JPH0148247B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、３，3′−アゾビス−（６−ヒドロキ
シ安息香酸）およびその塩の薬剤、特に潰瘍性大
腸炎などのような炎症性腸疾患の治療剤としての
用途に関するものである。本発明はまた上記物質
を含有する薬学的組成物または薬学的に受容可能
なそれらの塩にも関するものである。 疾患、潰瘍性大腸炎は、大腸に局所的に限定さ
れ、その発展が波動する過程をとる重大な慢性腸
疾患である。当該技術の現状で推奨される潰瘍性
大腸炎および類似の炎症性腸疾患の治療方法は、
サリチルアゾスルフアピリジン（スルフアサラジ
ン）の経口投与である。この治療の主たる効果
は、患者に症状が表われない期間を引き延ばすこ
とにある。サリチルアゾスルフアピリジンの特徴
的特性は、胃および小腸を通過し、大腸における
局所的効果を最終的に発揮することが本質的にそ
こなわれないことにある。大腸中に存在する微生
物は有効に減少し、スルフアピリジンと５−アミ
ノサリチル酸とを形成しながらサリチルアゾスル
フアピリジンとアゾ結合を分裂する。これらの物
質はついで血液中に吸収され、またある割合まで
さらに新陳代謝処理される。この治療方法の欠点
は、サリチルアゾスルフアピリジンはある場合に
は通常は吸収されたスルフアピリジンに起因する
副作用の問題を生ずることにある。 したがつて、本発明の目的は、一方では抗炎症
性作用を維持しあるいは増大するサリチルアゾス
ルフアピリジンの副作用を減少させあるいは消去
することにある。 本発明は、５−アミノサリチル酸およびサリチ
ルアゾスルフアピリジンの等量を直腸投与した場
合、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患に対して同
じ臨床効果を相当に生ずるという知見に基づき、
なされたものである。このことは、サリチルアゾ
スルフアピリジンの活性成分は５−アミノサリチ
ル酸でありうることを示している。しかしなが
ら、経口薬剤として５−アミノサリチル酸を用い
ることは不可能である。なぜならば、該化合物は
量的に小腸に吸収され、したがつて大腸内の炎症
部に到達できないからである。５−アミノサリチ
ル酸の最も簡単な誘導体についても同じことがい
える。 驚くべきことに、本発明者らは今般、アミノサ
リチル酸の特定の誘導体、すなわち下記式（Ｉ） の３，3′−アゾビス−（６−ヒドロキシ安息香酸）
が所望の特性を有する、すなわち何ら作用を受け
ることなく大腸に移送され、その中で５−アミノ
サリチル酸に還元されるということを見い出し、
本発明を完成するに至つたものである。 上記式（Ｉ）の化合物はそれ自体公知の物質で
あり、色素としての商業的用途が見い出されてい
る。しかしながら、該化合物は医学目的のための
用途は全く見い出されておらず、また該化合物の
公知の製造方法ではこのような目的のために充分
な純度で最終生成物を調製することができないた
め、いずれにしても上記用途に使用することは不
可能である。 本発明は、したがつて、炎症性腸疾患、特に大
腸中における炎症性腸疾患の治療に用いるための
化合物３，3′−アゾビス−（６−ヒドロキシ安息
香酸）およびその薬学的に受容可能な塩に関する
ものである。本発明はまた、３，3′−アゾビス−
（６−ヒドロキシ安息香酸）もしくはその薬学的
に受容可能な塩を含有してなり、必要に応じて経
口投与に適する有機もしくは無機の不活性担体材
料および／または可能な他の従来の佐薬と組み合
わせてなる薬学的組成物、特に経口投与用の薬学
的組成物に関するものである。薬学的組成物は、
例えば錠剤、糖衣錠、カプセル等の形態を採るこ
とができる。薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物
および／またはその薬学的に受容可能な塩、例え
ばナトリウム塩もしくはカリウム塩を所望の担体
材料および／または佐薬と混合し、このようにし
て得られた混合物を適当な生薬形態に変形するこ
とにより、当業者にとつて周知の方法で調製でき
る。薬用量は個々の情勢における必要性および要
求に応じて調節されるが、一般的指示としては成
年患者に対しては0.5〜10g／日、好ましくは１〜
5g／日ということができる。日々の服用量は好
