JPH0145449B2 - - Google Patents
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- JPH0145449B2 JPH0145449B2 JP58167415A JP16741583A JPH0145449B2 JP H0145449 B2 JPH0145449 B2 JP H0145449B2 JP 58167415 A JP58167415 A JP 58167415A JP 16741583 A JP16741583 A JP 16741583A JP H0145449 B2 JPH0145449 B2 JP H0145449B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な特定のカーバメート誘導体を有
効成分として含有することを特徴とする抗真菌剤
に関する。 従来、抗真菌作用を有する種々のカーバメート
誘導体、特に皮膚の糸状菌感染治療にＯ―２―ナ
フチル Ｎ―メチル―Ｎ―３―メチルフエニル―
チオカーバメート（トルナフタート）あるいはＯ
―１，４―メタノ―１，２，３，４―テトラヒド
ロ―６―ナフチル メチル―Ｎ―３―メチルフエ
ニルチオカーバメート（トルシクラート）が知ら
れている。 本発明者らは新規なＮ―ピリジルカーバメート
誘導体の抗菌活性について試験を行つてきたが、
これらの中で特定のＮ―ピリジルカーバメート誘
導体が強力な抗真活性を有することを見出し、本
発明を完成した。 すなわち本発明は一般式（） （式中、Ｘは２―ナフチル基、５―インダニル
基、５，６，７，８―テトラヒドロ―２―ナフチ
ル基、１，４―メタノ―１，２，３，４―テトラ
ヒドロ―６―ナフチル基、１，４―エタノ―１，
２，３，４―テトラヒドロ―６―ナフチル基、２
―キノリル基、またはハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低
級アルケニルオキシ基、ハロゲン化低級アルキル
基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニ
ル基、低級アルキルアミノ基、ニトロ基、メチレ
ンジオキシ基から選ばれた１個または２個の同種
あるいは異種の置換基を有するフエニル基を示
し、Ｙは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｚは低
級アルキル基を示し、Ｗは低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級ア
ルキルアミノ基から選ばれた１個または２個の同
種の置換基を有するピリジル基を示す。）で表わ
される新規な特定のカーバメート誘導体を有効成
分として含有する抗真菌剤（以下、本発明抗真菌
剤という。）を提供するものである。 本発明抗真菌剤の有効成分である一般式（）
で表わされる新規なカーバメート誘導体は、下記
反応式に従つて製造することができる。 （式中、Ｘは２―ナフチル基、５―インダニル
基、５，６，７，８―テトラヒドロ―２―ナフチ
ル基、１，４―メタノ―１，２，３，４―テトラ
ヒドロ―６―ナフチル基、１，４―エタノ―１，
２，３，４―テトラヒドロ―６―ナフチル基、２
―キノリル基、またはハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低
級アルケニルオキシ基、ハロゲン化低級アルキル
基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニ
ル基、低級アルキルアミノ基、ニトロ基、メチレ
ンジオキシ基から選ばれた１個または２個の同種
あるいは異種の置換基を有するフエニル基を示
し、Ｙは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｚは低
級アルキル基を示し、Ｗは低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級ア
ルキルアミノ基から選ばれた１個または２個の同
種の置換基を有するピリジル基を示し、Halはハ
ロゲン原子を示す。） 上記の反応は、脱ハロゲン化水素剤の存在下、
さらに反応溶媒の存在下あるいは不存在下に、通
常、０℃から150℃の反応温度で進行し、反応時
間は数分ないし48時間程度である。 脱ハロゲン化水素剤としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ、水酸化
カルシウム等の水酸化アルカリ土類、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等の炭酸アルカリ塩、水素化ナトリ
ウムのような水素化金属、トリエチルアミン、ジ
メチルアニリン、ピリジン等の第三級アミン等を
挙げることができる。反応式(2)においては、原料
のアミノピリジン誘導体を脱ハロゲン化水素剤と
して使用できる。 反応溶媒としては、水及びメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等のアルコール類、アセ
トン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、クロルベンゼン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の極性溶媒等が用いられる。 次に本発明抗真菌剤の有効成分である前記一般
式（）で表されるカーバメート誘導体の製造方
法を例を挙げて具体的に説明する。 〔合成例 １〕 ２―ナフチル Ｎ―メチル―Ｎ―（４―メチル
