JPH0144718B2

JPH0144718B2 -

Info

Publication number: JPH0144718B2
Application number: JP13400487A
Authority: JP
Inventors: Toshihiro Fujiwara; Hideaki Tsurumi
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-05-29
Filing date: 1987-05-29
Publication date: 1989-09-29
Also published as: JPS62294689A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はキノリン―３―カルボン酸誘導体に関
する。更に詳しくは、本発明は式（式中、R₁は低級アルキル基を、X₁及びX₂は
同じ又は異なるハロゲン原子を意味する。）で表
わされる化合物に関する。この化合物は、医療上有用な抗菌物質として知
られているノルフロキサシン（特開昭53―141286
号及び特開昭54―138582号公報参照）等の製造中
間体して有用である。ノルフロキサシンの製造法
としては前記公報及び特開昭57―62259号公報に
記載されている製造法がある。しかし、これらの製造法を用いた場合、ピペラ
ジン類がキノリン誘導体の６位に置換した式（式中、R₁及びX₂は前記に同じであり、R₂及
びR₃は水素原子又は低級アルキル基を意味す
る。）で表わされる化合物が少なからず副生する
という欠点がある。前記特開昭57―62259号公報には化合物（）
のような副生物は全く見られないとの記載がある
が、本発明者らがこの製造法を追試したところ、
得られた生成物中には約25％の副生物（）が存
在することが判明した。本発明者らは鋭意検討した結果、式（）で表
わされる化合物を出発原料とすることにより、上
記の欠点を克服できることを見出し本発明を完成
した。化合物（）は次の方法により製造される。（式中、X₁，X₂及びR₁は前記に同じであり、
R₄は水素原子又は低級アルキル基を意味する。）即ち、化合物（）に三フツ化ホウ素、三フツ
化ホウ素錯体又はホウフツ化水素酸を反応させる
ことにより化合物（）を得ることができる。三フツ化ホウ素錯体としては各種のものが使用
可能であるが、三フツ化ホウ素のテトラヒドロフ
ラン錯体及びジエチルエーテル錯体等が具体例と
してあげられる。又、ホウフツ化水素酸は通常水
溶液として使用される。三フツ化ホウ素、三フツ化ホウ素錯体又はホウ
フツ化水素酸の使用量は化合物（）１モルに対
し１モル以上存在すればよいが通常１〜50モルの
範囲が使用される。溶媒としてはアセトン等のケトン系のもの、ジ
エチルエーテル等のエーテル系のもの、ベンゼン
又はトルエン等各種のものが使用でき、又、三フ
ツ化ホウ素錯体もしくはホウフツ化水素酸を溶媒
と兼ねさせてもよい。溶媒の使用量は通常化合物
（）１部に対し２〜50部の範囲が好適である。反応温度は室温でもよいが、反応時間の短縮と
いうことから更に高温でもよく、通常室温〜150
℃の温度範囲が好適である。生成した化合物（）は反応液を冷却すれば結
晶とて析出するので、これを濾取することにより
容易に得ることができる。化合物（）に一乃至数倍モルのピペラジンを
無溶媒で又は溶媒中、脱酸剤の存在下反応させれ
ばノルフロキサシンが生成する。脱酸剤は、副生するハロゲン化水素及びBF₂―
キレート分解物の除去に使用され、その具体例と
してはトリエチルアミン、トリブチルアミンもし
くはピリジンの如き有機三級アミン又は炭酸カリ
ウムの如き無機塩基があげられるが、過剰のピペ
ラジンが脱酸剤として働くこともある。脱酸剤の
使用量は化合物（）１モルに対し通常１〜３モ
ルが好ましい。この反応ではBF₂―キレート部分がカルボキシ
ル基となるためにプロトンが必要とされるが、、
これは過剰の原料又は混在する微量の水分等によ
り供給されることが考えられる。溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド等
の非プロトン性極性溶媒、アセトンもしくはメチ
ルエチルケトン等のケトン系溶媒、ジエチルエー
テルもしくはジオキサン等のエーテル系溶媒、酢
酸エチル等のエステル系溶媒又はメタノールもし
くはエタノール等のアルコール系溶媒等が使用で
きる。溶媒の使用量は化合物（）１部に対し２
〜30部（重量比）の範囲で使用される。反応は室
温〜200℃の範囲で２〜10時間行えばよい。尚、該反応においては溶媒の種類を選択し、脱
酸剤の使用量、反応温度及び反応時間等を調節す
ることにより、ピペラジン類の置換反応の段階で
反応を止め、式（式中、R₁，R₂及びX₁は前記に同じである。）
で表わされる中間体を得ることも可能である。例
えば、ジメチルスルホキシド中室温で反応を行つ
た場合、中間体（）が収率よく得られる。中間体（）は、反応液を冷却するか、反応液
に水等の難溶性の溶媒を加えることにより析出す
るので、これを濾取することにより容易に単離で
きる。中間体（）は単離してもよいが、単離せずに
次のキレート分解反応を行つてもつい。中間体（）よりノルフロキサシン類を得るに
は、中間体（）を脱酸剤の存在下無溶媒もしく
は溶媒中プロトン性の化合物と処理すればよい。
プロトン性化合物としては水、アルコール類、チ
オール類、一級アミン類、二級アミン類又は無機
水酸化物等が使用される。脱酸剤としては水酸化ナトリウム、炭酸ナトリ
