合物を水中に取
り込み、2N−水酸化ナトリウム溶液でアルカリ
性とし、塩基をエーテルで抽出する。エーテル相
にイソプロパノール性塩酸を加えると、シロツプ
状の沈殿が析出し、これは２時間後に結晶化す
る。この塩酸塩の結晶を吸引濾過し、アセトン／
エーテル混合物で良く後洗浄し、引き続き乾燥さ
せる。 収量：35ｇ 塩酸塩の融点：160℃ 例 ２〜９ 例１と同様にして第３表中に記載した一般式 のニトロ化合物をラネー・ニツケル及び硫酸マグ
ネシウムの存在で40バールの水素圧下に（他に記
載がない場合）水素添加し、引き続きクロル蟻酸
エチルエステルと反応させて最終化合物 とする（例２〜７）。 例８においてはクロル蟻酸エチルエステルのか
わりに塩化アセチルでアシル化する；従つて最終
生成物として２−アミノ−３−アセトアミノ−６
−（４−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンが
得られる。 例９においては水素添加の後、クロル蟻酸フエ
ニルエチルエステルでアシル化する；ここでは２
−アミノ−３−フエニルエトキシカルボニルアミ
ノ−６−ベンジルアミノ−ピリジンが得られる。 第３表中の第９欄にはアシル化剤を添加した後
の処理が記載されている。この第９欄に何も記載
されていない場合、これはクロル蟻酸エチルエス
テルもしくはクロル蟻酸フエニルエチルエステル
又は塩化アセチルの添加後最終生成物が反応混合
物から塩酸塩の形で晶出する（すぐに又は１〜12
時間の間に）ことを意味する。この場合、最終生
成物を吸引濾過し、洗浄し、真空中で乾燥させ、
場合により再結晶させる。最終生成物を再結晶さ
せた場合、使用した溶剤を第３表中の第７欄に記
載する。
【表】
【表】
例 10
２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（２，４，６−トリメチルベンジルアミノ）−ピ
リジン（1/3クエン酸塩） ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（２，４，６−トリメチルベンジルアミノ）−ピリ
ジン−塩酸塩40ｇをメタノール200ml中に溶かし、
25％アンモニアを加えると、塩基が晶出する。こ
の塩基を吸引濾過し、ジオキサン／メタノール
（２：１）中に加温して溶かす。この温溶液をク
エン酸のメタノール溶液でPH３にすると、冷却の
際に撹拌下に“クエン酸塩”が析出する。この化
合物はクエン酸0.33モルと共に晶出し、少量のイ
ソプロパノールから再結晶させる。 収量：33ｇ 融点：131〜137℃ 例 11 ２−アミノ−３−フエノキシカルボニルアミノ
−６−（４−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリ
ジン ２−アミノ−３−ニトロ−６−（４−フルオル
−ベンジルアミノ）−ピリジン24.3ｇをジオキサ
ン250ml中のラネー・ニツケル18ｇ及び硫酸マグ
ネシウム18ｇで65℃で7.5バールの圧力下に水素
添加する。引き続き、窒素雰囲気下に触媒を吸引
濾過し、少量のジオキサンで後洗浄し、この濾液
に窒素雰囲気下にクロル蟻酸フエニルエステル
17.1ｇを加える。反応生成物が短時間の後に晶出
するから、これを吸引濾過する。この化合物を活
性炭の添加下にメタノールから再結晶させ、真空
中で乾燥させる。 収量：25ｇ 塩酸塩の融点：210〜211℃ ガーレン式調剤の例 錠 剤： ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（４−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−マ
レエート10Kgを燐酸水素カルシウム2.5ｇ及びト
ウモロコシデンプン2.5Kgと混合し、脱イオン水
４Kg中のポリビニルピロリドン１Kgの溶液との混
合物を公知法で造粒する。トウモロコシデンプン
1.3Kg、微細晶セルロース２Kg、ステアリン酸マ
グネシウム0.6Kg及び高分散性二酸化珪素0.1Kgを
添加した後、重量200mg、直径９mm及びそり半径
10mmの、分割溝を有する錠剤に打錠する。錠剤の
破壊強度は80〜100N（シユロイニガー
（Schleuniger）破壊強度試験装置）であつた。
DAB（ドイツ薬局方）８による崩壊時間は５分間
である。すべての錠剤は作用物質100mgを含有し
ている。 カプセル： 前記の錠剤の製法と同様にしてカプセル内容物
を製造し、これを適合する大きさの硬質ゼラチン
カプセルに充填する。カプセルあたりの充填量：