―２―ピリジル）カーバメート （化合物No.１） Ｎ―メチル―Ｎ―（４―メチル―２―ピリジ
ル）カルバモイルクロライド1.85ｇ、２―ナフト
ール1.44ｇおよび無水炭酸カリウム1.38ｇをメチ
ルエチルケトンに添加し、48時間加熱還流した。
反応混合物を室温まで冷却し、無機塩を過した
後、メチルエチルケトンを減圧下で留去した。残
留物をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、
酢酸エチル／ベンゼン＝１／９（Ｖ／Ｖ）展開）
で精製した油状の２―ナフチル Ｎ―メチル―Ｎ
―（４―メチル―２―ピリジル）カーバメート
2.37ｇ（収率81％、屈折率n25 D1.6191）を得た。こ
のものの元素分析値は次の通りであつた。 元素分析値（％） 実測値Ｃ：74.09 Ｈ：5.60 Ｎ：9.32 計算値Ｃ：73.95 Ｈ：5.51 Ｎ：9.58 〔合成例 ２〕 Ｏ―２―ナフチル Ｎ―メチル―Ｎ―（６―メ
チル―２―ピリジル）チオカーバメート
（化合物No.２） ６―メチル―２―メチルアミノピリジン1.22ｇ
および無水炭酸カリウム1.38ｇをアセトン20mlに
添加し、室温で撹拌しながら、２―ナフチル ク
ロロチオホルメイト2.23ｇをアセトン20mlに溶か
して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、無
機塩を過した後、アセトンを減圧下で留去し
た。残留物をカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル、酢酸エチル／ベンゼン＝１／９（Ｖ／Ｖ）
展開）で精製してＯ―２―ナフチル Ｎ―メチル
―Ｎ―（６―メチル―２―ピリジル）チオカーバ
メート2.62ｇ（収率85％）を得た。このものの一
部をエタノールより再結晶し、融点149.5℃−
150.5℃の無色結晶を得た。このものの元素分析
値は次の通りであつた。 元素分析値（％） 実測値Ｃ：69.89 Ｈ：5.19 Ｎ：8.89 計算値Ｃ：70.10 Ｈ：5.22 Ｎ：9.08 合成例１および合成例２方法に準じて本発明抗
真菌剤に係わる有効成分である前記一般式（）
で表わされる新規なカーバメート誘導体を合成し
た。これらのカーバメート誘導体具体の例とその
物性を次に示すが、本発明抗真菌剤の有効成分は
これらの具体例の化合物に限定されるものではな
い。これら具体例の化合物No.は以下の記載に引用
される。 【表】 バメート
【表】 メチルチオカーバメート
【表】 【表】 メチルチオカーバメート
本発明の抗真菌剤は、抗真菌活性のほかに抗細
菌活性および抗原虫活性を有する。真菌として
は、例えばトリコフイトン・アステロイデス
（Trichophyton asteroides）、トリコフイトン・
セレブリフオルミス（Trichophyton
cerebriformis）、トリコフイトン・コクシネウム
（Trichophyton coccineum）、トリコフイトン・
クラテリフオルナ（Trichophyton
crateritorme）、トリコフイトン・フエルギネウ
ム（Trichophyton ferrugineum）、トリコフイ
トン・グラブラム（Trichophyton glabrum）、
トリコフイトン．インタージギターレ
（Trichophyton interdigitale）、トリコフイト
ン・メンタグロフイテス（Trichophyton
mentagrophytes）、トリコフイトン・ペデイス
（Trichophyton pedis）、トリコフイトン・クイ
ンケアナム（Trichophyton quinckeanum）、ト
リコフイトン・ロゼセウム（Trichophyton
rosaceum）、トリコフイトン・ルブラム
（Trichophyton rubrum）、トリコフイトン・シ
エーンライニ（Trichophyton schoenini）、トリ
コフイトン・ビオレセウム（Trichophyton
violaceum）、ミクロスポルム・オーズイニイ
（Microsporum audouinii）、ミクロスポルム・
カニス（Microsporum canis）、ミクロスポル
ム・ジプセウム（Microsporum gypseum）、ミ
クロスポルム・サツポロエンシス
（Microsporum sapporoensis）、エピデルモフイ
トン・フロコスム（Epidermophyton
floccosum）、スポロスリツクス・シエンキイ
（Sporothrix schenkii）、フオンセカエア・ペド
ロソイ（Fonsecaea pedrosoi）、ホルモデンドル
ム・コンパクツム（Hormodendrum
compactum）、フイアロフオラ・ヴエルコサ
（Phialophora verrucosa）、フイアロフオラ・デ
ルマテイテイデイス（Phialophora
dermatitidis）、ヒストプラスマ・カプスラーツ
ム（Histoplasma capsulatum）、ヒストプラス
マ・ジユボアスイ（Histoplasma duboisii）、プ
ラストミセス・デルマテイテイデイス
（Blastomyces dermatitidis）、パラコクシジオ
イデス・ブラシリエンシス（Paracoccidioides
brasiliensis）、アスペルギルス・フミガーツス
（Aspergillus fumigatus）、アスペルギルス・ニ
ゲル（Aspergillus niger）、カンジタ・アルビカ
ンス（Candida albicans）、カンジダ・トロピカ
リス（Candida tropicalis）、カンジタ・シユー
ドトロピカリス（Candida Pseudotropicalis）、
カンジダ・クルセイ（Candida krusei）、カンジ