ウムもしくは炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又
は一級アミン、二級アミンもしきは三級アミン等
の有機塩基があげられ、中間体（）に対し等モ
ル以上使用される。溶媒としては非プロトン性極性溶媒、ケトン系
溶媒、アルコール系溶媒、エステル系溶媒又はエ
ーテル系溶媒等が、特にアルコール系溶媒、エス
テル系溶媒又はエーテル系溶媒が好ましい。反応
は室温〜150℃の範囲で行えばよい。生成したノルフロキサシン類は、反応液を中和
するか又は冷却すれば結晶として析出するので、
これを濾取することにより容易に得ることができ
る。実施例１７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―４―
オキソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボ
ン酸エチルエステル2.93ｇ及びホウフツ化水素酸
42％水溶液15mlの混液を80〜90℃で３時間加熱す
る。冷後析出晶を濾取し、水及びメタノールで洗
浄し、７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―
４―オキソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カ
ルボン酸―BF₂―キレート3.10ｇ（収率99％）を
得た。融点300℃以上。元素分析値 C₁₂H₈NO₃BClF₃として計算値 C45.40，H2.54，N4.41 実測値 C45.21，H2.61，N4.42¹ H―NMR（DMSO―d₆，IS：TMS）δ
（ppm）：1.49（3H，ｔ，―CH₃）4.95（2H，
ｑ，―CH₂）8.53（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，５
位＝CH―）8.88（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），８
位＝CH―）9.64（1H，ｓ，２位＝CH―）
Nass：317（M⁺）実施例２７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―４―
オキソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボ
ン酸エチルエステル5.35ｇ、三フツ化ホウ素テト
ラヒドロフラン錯体12.7ｇ及びダウサム21mlの混
液を120〜130℃で２時間加熱する。冷後析出晶を
濾取し、クロロホルム及びメタノールで洗浄し、
７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―４―オ
キソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボン
酸―BF₂―キレート4.67ｇ（収率82％）を得た。
融点300℃以上。実施例３７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―４―
オキソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボ
ン酸4.30ｇ及びホウフツ化水素酸42％水溶液21ml
の混液を80〜90℃で２時間加熱する。冷後析出晶
を濾取し、水及びメタノールで洗浄し、７―クロ
ロ―１―エチル―６―フルオロ―４―オキソ―
１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボン酸―
BF₂―キレート5.10ｇ（収率100％）を得た。融
点300℃以上。実施例４７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―４―
オキソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボ
ン酸1.66ｇ及び三フツ化ホウ素テトラヒドロフラ
ン錯体17mlの混液を80〜90℃で８時間加熱する。
冷後析出晶を濾取し、クロロホルムで洗浄し、７
―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―４―オキ
ソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボン酸
―BF₂―キレート1.68ｇ（収率86％）を得た。融
点300℃以上。参考例１７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―４―
オキソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボ
ン酸―BF₂―キレート1.000ｇ、無水ピペラジン
0.814ｇ及びジメチルスルホキシド５mlの混液を
室温下６時間撹拌する。反応液はいつたん溶液と
なるが、１時間経過すると結晶が析出する。反応
後、冷水５mlを加え結晶を濾取し、水洗し、90℃
で５時間減圧乾燥し、１―エチル―６―フルオロ
―４―オキソ―７―（１―ピペラジニル）―１，
４―ジヒドロキノリン―３―カルボン酸―BF₂―
キレート1.113ｇ（収率96％）を得た。融点253〜
255℃。元素分析値 C₁₆H₁₇N₃O₃BF₃として計算値 C52.34，H4.67，N11.45 実測値 C52.46，H4.56，N11.32¹ H―NMR（DMSO―d₆，IS：TMS）δ
（ppm）：1.49（3H，ｔ，―CH₃）3.3〜3.4
（8H，ｍ，