ましくは幾つか（例えば３〜４）の部分服用量の
形で投与される。通常は、従来のサリチルアゾス
ルフアピリジン治療におけるよりも少ない薬用量
で充分である。 本発明に係る用途のためには、式（Ｉ）の化合
物およびその薬学的に受容可能な塩は、本出願人
の出願に係る同時に提出した特許出願（1980年３
月26日出願：スウエーデン国特許出願第8002321
−１号に基づく昭和56年特許願第43289号；特開
昭56−154445号に記載した合成方法によつて好適
に調製される。すなわち、該合成方法によれば簡
単な方法で充分に純粋な形態で式（Ｉ）の化合物
を調製できるからである。上記特許出願の内容は
本明細書中に引用し、該合成方法の１例を下記合
成例に示す。 以下、実施例及び試験例を示して本発明をさら
に詳細に説明するが、本発明は下記実施例により
何ら限定されるものでないことはもとよりであ
る。 合成例 薬学的に受容可能な純度の３，3′−アゾビス−
（６−ヒドロキシ安息香酸）のニナトリウム塩を
以下のように調製した。 メチル−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンゾ
エート98.5gをピリジン250ml中に溶かし、これに
メタンスルホニルクロライド68.5gを加えた。50
℃で10分間加熱後、溶液を5N氷冷塩酸に注いだ。
形成された油をクロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。
トルエン50mlを添加し、蒸発させた。これをもう
一度繰り返し、油が晶出し、メチル−２−メタン
スルホニロキシ−５−ニトロ−ベンゾエート
132gが得られた。 上記ニトロ化合物132gを酢酸500mlおよびカー
ボン上10％パラジウム（10％パラジウム−カーボ
ン）3gの中で１〜３気圧で水素添加した。理論
量の水素ガスが消費された後、混合物を過し、
蒸発した。これを65℃のイソプロパノール１中
に溶かし、これにエタノールKHclを添加した。
塩化水素が冷却によつて晶出した。過後、物質
を水およびクロロホルム中で炭酸ナトリウムと振
り混ぜた。クロロホルム相が蒸発した。アミンが
メタノール／水から晶出し、メチル−３−アミノ
−６−メタンスルホニロキシ−ベンゾエート93g
が得られた。 得られたメチル−３−アミノ−６−メタンスル
ホニロキシ−ベンゾエート12.2g、2N塩酸75mlお
よび氷200gを水20ml中亜硝酸ナトリウム3.5gを用
いて０℃でジアゾ化した。ジアゾニウム塩溶液を
メチルサリチレート15.2g、85％水酸化カリウム
12gおよび氷水１の新しく調製した溶液と激し
く撹拌しながら急速に混合した。カツプリング溶
液を約15秒後に塩酸で酸性化した。沈澱した油状
生成物をクロロホルムで抽出した。乾燥、蒸発、
および２−ブタノンからの再晶出後、メチル−２
−ヒドロキシ−５〔（４−メタンスルホニロキシ−
３−メトキシカルボニルフエニル）−アゾ〕−ベン
ゾエートが12.8gの収量で得られた。 このようにして得られる上記化合物624gを、
水３および水酸化ナトリウム428g中に沸騰さ
せながら15分間かけて分けながら加えた。30分間
沸騰させた後、酢酸367mlを15分間かけて加え、
PH６にした。懸濁液を冷却することなしに1.5時
間撹拌したところ温度は70℃に下がつた。30℃に
冷却後、懸濁液を過し、メタノール700mlで洗
浄した。乾燥後、ニナトリウム−３，3′−アゾビ
ス−（６−ヒドロキシベンゾエート）が99％以上
の純度で520gの収量で得られた。 実施例 １ 以下の成分を以下に示す配合割合で混合し、こ
こにおいて有効物質250mgを含有する錠剤を通常
の方法で加圧して作つた。 ３，3′−アゾビス−（６−ヒドロキシ安息香酸）
62％ （ニナトリウム塩） コーンスターチ 17％ 乳糖 17％ ポリビニルピロリドン ３％ ステアリン酸マグネシウム １％ 実施例 ２ ニナトリウム−３，3′−アゾビス−（６−ヒド
ロキシベンゾエート）を通常の方法でカプセル当
り125mgでゼラチンカプセルに詰めた。 試験例 １ ３，3′−アゾビス−（６−ヒドロキシ安息香酸）
の胃および小腸を完全なまま通過し、同様に５−
アミノサリチル酸を解放する能力について、以下
の方法で調査した。 10.5〜14.0Kgの重量の犬６匹にゼラチンカプセ