ダ・パラプシロシス（Candida parapsilosis）、
カンジダ・ギルエルモンデイ（Candida
guilliermondii）、クリプトコツクス・ネオフオ
ルマンス（Cryptococcus neoformans）、ムコー
ル・ムセド（Mucor mucedo）、ペニシリウム・
ノタトム（Penicillium notatum）、リゾプス・
ニグリカンス（Rhizopus nigricans）、ロドトル
ラ・グルチニス（Rhodotorula glutinis）、フザ
リウム・ペドロソイ（Fusarium pedrosoi）、ピ
リキユラリア・オリゼー（Piricularia oryzae）
等の、細菌としては、例えばアクチノマイセス・
ボビス（Actinomyces bovis）、アクチノマイセ
ス・イスラエリイイ（Actinomyces iaraelii）、
アクチノマイセス・ネスランデイイ
（Actinomyces naeslumdii）、アクチノマイセ
ス・オドントリチカス（Actinomyces
odontolyticus）、アクチノマイセス・ビスコーサ
ス（Actinomyces viscosus）、ノカルジア・アス
テロイデス（Nocardia asteroides）、ノカルジ
ア・ブラジリエンシス（Nocardia
brasiliensis）、マラセジア・フルフール
（Malasszia furfur）、コリネバクテリウム・ミヌ
テイシマム（Corynebacterium
minutissimum）、スタフイロコツカス・アウレ
ウス（Staphylococcus aureus）、スタフイロコ
ツカス・エピデルミデイス（Staphylococcus
epidermidis）、スタフイロコツカス・サプロフイ
チカス（Staphylococcus saprophticus）等の、
また原虫としては、例えばトリコモナス・バギナ
リス（Trichomonas vaginalis）、トリコモナ
ス・フイータス（Trichomonas foetus）等の
人、動物および植物の多種病原体に対して抗菌活
性を示す。これらの微生物は本発明抗真菌剤に感
受性を示すものの一部である。 本発明抗真菌剤は上述のごとき広域スペクトル
抗菌活性を有しているが、特に皮膚糸状菌、例え
ばトリコフイトン属、ミクロスポルム属、エピデ
ルモフイトン属に対し強力な活性を示し、さらに
アスペルギルス属、フザリウム属の諸菌種に対し
ても強力に作用する。 本発明抗真菌剤の皮膚糸状菌に対する医薬的適
用においては、本発明の有効成分を適当な不活性
担体（例えば溶剤、希釈剤、増量剤）に溶解する
か、分散させるか、あるいは吸着させ、必要な場
合には更にこれらに、乳化剤、分散剤、懸濁剤、
展着剤、浸透剤、湿潤剤、粘漿剤、安定剤などを
添加することができ、溶液剤、顆粒剤、乳剤、懸
濁剤、軟膏剤、散剤、噴霧剤、パスター剤、パツ
プ剤などの剤型として使用できる。本発明抗真菌
剤は、これらの剤型に調製しては経口投与、非経
口投与、あるいは局所施用できる。 不活性担体としては、水、アルコール類（例え
ばメチルアルコール、エチルアルコール、グリコ
ール、グリセリン）、グリコールエーテル類（例
えばエチレングリコールモノメチルエーテル、エ
チレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレ
ングリコールモノメチルエーテル）、極性非プロ
トン溶媒類（例えばDMF，DMSO）、軟膏状物
質（例えば黄色ワセリン、白色ワセリン）、ワツ
クス類（例えばポリエチレングリコール4000、鯨
蝋、木蝋）等が挙げられる。 本発明抗真菌剤の有効成分含有量は一般的には
製剤全量に対し0.01―70重量％で、好ましくは
0.1―５重量％である。又、本発明抗真菌剤は、
抗菌スペクトルの幅を広げる目的で、あるいは効
果の安定性を増すためにウンデシレン酸、グリセ
オフルビン、フエザチオン、クロトリマゾール、
シツカニン、シクロピロクスオラミン、トルシク
ラート、ピロールニトリン、フルサイトシン、フ
エニルヨードウンデシノエート、ヒビテン塩酸
塩、ヘキサクロロフエン、トルナフタート、サリ
チル酸、サリチル酸メチル、ペニシリン類、セフ
アロスポリン類、チエナマイシン類、ストレプト
マイシン、フラジオマイシン、テトラサイクリン
等の角質軟化剤、抗真菌剤、抗細菌剤をさらに含
んでもよい。 次に本発明抗真菌剤の有効成分である前記一般
式（）で表わされるカーバメート誘導体が真菌
類に対して高い活性を有し、又本発明の抗真菌剤
がこれら真菌類に感染した動物に対してすぐれた
治療効果を有すること及び動物に対して安全であ
ることを実施例によつて示す。 〔実施例 １〕 トリコフイトン・メンタグロフイテス発育阻止
試験 活性はサブロー・デキストロース・塞天培地
（デキストロース２％、ペプトン１％、塞天1.5
％、PH6.5±）を用いる10倍段階希釈試験により、
検定した。すなわち有効成分の所定量を含有する
塞天培地平板に、トリコフイトン・メンタグロフ
イテスの保存菌種の培養より調製した１×106細
胞／mlの胞子浮遊液の１白金耳量（約10μl）を画
線塗抹した。これらを20℃にて１週間培養した
後、集落形成の有無を肉眼的に観察し、集落が明
瞭に認められない平板培地のうち最小濃度を示す
ものをもつて最小発育阻止濃度値とした。これら
の結果を表１に示す。 【表】 【表】 〔実施例 ２〕 トリコフイトン・メンタグロフイテス以外の諸
種糸状菌およびクリプトコツクス・ネオフオル
マンスに対する発育阻止試験 本試験に使用した菌種はトリフイトン・ビオラ
セウム、ミクロスポルム・カニス、ミクロスポル
ム・ジプセウム、エピデルモフイトン・フロコス