200mg、カプセルは作用物質100mgを含有する。
（２，４，６−トリメチルベンジルアミノ）−ピ
リジン（1/3クエン酸塩） ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（２，４，６−トリメチルベンジルアミノ）−ピリ
ジン−塩酸塩40ｇをメタノール200ml中に溶かし、
25％アンモニアを加えると、塩基が晶出する。こ
の塩基を吸引濾過し、ジオキサン／メタノール
（２：１）中に加温して溶かす。この温溶液をク
エン酸のメタノール溶液でPH３にすると、冷却の
際に撹拌下に“クエン酸塩”が析出する。この化
合物はクエン酸0.33モルと共に晶出し、少量のイ
ソプロパノールから再結晶させる。 収量：33ｇ 融点：131〜137℃ 例 11 ２−アミノ−３−フエノキシカルボニルアミノ
−６−（４−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリ
ジン ２−アミノ−３−ニトロ−６−（４−フルオル
−ベンジルアミノ）−ピリジン24.3ｇをジオキサ
ン250ml中のラネー・ニツケル18ｇ及び硫酸マグ
ネシウム18ｇで65℃で7.5バールの圧力下に水素
添加する。引き続き、窒素雰囲気下に触媒を吸引
濾過し、少量のジオキサンで後洗浄し、この濾液
に窒素雰囲気下にクロル蟻酸フエニルエステル
17.1ｇを加える。反応生成物が短時間の後に晶出
するから、これを吸引濾過する。この化合物を活
性炭の添加下にメタノールから再結晶させ、真空
中で乾燥させる。 収量：25ｇ 塩酸塩の融点：210〜211℃ ガーレン式調剤の例 錠 剤： ２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（４−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−マ
レエート10Kgを燐酸水素カルシウム2.5ｇ及びト
ウモロコシデンプン2.5Kgと混合し、脱イオン水
４Kg中のポリビニルピロリドン１Kgの溶液との混
合物を公知法で造粒する。トウモロコシデンプン
1.3Kg、微細晶セルロース２Kg、ステアリン酸マ
グネシウム0.6Kg及び高分散性二酸化珪素0.1Kgを
添加した後、重量200mg、直径９mm及びそり半径
10mmの、分割溝を有する錠剤に打錠する。錠剤の
破壊強度は80〜100N（シユロイニガー
（Schleuniger）破壊強度試験装置）であつた。
DAB（ドイツ薬局方）８による崩壊時間は５分間
である。すべての錠剤は作用物質100mgを含有し
ている。 カプセル： 前記の錠剤の製法と同様にしてカプセル内容物
を製造し、これを適合する大きさの硬質ゼラチン
カプセルに充填する。カプセルあたりの充填量：
200mg、カプセルは作用物質100mgを含有する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、ＲはC1〜C4−アルキル基、C1〜C4−ア
ルコキシ基、フエノキシ基又はフエニル−C1〜
C2−アルコキシ基を表わし、R1は水素又はC1〜
C4−アルキル基を表わし、R5は水素又はC1〜C4
−アルキル基を表わし、かつ基R2、R3及びR4は
同一又は異なつていてよく、水素、ハロゲン原
子、トリフルオルメチル基、C1〜C4−アルキル
基、C1〜C4−アルキルカルボニル基、アミノス
ルホニル基又はC1〜C4−アルキルカルボニルア
ミノ基を表わす〕の化合物又はその酸付加塩を少
なくとも１種含有する抗てんかん性医薬品。 ２ 式中、ＲはC1〜C4−アルキル基、C1〜C4−
アルコキシ基、フエノキシ基又はフエニル−C1
〜C2−アルコキシ基を表わし、R1は水素又はC1
〜C4−アルキル基を表わし、R2は水素、トリフ
ルオルメチル基、ハロゲン、C1〜C4−アルキル
カルボニル基、C1〜C4−アルキルカルボニルア
ミノ基又はアミノスルホニル基を表わし、R3及
びR4は同一又は異なつていてよく、水素、ハロ
ゲン原子又はC1〜C4−アルキル基を表わし、R5
は水素又はC1〜C4−アルキルを表わす式の化
合物又はその酸付加塩を少なくとも１種含有する
特許請求の範囲第１項記載の医薬品。 ３ 式中、ＲはC1〜C4−アルキル基、C1〜C4−
アルコキシ基、フエノキシ基又はフエニル−C1
〜C2−アルコキシ基を表わし、R1は水素又は
C1C4−アルキル基を表わし、R2は水素、トリフ
ルオルメチル基、ハロゲン、C1〜C4−アルキル
カルボニル基、C1〜C4−アルキルカルボニルア
ミノ基又はアミノスルホニル基を表わし、R3、
R4及びR5は水素を表わす式の化合物又はその