【式】）4.87（2H，ｑ，―ＣH₂ ―CH₃）7.35（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz，８位＝CH―）8.09（1H，ｄ，Ｊ＝14
Hz，５位＝CH―）9.04（1H，ｓ，２位＝
CH―）Mass：367（M⁺）上記化合物1.113ｇ及び６％水酸化ナトリウム
水溶液8.9mlの混液を１時間還流した。反応液を
酢酸で中和して、PH７〜7.5に調整する。冷後、
析出する結晶を濾取し、水及びメタノールで洗浄
する。これをクロロホルムとエタノールの混合溶
液から再結晶し、90℃で５時間減圧乾燥し、１―
エチル―６―フルオロ―４―オキソ―７―（１―
（ピペラジニル）―１，４―ジヒドロキノリン―
３―カルボン酸0.904ｇ（収率93％）を得た。融
点221〜222℃。元素分析値 C₁₆H₁₈N₃O₃Fとして計算値 C60.18，H5.68，N13.16 実測値 C60.15，H5.74，N13.27 本品は特開昭53―141286号公報の方法に従つて
合成した標品と混融しても融点降下を示さず、赤
外線吸収スペクトルも完全に一致した。参考例２７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―４―
オキソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボ
ン酸―BF₂―キレート1.000ｇ、無水ピペラジン
0.814ｇ及びジメチルスルホキシド５mlの混液を
100℃で３時間加熱する。次いで６％水酸化ナト
リウム水溶液８mlを加え、120℃で２時間加熱し
た。反応液に酢酸を加え、PH７〜7.5に調整し、
析出する結晶を濾取し、水及びメタノールで洗浄
する。クロロホルムとエタノールの混合溶液で再
結晶し、90℃で５時間減圧乾燥し、１―エチル―
６―フルオロ―４―オキソ―７―（１―ピペラジ
ニル）―１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボ
ン酸0.861ｇ（収率86％）を得た。融点220〜221
℃。参考例３７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―４―
オキソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボ
ン酸―BF₂―キレート567mg、無水ピペラジン630
mg及びジメチルスルホキシド2.8mlの混液を110℃
で３時間加熱した。反応液に水10mlを加え、更に
酢酸を加え、PH7.5に調整する。冷後、析出晶を
濾取し水洗する。これをクロロホルムとエタノー
ルの混合溶液で再結晶し、90℃で５時間減圧乾燥
し、１―エチル―６―フルオロ―４―オキソ―７
―（１―ピペラジニル）―１，４―ジヒドロキノ
リン―３―カルボン酸419mg（収率73％）を得た。
融点220〜221℃。参考例４７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―４―
オキソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボ
ン酸―BF₂―キレート726mg、４―メチルピペラ
ジン687mg及びジメチルスルホキシド3.6mlの混液
を110℃で３時間加熱した。反応液に６％水酸化
ナトリウム水溶液5.8mlを加え、110℃で２時間加
熱した。反応終了後、酢酸を反応液に加え、PH７
〜7.5に調整する。冷後、析出する結晶を濾取す
る。メタノールで洗浄し、90℃で５時間減圧乾燥
し、１―エチル―６―フルオロ―７―（４―メチ
ル―１―ピペラジニル）―４―オキソ―１，４―
ジヒドロキノリン―３―カルボン酸653mg（収率
86％）を得た。融点268〜270℃。元素分析値 C₁₇H₂₀N₃O₃Fとして計算値 C61.25，H6.05，N12.60 実測値 C61.10，H5.91，N12.27

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中、X₁及びX₂は同じ又は異なるハロゲン
原子を、R₁は低級アルキル基を意味する。）で表
わされる化合物。２特許請求の範囲第１項においてR₁がエチル
基、X₁がフツ素原子X₂が塩素原子である化合物。