ム、アスペルギルス・フミガーツスおよびフザリ
ウム・ペドロソイ等である。実施例１に準じて２
日間、１週間および２週間培養後の最小発育阻止
濃度値を記録した。これらの結果を表２に示す。 【表】 〔実施例 ３〕 モルモツトの実験的白癬菌感染に対する治療試
験 体重400〜500ｇの白色モルモツトの背部皮膚の
毛を電気バリカンで刈り、トリコフイトン・メン
タグロフイテス胞子浮遊液（１×107細胞／ml）
の0.1mlを接種した。有効成分１％含有ポリエチ
レングリコール乳剤を菌接種後１日１回連続塗布
した。効果判定は感染部位の症状の程度と逆培養
の試験成績とによつた。表３に非投与対照モルモ
ツトと比較した治療効果を示す。 【表】 モルモツトは１群６匹ずつ使用した。症状の程
度はワインシユタイン（Weinstein）ら*に記載
に準 【表】 ＊＊＊ ポリエチレングリコール懸濁液に
よる。
じ、病変の認められない状態を０とし、その強く
なる程度により＋１〜＋４のスコアで表現、その
平均値を示した。逆培養成績は、菌接種部位の皮
膚を切除し、これを10個の小片に細切したものを
サブロー・デキストロース・塞天板を用いて27
℃、14日間培養した結果によつた。 ＊アンチミクロバイアル エイジエンツ ケモ
セラピー（Antimicrob.Agents Chemother.）、
1964，595（1965） 〔実施例 ４〕 急性毒性試験及び皮膚刺激性試験 ICR系マウス、雄性、５週令、体重25ｇ±、１
群５匹ずつに本発明抗真菌剤を表４のごとく投与
して急性毒性を試験した結果、同表に示すごとき
成績が得られた。観察日数は最終投与後、３週間
とした。表に示すように急性毒性として認むべき
所見は１例もなく皮膚に対する刺激症状も見られ
なかつた。
効成分として含有することを特徴とする抗真菌剤
に関する。 従来、抗真菌作用を有する種々のカーバメート
誘導体、特に皮膚の糸状菌感染治療にＯ―２―ナ
フチル Ｎ―メチル―Ｎ―３―メチルフエニル―
チオカーバメート（トルナフタート）あるいはＯ
―１，４―メタノ―１，２，３，４―テトラヒド
ロ―６―ナフチル メチル―Ｎ―３―メチルフエ
ニルチオカーバメート（トルシクラート）が知ら
れている。 本発明者らは新規なＮ―ピリジルカーバメート
誘導体の抗菌活性について試験を行つてきたが、
これらの中で特定のＮ―ピリジルカーバメート誘
導体が強力な抗真活性を有することを見出し、本
発明を完成した。 すなわち本発明は一般式（） （式中、Ｘは２―ナフチル基、５―インダニル
基、５，６，７，８―テトラヒドロ―２―ナフチ
ル基、１，４―メタノ―１，２，３，４―テトラ
ヒドロ―６―ナフチル基、１，４―エタノ―１，
２，３，４―テトラヒドロ―６―ナフチル基、２
―キノリル基、またはハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低
級アルケニルオキシ基、ハロゲン化低級アルキル
基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニ
ル基、低級アルキルアミノ基、ニトロ基、メチレ
ンジオキシ基から選ばれた１個または２個の同種
あるいは異種の置換基を有するフエニル基を示
し、Ｙは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｚは低
級アルキル基を示し、Ｗは低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級ア
ルキルアミノ基から選ばれた１個または２個の同
種の置換基を有するピリジル基を示す。）で表わ
される新規な特定のカーバメート誘導体を有効成
分として含有する抗真菌剤（以下、本発明抗真菌
剤という。）を提供するものである。 本発明抗真菌剤の有効成分である一般式（）
で表わされる新規なカーバメート誘導体は、下記
反応式に従つて製造することができる。 （式中、Ｘは２―ナフチル基、５―インダニル
基、５，６，７，８―テトラヒドロ―２―ナフチ
ル基、１，４―メタノ―１，２，３，４―テトラ
ヒドロ―６―ナフチル基、１，４―エタノ―１，
２，３，４―テトラヒドロ―６―ナフチル基、２
―キノリル基、またはハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低
級アルケニルオキシ基、ハロゲン化低級アルキル
基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニ
ル基、低級アルキルアミノ基、ニトロ基、メチレ
ンジオキシ基から選ばれた１個または２個の同種
あるいは異種の置換基を有するフエニル基を示
し、Ｙは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｚは低
級アルキル基を示し、Ｗは低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級ア
ルキルアミノ基から選ばれた１個または２個の同
種の置換基を有するピリジル基を示し、Halはハ
ロゲン原子を示す。） 上記の反応は、脱ハロゲン化水素剤の存在下、
さらに反応溶媒の存在下あるいは不存在下に、通
常、０℃から150℃の反応温度で進行し、反応時
間は数分ないし48時間程度である。 脱ハロゲン化水素剤としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ、水酸化
カルシウム等の水酸化アルカリ土類、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等の炭酸アルカリ塩、水素化ナトリ
ウムのような水素化金属、トリエチルアミン、ジ
メチルアニリン、ピリジン等の第三級アミン等を