酸付加塩を少なくとも１種含有する特許請求の範
囲第１項記載の医薬品。 ４ 式中、ＲはC1〜C4−アルコキシ基を表わし、
R2は水素、トリフルオルメチル基、ハロゲン、
C1〜C4−アルキルカルボニル基、C1〜C4−アル
キルカルボニルアミノ基又はアミノスルホニル基
を表わし、R1、R3、R4及びR5は水素を表わす
式の化合物又はその酸付加塩を少なくとも１種含
有する特許請求の範囲第１項記載の医薬品。 ５ 式中、ＲはC1〜C4−アルキル基、フエノキ
シ基又はフエニル−C1〜C2−アルコキシ基、R2
は水素、トリフルオルメチル基、ハロゲン、C1
〜C4−アルキルカルボニル基、C1〜C4−アルキ
ルカルボニルアミノ基又はアミノスルホニル基を
表わし、R1、R3、R4及びR5は水素を表わす式
の化合物又はその酸付加塩を少なくとも１種含有
する特許請求の範囲第１項記載の医薬品。 ６ 更に、常用の不活性担持剤及び／又は希釈物
質を含有する特許請求の範囲第１項記載の医薬
品。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3239790 | 1982-10-27 | ||
| DE3239790.9 | 1982-10-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5995269A JPS5995269A (ja) | 1984-06-01 |
| JPH0144170B2 true JPH0144170B2 (ja) | 1989-09-26 |
Family
ID=6176726
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58198411A Granted JPS5995269A (ja) | 1982-10-27 | 1983-10-25 | 抗てんかん性医薬品 |
| JP58198412A Pending JPS5995270A (ja) | 1982-10-27 | 1983-10-25 | ２−アミノ−３−アシルアミノ−６−ベンジルアミノ−ピリジン誘導体、及びその製法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58198412A Pending JPS5995270A (ja) | 1982-10-27 | 1983-10-25 | ２−アミノ−３−アシルアミノ−６−ベンジルアミノ−ピリジン誘導体、及びその製法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4554281A (ja) |
| EP (1) | EP0110091B1 (ja) |
| JP (2) | JPS5995269A (ja) |
| AT (1) | ATE25078T1 (ja) |
| AU (1) | AU561450B2 (ja) |
| DE (1) | DE3369315D1 (ja) |
| ES (1) | ES8406440A1 (ja) |
| IT (2) | IT1171879B (ja) |
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-
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- 1983-10-18 DE DE8383110360T patent/DE3369315D1/de not_active Expired
- 1983-10-18 EP EP83110360A patent/EP0110091B1/de not_active Expired
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- 1983-10-25 JP JP58198412A patent/JPS5995270A/ja active Pending
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- 1983-10-26 ES ES526765A patent/ES8406440A1/es not_active Expired
- 1983-10-26 AU AU20582/83A patent/AU561450B2/en not_active Ceased
- 1983-10-26 IT IT49223/83A patent/IT1171880B/it active
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