ルで３，3′−アゾビス−（６−ヒドロキシ安息香
酸）の100mg／Kg体重を経口投与した。尿を０−
７時間、７−22時間および22−48時間の時間間隔
内で集めた。血液サンプルはそれぞれ７、22およ
び48時間後に採つた。完全な３，3′−アゾビス−
（６−ヒドロキシ安息香酸）の総排出量は与えた
服用量の平均0.58％のみであつた。その0.33％は
０−７時間の間に得られ、0.24％は７−22時間の
間に、0.01％は22−48時間の間に得られた。血液
濃度は1μg／mg未満であつた。このことは、胃お
よび小腸から吸収される薬剤は非常にわずかであ
ることを示している。二次代謝産物５−アセトア
ミドサリチル酸を含む５−アミノサリチル酸の排
出量は、０−７時間の間は0.85％、７−22時間の
間は10.0％、22−48時間の間は7.2％で、理論的
に計算した量の総計18％であつた。 ５−アミノサリチル酸の総量の約20％のみが大
腸により吸収されることが公知であるので、上記
結果は３，3′−アゾビス−（６−ヒドロキシ安息
香酸）が実際には量的に５−アミノサリチル酸に
分裂したことを示している。 試験例 ２ 試験例１の動物試験の結果は、以下の相当する
臨床試験により確認された。 ８人の健康な男性ボランテイアにゼラチンカプ
セル中の３，3′−アゾビス−（６−ヒドロキシ安
息香酸）500mgを各々経口投与された。血清サン
プルが採られ、尿が３日にわたつて集められた。
完全なままの３，3′−アゾビス−（６−ヒドロキ
シ安息香酸）の平均総排出量は投与量の1.3％で
あつた。５−アセトアミドサリチル酸および５−
アミノサリチル酸の平均総量は27％であつた。
３，3′−アゾビス−（６−ヒドロキシ安息香酸）
の最大血清水準は１時間後に観察され、2.0μg／
ml（平均水準）であつた。 試験例 ３ 合計76人のプラシーボ調節検査中の患者に0.5g
のゼラチンカプセル剤型の３，3′−アゾビス−
（６−ヒドロキシ安息香酸）の投与を続けた。３
人の患者は依然として病気が継続していたが、73
人の患者について小康から最初の再発までの期間
を立証できた。ここで、小康とは、目に見える血
液の混ざり及びＳ状結腸鏡検査における炎症の微
候もなく１日当り３回以下の便通がある状態をい
い、再発とは上記Ｓ状結腸鏡検査における明らか
な炎症が見られると共に、１日当り４回以上の便
通において血液の混ざりと共に下痢を起こすこと
と定義される。結果（再発パターン）を表−１に
示す。

【表】 再発周期は次のとおりであつた。すなわち、最
初の６カ月間で73患者のうち14人が再発し（19.2
％）、依然として危険状態にある残りの56患者の
うち次の半年間で12人が再発し（21.4％）、次の
半年間で42患者のうち５人（11.9％）、さらに次
の半年間の間に31患者のうち３人が再発した
（9.7％）。 上記結果から、３，3′−アゾビス−（６−ヒド
ロキシ安息香酸）は、潰瘍性大腸炎の再発防止用
のプラシーボ（姑息薬）よりも優れており、再発
周期はスルフアサラジン予防中の患者における結
果と同等である。従つて、上記化合物はスルフア
サラジンと同等の再発防止効果を有し、長期耐容
性及び安全性は良好である。従つて、３，3′−ア
ゾビス−（６−ヒドロキシ安息香酸）は、潰瘍性
大腸炎の継続治療用としてスルフアサラジンのサ
ルフアーフリー代用物として充分に用い得る。 なお、本発明の化合物は、急性毒性の動物試験
において、5000mg／Kg以上のLD₅₀値（ねずみへ
の経口投与）を有しており、充分に安全なもので
ある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 有効成分として３，3′−アゾビス−（６−ヒ
   ドロキシ安息香酸）および／またはその薬学的に
   受容可能な塩を含有することを特徴とする炎症性
   腸疾患の治療剤。 ２ 潰瘍性大腸炎の治療剤である特許請求の範囲
   第１項に記載の治療剤。 ３ 少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体お
   よび／または佐薬と組み合わせて有効成分として
   の３，3′−アゾビス−（６−ヒドロキシ安息香酸）
   および／またはその薬学的に受容可能な塩を含有
   してなる特許請求の範囲第１項または第２項に記
   載の治療剤。