挙げることができる。反応式(2)においては、原料
のアミノピリジン誘導体を脱ハロゲン化水素剤と
して使用できる。 反応溶媒としては、水及びメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等のアルコール類、アセ
トン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、クロルベンゼン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の極性溶媒等が用いられる。 次に本発明抗真菌剤の有効成分である前記一般
式（）で表されるカーバメート誘導体の製造方
法を例を挙げて具体的に説明する。 〔合成例 １〕 ２―ナフチル Ｎ―メチル―Ｎ―（４―メチル
―２―ピリジル）カーバメート （化合物No.１） Ｎ―メチル―Ｎ―（４―メチル―２―ピリジ
ル）カルバモイルクロライド1.85ｇ、２―ナフト
ール1.44ｇおよび無水炭酸カリウム1.38ｇをメチ
ルエチルケトンに添加し、48時間加熱還流した。
反応混合物を室温まで冷却し、無機塩を過した
後、メチルエチルケトンを減圧下で留去した。残
留物をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、
酢酸エチル／ベンゼン＝１／９（Ｖ／Ｖ）展開）
で精製した油状の２―ナフチル Ｎ―メチル―Ｎ
―（４―メチル―２―ピリジル）カーバメート
2.37ｇ（収率81％、屈折率n25 D1.6191）を得た。こ
のものの元素分析値は次の通りであつた。 元素分析値（％） 実測値Ｃ：74.09 Ｈ：5.60 Ｎ：9.32 計算値Ｃ：73.95 Ｈ：5.51 Ｎ：9.58 〔合成例 ２〕 Ｏ―２―ナフチル Ｎ―メチル―Ｎ―（６―メ
チル―２―ピリジル）チオカーバメート
（化合物No.２） ６―メチル―２―メチルアミノピリジン1.22ｇ
および無水炭酸カリウム1.38ｇをアセトン20mlに
添加し、室温で撹拌しながら、２―ナフチル ク
ロロチオホルメイト2.23ｇをアセトン20mlに溶か
して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、無
機塩を過した後、アセトンを減圧下で留去し
た。残留物をカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル、酢酸エチル／ベンゼン＝１／９（Ｖ／Ｖ）
展開）で精製してＯ―２―ナフチル Ｎ―メチル
―Ｎ―（６―メチル―２―ピリジル）チオカーバ
メート2.62ｇ（収率85％）を得た。このものの一
部をエタノールより再結晶し、融点149.5℃−
150.5℃の無色結晶を得た。このものの元素分析
値は次の通りであつた。 元素分析値（％） 実測値Ｃ：69.89 Ｈ：5.19 Ｎ：8.89 計算値Ｃ：70.10 Ｈ：5.22 Ｎ：9.08 合成例１および合成例２方法に準じて本発明抗
真菌剤に係わる有効成分である前記一般式（）
で表わされる新規なカーバメート誘導体を合成し
た。これらのカーバメート誘導体具体の例とその
物性を次に示すが、本発明抗真菌剤の有効成分は
これらの具体例の化合物に限定されるものではな
い。これら具体例の化合物No.は以下の記載に引用
される。 【表】 バメート
【表】 メチルチオカーバメート
【表】 【表】 メチルチオカーバメート
本発明の抗真菌剤は、抗真菌活性のほかに抗細
菌活性および抗原虫活性を有する。真菌として
は、例えばトリコフイトン・アステロイデス
（Trichophyton asteroides）、トリコフイトン・
セレブリフオルミス（Trichophyton
cerebriformis）、トリコフイトン・コクシネウム
（Trichophyton coccineum）、トリコフイトン・
クラテリフオルナ（Trichophyton
crateritorme）、トリコフイトン・フエルギネウ
ム（Trichophyton ferrugineum）、トリコフイ
トン・グラブラム（Trichophyton glabrum）、
トリコフイトン．インタージギターレ
（Trichophyton interdigitale）、トリコフイト
ン・メンタグロフイテス（Trichophyton
mentagrophytes）、トリコフイトン・ペデイス
（Trichophyton pedis）、トリコフイトン・クイ
ンケアナム（Trichophyton quinckeanum）、ト
リコフイトン・ロゼセウム（Trichophyton
rosaceum）、トリコフイトン・ルブラム
（Trichophyton rubrum）、トリコフイトン・シ
エーンライニ（Trichophyton schoenini）、トリ
コフイトン・ビオレセウム（Trichophyton
violaceum）、ミクロスポルム・オーズイニイ
（Microsporum audouinii）、ミクロスポルム・
カニス（Microsporum canis）、ミクロスポル
ム・ジプセウム（Microsporum gypseum）、ミ
クロスポルム・サツポロエンシス
（Microsporum sapporoensis）、エピデルモフイ
トン・フロコスム（Epidermophyton
floccosum）、スポロスリツクス・シエンキイ
（Sporothrix schenkii）、フオンセカエア・ペド
ロソイ（Fonsecaea pedrosoi）、ホルモデンドル
ム・コンパクツム（Hormodendrum
compactum）、フイアロフオラ・ヴエルコサ
（Phialophora verrucosa）、フイアロフオラ・デ
ルマテイテイデイス（Phialophora
