JPH0147447B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、強力かつ持続性の鎮痛効果を奏し、
しかも副作用の少ない脊髄注射剤に関する、さら
に詳しくは、本発明は、β―エンドルフインもし
くはそれの生理学的に許容されうる塩を含有して
なる脊髄注射剤に関する。 β―エンドルフインは、脳下垂体ホルモンの１
種である脂肪動員ホルモン（LPH）の構成部分
であるアミノ酸31個よりなるモルヒネ様活性を有
するペプチドで、その化学的全合成も成功してい
る〔J.Med.Chem.20；325（1977）〕。このβ―エン
ドルフインを人および実験動物に静脈注射投与し
ても有意の鎮痛効果が認められないことが報告さ
れている（“Communin Psychopharmacol”
1977；１；493―500）。一方、β―エンドルフイ
ンを直接ヒトの脳室内に注入して鎮痛効果を発現
せしめた旨の報告がなされている（“Commun in
Psychopharmacol”1978；２；33―37）が、か
かる投与方法は実用面で満足しうるものとは言い
難い。 本発明者は、かかる医学的背景のもとに鋭意研
究の結果、β―エンドルフインを疼痛患者のクモ
膜下腔に注入することにより、きわめて迅速に疼
痛が実質的に完全に消失し、しかもその鎮痛効果
はきわめて長時間持続し、そのうえほとんど副作
用をともなわないという驚くべき新知見を得た。
本発明は、上記新知見に基づきさらに研究を進め
て完成されたものである。 すなわち、本発明は、β―エンドルフインもし
くはそれの生理学的に許容されうる塩を含有して
なる脊髄注射剤である。 本発明の注射剤は脊髄のクモ膜下腔内に注入し
てもよく、脊髄の硬膜外に注射してもよい。 本発明の注射剤は、疼痛の除去ないし軽減を必
要とする患者に適用され、とりわけ従来は全身鎮
痛剤、麻薬などの投与に頼らざるを得なかつたよ
うな疼痛患者たとえば術後患者、ガン末期患者に
対して著効を奏するものであり、また産婦に適用
して無痛分娩の目的を達成することもできる。 本発明においては、β―エンドルフインとして
化学的に合成したものおよび天然物たとえば
LPHの分解により得たもののいずれを使用して
もよい、β―エンドルフインは、遊離のものとし
て用いてもよく、それの生理学的に許容されうる
塩、たとえば鉱酸塩（塩酸塩、硫酸塩など）や有
機酸塩（酢酸塩、クエン酸、酒石酸塩など）など
の酸付加塩などとして使用してもよい。とりわけ
酢酸塩が好都合に用いられる。 上記したβ―エンドルフインもしくはそれの塩
を含有する本発明の注射剤は、注射液の形態で用
いられる、かかる注射液は自体公知の手法により
調製することができる。たとえば、β―エンドル
フインもしくはそれの塩を生理食塩水などに溶解
し加熱滅菌して注射液を調製してもよく、あるい
は糖類（グルコース、ソルビトール、マニトール
など）水溶液に溶解して凍結乾燥することにより
使用時溶解用の製剤としてもよい。 本発明注射剤の投与量は、患者の疼痛の程度な
どにより適宜選定しうるが、一般に約0.1〜５mg
（遊離のβ―エンドルフイン乾燥物として；以下
同様）／成人患者／回の範囲内であり、とりわけ
約0.5〜３mg／成人患者／回の範囲が好ましい。 本発明注射剤のクモ膜下腔への注入は、自体公
知の腰椎麻酔の手法により行なうことができる。
一般に、第２腰椎と第３腰椎の間を穿刺してクモ
膜下腔内に注入するのがよい。 脊髄の硬膜外に注入する場合は、自体公知の脊
髄硬膜外麻酔法、仙骨麻酔法の手法により行なう
ことができる。 本発明の注射剤を投与することにより、患者の
疼痛を迅速にかつ長時間にわたり実質的に完全に
除去することができ、そのうえ副作用はほとんど
認められないので、本発明は臨床医学領域にきわ
めて大きく貢献するものである。 以下に、本発明を臨床例および処方例によりさ
らに具体的に説明するが、これらが本発明の範囲