dermatitidis）、ヒストプラスマ・カプスラーツ
ム（Histoplasma capsulatum）、ヒストプラス
マ・ジユボアスイ（Histoplasma duboisii）、プ
ラストミセス・デルマテイテイデイス
（Blastomyces dermatitidis）、パラコクシジオ
イデス・ブラシリエンシス（Paracoccidioides
brasiliensis）、アスペルギルス・フミガーツス
（Aspergillus fumigatus）、アスペルギルス・ニ
ゲル（Aspergillus niger）、カンジタ・アルビカ
ンス（Candida albicans）、カンジダ・トロピカ
リス（Candida tropicalis）、カンジタ・シユー
ドトロピカリス（Candida Pseudotropicalis）、
カンジダ・クルセイ（Candida krusei）、カンジ
ダ・パラプシロシス（Candida parapsilosis）、
カンジダ・ギルエルモンデイ（Candida
guilliermondii）、クリプトコツクス・ネオフオ
ルマンス（Cryptococcus neoformans）、ムコー
ル・ムセド（Mucor mucedo）、ペニシリウム・
ノタトム（Penicillium notatum）、リゾプス・
ニグリカンス（Rhizopus nigricans）、ロドトル
ラ・グルチニス（Rhodotorula glutinis）、フザ
リウム・ペドロソイ（Fusarium pedrosoi）、ピ
リキユラリア・オリゼー（Piricularia oryzae）
等の、細菌としては、例えばアクチノマイセス・
ボビス（Actinomyces bovis）、アクチノマイセ
ス・イスラエリイイ（Actinomyces iaraelii）、
アクチノマイセス・ネスランデイイ
（Actinomyces naeslumdii）、アクチノマイセ
ス・オドントリチカス（Actinomyces
odontolyticus）、アクチノマイセス・ビスコーサ
ス（Actinomyces viscosus）、ノカルジア・アス
テロイデス（Nocardia asteroides）、ノカルジ
ア・ブラジリエンシス（Nocardia
brasiliensis）、マラセジア・フルフール
（Malasszia furfur）、コリネバクテリウム・ミヌ
テイシマム（Corynebacterium
minutissimum）、スタフイロコツカス・アウレ
ウス（Staphylococcus aureus）、スタフイロコ
ツカス・エピデルミデイス（Staphylococcus
epidermidis）、スタフイロコツカス・サプロフイ
チカス（Staphylococcus saprophticus）等の、
また原虫としては、例えばトリコモナス・バギナ
リス（Trichomonas vaginalis）、トリコモナ
ス・フイータス（Trichomonas foetus）等の
人、動物および植物の多種病原体に対して抗菌活
性を示す。これらの微生物は本発明抗真菌剤に感
受性を示すものの一部である。 本発明抗真菌剤は上述のごとき広域スペクトル
抗菌活性を有しているが、特に皮膚糸状菌、例え
ばトリコフイトン属、ミクロスポルム属、エピデ
ルモフイトン属に対し強力な活性を示し、さらに
アスペルギルス属、フザリウム属の諸菌種に対し
ても強力に作用する。 本発明抗真菌剤の皮膚糸状菌に対する医薬的適
用においては、本発明の有効成分を適当な不活性
担体（例えば溶剤、希釈剤、増量剤）に溶解する
か、分散させるか、あるいは吸着させ、必要な場
合には更にこれらに、乳化剤、分散剤、懸濁剤、
展着剤、浸透剤、湿潤剤、粘漿剤、安定剤などを
添加することができ、溶液剤、顆粒剤、乳剤、懸
濁剤、軟膏剤、散剤、噴霧剤、パスター剤、パツ
プ剤などの剤型として使用できる。本発明抗真菌
剤は、これらの剤型に調製しては経口投与、非経
口投与、あるいは局所施用できる。 不活性担体としては、水、アルコール類（例え
ばメチルアルコール、エチルアルコール、グリコ
ール、グリセリン）、グリコールエーテル類（例
えばエチレングリコールモノメチルエーテル、エ
チレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレ
ングリコールモノメチルエーテル）、極性非プロ
トン溶媒類（例えばDMF，DMSO）、軟膏状物
質（例えば黄色ワセリン、白色ワセリン）、ワツ
クス類（例えばポリエチレングリコール4000、鯨
蝋、木蝋）等が挙げられる。 本発明抗真菌剤の有効成分含有量は一般的には
製剤全量に対し0.01―70重量％で、好ましくは
0.1―５重量％である。又、本発明抗真菌剤は、
抗菌スペクトルの幅を広げる目的で、あるいは効
果の安定性を増すためにウンデシレン酸、グリセ
オフルビン、フエザチオン、クロトリマゾール、
シツカニン、シクロピロクスオラミン、トルシク
ラート、ピロールニトリン、フルサイトシン、フ
エニルヨードウンデシノエート、ヒビテン塩酸
塩、ヘキサクロロフエン、トルナフタート、サリ
チル酸、サリチル酸メチル、ペニシリン類、セフ
アロスポリン類、チエナマイシン類、ストレプト
マイシン、フラジオマイシン、テトラサイクリン
等の角質軟化剤、抗真菌剤、抗細菌剤をさらに含
んでもよい。 次に本発明抗真菌剤の有効成分である前記一般
式（）で表わされるカーバメート誘導体が真菌
類に対して高い活性を有し、又本発明の抗真菌剤
がこれら真菌類に感染した動物に対してすぐれた
治療効果を有すること及び動物に対して安全であ
ることを実施例によつて示す。 〔実施例 １〕 トリコフイトン・メンタグロフイテス発育阻止
試験 活性はサブロー・デキストロース・塞天培地
（デキストロース２％、ペプトン１％、塞天1.5
％、PH6.5±）を用いる10倍段階希釈試験により、
検定した。すなわち有効成分の所定量を含有する
塞天培地平板に、トリコフイトン・メンタグロフ
イテスの保存菌種の培養より調製した１×106細
胞／mlの胞子浮遊液の１白金耳量（約10μl）を画
線塗抹した。これらを20℃にて１週間培養した
後、集落形成の有無を肉眼的に観察し、集落が明
瞭に認められない平板培地のうち最小濃度を示す
ものをもつて最小発育阻止濃度値とした。これら
の結果を表１に示す。 【表】 【表】 〔実施例 ２〕 トリコフイトン・メンタグロフイテス以外の諸
種糸状菌およびクリプトコツクス・ネオフオル
マンスに対する発育阻止試験 本試験に使用した菌種はトリフイトン・ビオラ
セウム、ミクロスポルム・カニス、ミクロスポル
ム・ジプセウム、エピデルモフイトン・フロコス
ム、アスペルギルス・フミガーツスおよびフザリ
ウム・ペドロソイ等である。実施例１に準じて２
日間、１週間および２週間培養後の最小発育阻止
濃度値を記録した。これらの結果を表２に示す。 【表】 〔実施例 ３〕 モルモツトの実験的白癬菌感染に対する治療試
験 体重400〜500ｇの白色モルモツトの背部皮膚の
毛を電気バリカンで刈り、トリコフイトン・メン
タグロフイテス胞子浮遊液（１×107細胞／ml）
の0.1mlを接種した。有効成分１％含有ポリエチ
レングリコール乳剤を菌接種後１日１回連続塗布
した。効果判定は感染部位の症状の程度と逆培養
の試験成績とによつた。表３に非投与対照モルモ
ツトと比較した治療効果を示す。 【表】 モルモツトは１群６匹ずつ使用した。症状の程
度はワインシユタイン（Weinstein）ら*に記載
に準 【表】 ＊＊＊ ポリエチレングリコール懸濁液に
よる。
じ、病変の認められない状態を０とし、その強く
なる程度により＋１〜＋４のスコアで表現、その
平均値を示した。逆培養成績は、菌接種部位の皮
膚を切除し、これを10個の小片に細切したものを
サブロー・デキストロース・塞天板を用いて27
℃、14日間培養した結果によつた。 ＊アンチミクロバイアル エイジエンツ ケモ
セラピー（Antimicrob.Agents Chemother.）、
1964，595（1965） 〔実施例 ４〕 急性毒性試験及び皮膚刺激性試験 ICR系マウス、雄性、５週令、体重25ｇ±、１
群５匹ずつに本発明抗真菌剤を表４のごとく投与
して急性毒性を試験した結果、同表に示すごとき
成績が得られた。観察日数は最終投与後、３週間
とした。表に示すように急性毒性として認むべき
所見は１例もなく皮膚に対する刺激症状も見られ
なかつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、Ｘは２―ナフチル基、５―インダニル
基、５，６，７，８―テトラヒドロ―２―ナフチ
ル基、１，４―メタノ―１，２，３，４―テトラ
ヒドロ―６―ナフチル基、１，４―エタノ―１，
２，３，４―テトラヒドロ―６―ナフチル基、２
―キノリル基、またはハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低
級アルケニルオキシ基、ハロゲン化低級アルキル
基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニ
ル基、低級アルキルアミノ基、ニトロ基、メチレ
ンジオキシ基から選ばれた１個または２個の同種
あるいは異種の置換基を有するフエニル基を示
し、Ｙは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｚは低
級アルキル基を示し、Ｗは低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級ア
ルキルアミノ基から選ばれた１個または２個の同
種の置換基を有するピリジル基を示す。）で表わ
されるカーバメート誘導体を有効成分として含有
することを特徴とする抗真菌剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58167415A JPS6058916A (ja) | 1983-09-13 | 1983-09-13 | 抗真菌剤 |
| DE8484110901T DE3483245D1 (de) | 1983-09-13 | 1984-09-12 | Carbamate enthaltende fungizide zusammensetzungen. |
| EP84110901A EP0144570B1 (en) | 1983-09-13 | 1984-09-12 | Antifungal compositions containing carbamates |
| DE8989109926T DE3486005T2 (de) | 1983-09-13 | 1984-09-12 | Anwendung von carbamate oder thiocarbamat-derivaten zur behandlung von fungus-infektionen. |
| EP89109926A EP0341754B1 (en) | 1983-09-13 | 1984-09-12 | Use of carbamate or thiocarbamate derivatives for treatment of fungal infections |