を制限するものでないことはいうまでもない。 臨床例 転移悪性腫にともなう慢性かつ強烈な疼痛を背
部、胸部、腹部、直腸および（または）太股部に
有する14名の患者が投与対象として選択された。
これらの患者に通常の全身鎮痛剤を投与したが、
普通の投与量と投与回数では疼痛を完全に抑制す
ることはできなかつた。これらの患者は通常疼痛
のためにほとんど眠れなかつた。 上記患者に研究の目的を説明して、明確な承諾
を得たのち、β―エンドルフインの投与５時間前
に全身鎮痛剤の投与を停止した。β―エンドルフ
インの投与直前ならびに投与後２時間おきに神経
病学的検査および脳波測定を行なつた。患者に
Visual Pain scale（“Adv Neurol”1974；４；
281―283）を説明し、β―エンドルフイン投与30
分前に基準疼痛度を設定した。 β―エンドルフインは、化学合成品を
“Biochem Biophys Res Commun”1977，74；
248―255の記載のとおりに高純度に精製した酢酸
塩を用いた。 ８名の患者（症例１〜８）に対してはβ―エン
ドルフイン酢酸塩３mg（遊離のβ―エンドルフイ
ン乾燥物として2.5mg）、グルコース150mgを蒸留
水３mlに溶解し滅菌して得た注射液を、６名の患
者（症例９〜14）に対してはβ―エンドルフイン
酢酸塩３mgを生理食塩水３mlに溶解し滅菌して得
た注射液を使用した。投与は各患者の第２腰椎と
第３腰椎との間を穿刺し、等量の脳脊椎液を吸入
除去したのち、上記注射液をクモ膜下腔内に注入
することにより行なつた。投与後、疼痛度、生命
徴候、中枢神経検査、脳波、心電図、脈拍数、呼
吸数、血中ガス分析および体温を記録した。単純
な行動パラメーターも観察した。 ５名の患者（症例９〜12，14）に対しては、３
名の医師により、無作為の順番でβ―エンドルフ
イン注射液またはプラセボ（生理食塩水）を続け
て投与するsingle―randomization designを行な
つた。残りの患者に対しては、プラセボを投与す
ることなく、β―エンドルフインのみを投与し
た。 結 果 14の患者全員が疼痛の完全な除去を報告した。
14名のうちの12名は、β―エンドルフインのクモ
膜下腔注入後１〜５分以内に疼痛が消失した。疼
痛消失の持続期間に、投与後22.5時間から73.5時
間の範囲であり、その平均は33.4時間であつた。
プラセボは、その投与を受けた５名において全く
効果が認められないかまたは単時間の効果しか認
められなかつた。 β―エンドルフインのクモ膜下腔内注入は、全
患者に対して全く不快感をもたらさなかつた。14
名のうち11名は注射後１〜４時間うとうとする眠
気を覚えた。７名は眠り、そのうちの１名（症例
５）は注射40分後から80分間眠り、症例７は注射
10分後から110分間眠り、残りの５名は１〜２時
間眠つた。どの患者も、呼びかけると容易に目覚
めた。呼吸抑制、動脈血中ガス変化、悪心、血圧
および体温の降下、緊張および筋硬直は全く認め
られなかつた。投与前から大量の腹水がたまつて
いた症例13を除いて、すべての患者は夜熟睡し
た。疼痛除去期間中、静脈穿刺および軽度の接触
刺激に対する知覚はそこなわれなかつた。試験期
間中脳波および心電図の異状所見は全く認められ
なかつた。 臨床試験結果の概要を第１表に示す。

【表】

【表】 処方例 (1) β―エンドルフイン酢酸塩300mgを300mlの生
理食塩水に溶解し、その１mlずつをアンプル中
に注入し、120℃で80分間加熱滅菌し封をして
注射剤を得る。 (2) β―エンドルフイン酢酸塩300mgとブドウ糖
15ｇを蒸留水300mlに溶解し、これをアンプル
に１mlずつ分注し、凍結乾燥後、密封して使用
時溶解用の製剤を得る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ β―エンドルフインもしくはそれの生理学的
   に許容されうる塩を含有してなる脊髄注射剤。