| US06/650,053 US4621090A (en) | 1983-09-13 | 1984-09-13 | Antifungal compositions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58167415A JPS6058916A (ja) | 1983-09-13 | 1983-09-13 | 抗真菌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6058916A JPS6058916A (ja) | 1985-04-05 |
| JPH0145449B2 true JPH0145449B2 (ja) | 1989-10-03 |
Family
ID=15849269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58167415A Granted JPS6058916A (ja) | 1983-09-13 | 1983-09-13 | 抗真菌剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4621090A (ja) |
| EP (2) | EP0144570B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6058916A (ja) |
| DE (2) | DE3486005T2 (ja) |
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| US4797407A (en) * | 1987-10-29 | 1989-01-10 | Ici Americas Inc. | Fungicidal pyridyl carbamates |
| WO1989005660A1 (fr) * | 1987-12-23 | 1989-06-29 | Poltavsky Meditsinsky Stomatologichesky Institut | Preparation pharmaceutique pour la prophylaxie individuelle des maladies veneriennes et pour traiter la trichomonase urogenitale |
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| AU3776699A (en) * | 1998-05-01 | 1999-11-23 | Summus Group, Ltd. | Methods and compositions for controlling a pest population |
| KR101362299B1 (ko) * | 2004-05-12 | 2014-02-12 | 토소가부시키가이샤 | Ｏ-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-2-나프틸)-ｎ-(6-메톡시-2-피리딜)-ｎ-메틸티오카바메이트 및 그 제조 방법 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB967897A (ja) * | ||||
| DE1643797A1 (de) * | 1967-08-16 | 1971-02-18 | Heyden Chem Fab | Neue Thionocarbamidsaeureester und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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| EP0090263B1 (en) * | 1982-03-17 | 1985-09-18 | Tosoh Corporation | Carbamate derivatives, process for producing the same and herbicides comprising the compounds as an effective component |
| US4554012A (en) * | 1982-06-10 | 1985-11-19 | Toyo Soda Manufacturing Co., Ltd. | Aryl N-alkyl-N-(pyridyl or pyrimidyl) carbamate |
-
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- 1983-09-13 JP JP58167415A patent/JPS6058916A/ja active Granted
-
1984
- 1984-09-12 EP EP84110901A patent/EP0144570B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-12 DE DE8989109926T patent/DE3486005T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-12 EP EP89109926A patent/EP0341754B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-12 DE DE8484110901T patent/DE3483245D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-13 US US06/650,053 patent/US4621090A/en not_active Expired - Lifetime
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